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    B細(xì)胞和T細(xì)胞糖基化在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用

    2023-05-11 10:57:47李蓉趙麗丹
    關(guān)鍵詞:凝集素殘基半乳糖

    李蓉,趙麗丹

    作者單位:100730 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

    1 介紹

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種經(jīng)典的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病,病死率高且易復(fù)發(fā),目前治療手段有限,無法根治,也無特異預(yù)防措施。T、B淋巴細(xì)胞在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。糖基化是一種常見的翻譯后修飾,是在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下將糖類轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)上特殊的氨基酸殘基形成糖苷鍵的過程。它對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)多個(gè)過程均具有調(diào)節(jié)作用,如T、B細(xì)胞受體-配體相互作用[1]、免疫球蛋白重鏈恒定區(qū)糖基化改變,進(jìn)而影響細(xì)胞活化閾值,調(diào)節(jié)促炎/抑炎平衡,參與自身免疫病發(fā)生發(fā)展。此外,免疫細(xì)胞中的糖基化可以被內(nèi)源性凝集素識(shí)別,介導(dǎo)細(xì)胞活化、分化和生存等。因此了解糖基化的改變對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制的探索至關(guān)重要。

    2 糖基化

    在真核細(xì)胞中,主要有兩種類型的糖基化:N-糖基化和O-糖基化。N-糖基化始于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),其特征是將N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)結(jié)合至天冬酰胺-X-蘇氨酸共有序列中的天冬酰胺殘基。O-糖基化主要發(fā)生在高爾基體中,其特征是N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)結(jié)合至脯氨酸共有區(qū)的絲氨酸或蘇氨酸殘基,這被稱為Tn抗原。

    3 糖基化在免疫系統(tǒng)中的作用

    糖基化影響蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象、穩(wěn)定性、電荷、蛋白酶抗性以及對(duì)其他蛋白質(zhì)的親和力,它是配體-受體相互調(diào)節(jié)作用的一部分。炎癥過程中,參與的遷移、黏附和滲出的受體蛋白發(fā)生不同糖基化而被受體蛋白識(shí)別[2]。

    T細(xì)胞的蛋白質(zhì)糖基化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。T細(xì)胞受體(Tcellreceptor,TCR)被激活時(shí),T細(xì)胞糖蛋白上的Tn抗原增加。糖基化還通過影響T細(xì)胞受體復(fù)合物和主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex,MHC)之間的親和力來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和成熟,參與其陽性和陰性選擇。糖基化和糖蛋白唾液酸化還影響T細(xì)胞分化,如CD25的糖基化減低可促進(jìn)T細(xì)胞向Th17方向分化,而抑制其向Th2、Th2和Treg分化。用唾液酸酶去除活化CD4+T細(xì)胞中的唾液酸可減少Treg分化[3]。半乳糖凝集素與其配體的結(jié)合觸發(fā)了與靶細(xì)胞炎癥、活化和死亡相關(guān)的信號(hào)[4]。在B細(xì)胞中,聚糖和半乳糖凝集素的相互作用調(diào)節(jié)B細(xì)胞激活、漿細(xì)胞分化和存活等過程[5]。

    免疫球蛋白G(IgG)在Fc片段的重鏈恒定區(qū)-2(CH2)中含有聚糖。Fc區(qū)聚糖的異質(zhì)性是調(diào)節(jié)其與Fc和C1q受體結(jié)合的機(jī)制之一。IgG中缺乏末端半乳糖的聚糖可激活補(bǔ)體和促進(jìn)炎癥反應(yīng),而添加唾液酸至IgG聚糖可促進(jìn)抗炎作用[6]。

    4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡糖基化的改變

    質(zhì)譜技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展使得鑒定SLE患者膜蛋白內(nèi)大量糖原的特征及參與糖原合成的酶的改變成為可能,而糖基化改變與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和臨床表現(xiàn)的發(fā)展變化有關(guān)[7-8],例如,在聚糖合成發(fā)生變化的小鼠及缺乏α-甘露糖苷酶Ⅱ(可導(dǎo)致復(fù)雜分支N-聚糖缺失)的小鼠會(huì)發(fā)生狼瘡樣疾病。這些小鼠表現(xiàn)為血清免疫球蛋白增加、出現(xiàn)狼瘡性腎炎以及抗組蛋白、抗Sm抗體和抗DNA的抗體[9]。此外還發(fā)現(xiàn),這類小鼠腎臟中巖藻糖基化和半乳糖基化復(fù)合聚糖較少,但甘露糖末端寡糖表達(dá)增加[10]。與之相似,在狼瘡腎炎患者的腎活檢樣本中也發(fā)現(xiàn)富含甘露糖的聚糖增多,而復(fù)雜N-聚糖減少。而甘露糖殘基增多是免疫原性的標(biāo)志,更易被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別。

    4.1 SLE患者B細(xì)胞糖基化和抗體的變化

    在B細(xì)胞中的糖基化研究主要集中于免疫球蛋白糖基化。有研究提出,在免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(qū)獲得N-糖基化位點(diǎn)可能有利于B細(xì)胞在生發(fā)中心的選擇和存活,為B細(xì)胞產(chǎn)生自身反應(yīng)細(xì)胞提供了補(bǔ)充機(jī)制[11-12]。SLE患者免疫球蛋白G的糖基化改變,其中抗雙鏈DNA的IgG的巖藻糖基化、半乳糖基化和唾液酸化與疾病活動(dòng)度相關(guān)[13]。已發(fā)現(xiàn)Fc段巖藻糖基化減低的抗體與FcgRIIIa相互作用更強(qiáng)。IgG的甘露聚糖結(jié)合甘露糖凝集素可激活補(bǔ)體凝集素途徑,IgG甘露糖殘基暴露增加導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)。

    4.2 SLE中T細(xì)胞糖基化的改變

    SLE患者CD4+T細(xì)胞巖藻糖基化增加,可能與T細(xì)胞活化狀態(tài)相關(guān)。使用阿瑪珠白果凝集素(amaranthus leucocarpus lectin,ALL)可使SLE患者的T細(xì)胞O-糖基化減少。活動(dòng)性SLE患者的T細(xì)胞被ALL識(shí)別的程度低于非活動(dòng)性SLE,并且ALL識(shí)別受體的表達(dá)與疾病活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)[8]。應(yīng)用絨毛Vicia凝集素和單克隆抗體(CT1和CT2)可使T細(xì)胞中Tn抗原型O-聚糖的表達(dá)增加[14-15]。其他識(shí)別O-聚糖的凝集素,如花生凝集素(peanut agglutinin,PNA)和木菠蘿凝集素(artocarpus integrifolia)(Jacalin),未顯示可改變SLE患者T細(xì)胞中O-糖基化[8]。

    5 細(xì)胞質(zhì)O-GlcNA?;母淖?/h2>

    O-連接的N-乙酰葡糖胺(O-GlcNAcylation)是一種發(fā)生在胞質(zhì)中的翻譯后修飾,這一過程中單糖N-乙酰葡糖胺(GlcNA)被添加到細(xì)胞質(zhì)或核蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基中。將這種單糖添加到蛋白質(zhì)中會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的定位、穩(wěn)定性和相互作用產(chǎn)生影響[16]。O-GlcNAcylation調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能,如巨噬細(xì)胞的炎癥和抗病毒反應(yīng)[17],促進(jìn)活化的中性粒細(xì)胞功能[18],并抑制自然殺傷細(xì)胞活性[16,19]。

    SLE患者中觀察到E74樣因子1(ELF-1)的O-GlcNA?;土姿峄瘻p少。ELF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子,與編碼CD3分子ζ鏈的基因啟動(dòng)子結(jié)合,從而增加其轉(zhuǎn)錄。ELF-1的糖基化和磷酸化減少導(dǎo)致其與DNA的結(jié)合減少和CD3ζ表達(dá)減少[20]。在SLE患者中,E74樣因子1(ELF-1)的O-GlcNA?;土姿峄臏p少與CD3ζmRNA及其蛋白的表達(dá)減少一致。

    6 結(jié)論

    綜上,SLE患者的B細(xì)胞和T細(xì)胞糖基化發(fā)生改變,影響其激活、分化、存活和效應(yīng)功能,且部分糖基化與疾病活動(dòng)度相關(guān)。目前,針對(duì)B細(xì)胞的研究主要集中在免疫球蛋白聚糖的改變。在T細(xì)胞中,糖基化的改變與TCR通路和T細(xì)胞活化、分化和功能有關(guān)。然而,關(guān)于SLE中糖基化的研究仍十分欠缺,仍需要對(duì)B細(xì)胞膜受體的糖基化、其他免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)的糖基化改變、糖基轉(zhuǎn)移酶和糖苷酶的細(xì)胞定位,以及對(duì)某些功能蛋白質(zhì)糖基化的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行深入研究。

    (原文:The Role of B cell and T cell glycosylation in systemic lupus erythematosus[J]. Ivan Ramos-Martínez I,Edgar Ramos-Martínez E,Cerbón M,Int J Mol Sci,2023,24:863)

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