rhGM-CSF 預(yù)防非小細(xì)胞肺癌放療所致急性放射性食管炎的效果觀察

楊玖，劉志遠(yuǎn)，朱諾，黃萍

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSLCL）是一種臨床上常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、致死率高、預(yù)后效果差的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活的質(zhì)量［1］。臨床上多采用三維適形放療等方式治療NSLCL 患者，雖能夠改善患者預(yù)后，但容易產(chǎn)生放射性食管炎等并發(fā)癥，一旦發(fā)生將會在一定程度上增加治療難度，部分患者因不能耐受放射性食管炎而中斷甚至終止放療［2-3］。目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療NSLCL 患者放療后出現(xiàn)的放射性食管炎，有研究指出［4-5］，注射用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）在食管黏膜損傷中具有良好的作用，能夠改善食管黏膜損傷。然而，rhGM-CSF 是否能夠預(yù)防NSCLC 經(jīng)三維適形放療所致急性放射性食管炎尚不明確，鑒于此，本研究特選取醫(yī)院收治的NSCLC 患者進(jìn)行臨床研究，以期為預(yù)防NSCLC 放療所致急性放射性食管炎提供一定參考依據(jù)。具體如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2016 年6 月至2020 年10 月醫(yī)院收治的168 例擬接受放療NSCLC 患者為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=84）和研究組（n=84）。其中對照組男52 例，女32 例；年齡：46～73 歲［（60.12 ± 5.26）歲］；腫瘤分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期54 例；病理分型：腺癌24 例，鱗癌60 例；腫瘤直徑：腫瘤直徑＜5 cm 54 例，腫瘤直徑≥5 cm 30 例。研究組男54 例，女30 例；年齡：47～73 歲［（60.03 ± 5.31）歲］；腫瘤分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期50 例；病理分型：腺癌28 例，鱗癌56 例；腫瘤直徑：腫瘤直徑＜5 cm 56 例，腫瘤直徑≥5 cm 28 例。2 組年齡、性別、腫瘤分期、病理分型、腫瘤直徑、平均劑量等基線資料具有可比性（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均符合《中國非小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南（2020 版）》［6］中NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查確診；（2）卡氏（Kamofsky）評分＞70 分；（3）年齡＞18 歲；（4）預(yù)計生存時間＞3 個月；（5）均接受三維適形放療和化療；（6）放療前無放射性食管炎者；（7）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患精神疾病或存在認(rèn)知障礙者；（2）伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；（3）伴有其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；（4）妊娠期或哺乳期患者；（5）患自身免疫疾病者；（6）放射過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（7）放射期間接受手術(shù)治療者。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組 采用三維適形放療聯(lián)合化療。放療方案：取仰臥位，固定體模，固定后采用高速螺旋CT 機(jī)（西門子Spirit Smatom）逐層掃描患者上頸部至橫隔水平以下。采用Monaco 5.11 治療計劃系統(tǒng)，在所有患者的CT 圖像上勾畫靶區(qū)。在肺組織窗勾畫患者肺內(nèi)的腫物，在縱膈窗勾畫患者正常器官、縱膈內(nèi)腫物以及縱膈陽性淋巴結(jié)。（治療設(shè)備：直線加速器西門子Primus），腫瘤靶區(qū)（GTV）包括陽性淋巴結(jié)和肺部病灶，臨床靶區(qū)（CTV）是在GTV的基礎(chǔ)上外放6～8 mm，計劃靶區(qū)（PTV）是在CTV的基礎(chǔ)上沿著各個方向均勻外放6 mm 左右。單次劑量為1.8～2.1 Gy，處方劑量PTV 為50～60 Gy/25～30 f。1 次/d，5 次/周?；煼桨福簩⒍辔魉愖⑸湟海▏帨?zhǔn)字H20064301，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，規(guī)格為1.0 ml：20 mg/支）25～35 mg/m2溶解在0.9% 生理鹽水中，化療第一天實(shí)施靜脈滴注，靜脈滴注1 h，1 支/次，1 次/周。化療至放療計劃結(jié)束或患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不可耐受時停止治療。

1.2.2 研究組 在對照組的基礎(chǔ)上采用rhGMCSF 治療。在三維適形放療第一天，皮下注射rhGM-CSF（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，國藥準(zhǔn)字S20010024，100 μg/支），1 支/次，3 次/周，至化療結(jié)束或患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不可耐受時停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫功能 治療前、治療后分別采集2 組外周靜脈血5 ml，采用檸檬酸鈉抗凝后，采用流式細(xì)胞儀檢測2 組T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD8+和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）淋巴細(xì)胞亞群CD16+CD56+水平，試劑盒均購自上海研生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3.2 放射反應(yīng)損傷情況 放射治療2 周后，參照《腫瘤放射治療學(xué)（第五版）》［7］，評估2 組治療后放射性食管炎情況：0 級為無癥狀；1 級為吞咽疼痛或輕度吞咽困難，需要進(jìn)半流食或非麻醉藥、表面麻醉藥鎮(zhèn)痛；2 級為吞咽疼痛或中度吞咽困難，需要進(jìn)流質(zhì)食物或麻醉鎮(zhèn)痛；3 級為吞咽疼痛或重度吞咽困難，需要腸胃外支持或鼻飼，伴脫水或體質(zhì)量下降大于15%；4 級為形成潰瘍穿孔，完全梗阻。3～4 級放射性食管炎發(fā)生率=（3 級+4 級）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 放射性食管炎患者的疼痛情況 采用視覺模擬量表（visual analog scale，VAS）［8］評估2 組治療前后放射性食管炎患者的疼痛情況，7～10 分為疼痛較為強(qiáng)烈，難以忍受，影響睡眠和食欲；4～6 分為疼痛尚能忍受，但影響睡眠；1～3 分為疼痛較輕，可以忍受；0 分為無疼痛。

1.3.4 生活質(zhì)量情況 治療前、治療后分別采用生活質(zhì)量核心問卷（quality of life core questionnaire，QLQ-C30）［9］評估2 組生活質(zhì)量，內(nèi)容包括頭痛、嘔吐、乏力、嘔吐、失眠、惡心、食欲不振等，分值0～100 分，分值越低，代表患者生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 對照組與研究組治療前后免疫功能比較

治療前，2 組CD4+、CD3+、CD16+CD56+水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，2 組CD4+、CD3+、CD16+CD56+水平均升高（P＜0.05），研究組高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 對照組與研究組急性放射性食管炎患者治療前后免疫功能比較（%，± s）

表1 對照組與研究組急性放射性食管炎患者治療前后免疫功能比較（%，± s）

注：與同組治療前比較aP＜0.05

組別對照組研究組t 值P 值例數(shù)84 84 CD4+CD3+治療后24.85 ± 3.98a 22.14 ± 2.96a 5.008＜0.01治療前31.28 ± 3.85 31.36 ± 3.92 0.067 0.947治療后53.58 ± 5.42a 62.17 ± 6.56a 9.252＜0.01治療前64.82 ± 6.29 64.93 ± 6.37 0.113 0.910治療后70.14 ± 6.82a 74.96 ± 7.85a 4.248＜0.01 CD16+CD56+治療前20.47 ± 2.69 20.56 ± 2.74 0.215 0.830

2.2 對照組與研究組放射性食管炎發(fā)生情況比較

治療后，2 組放射性食管炎分級等級差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組3～4 級放射性食管炎發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 對照組與研究組放射性食管炎患者發(fā)生情況比較［例（%）］

2.3 對照組與研究組治療前后放射性食管炎患者VAS 評分比較

治療前，2 組放射性食管炎患者VAS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組放射性食管炎患者VAS 評分均降低（P＜0.05），研究組放射性食管炎患者VAS 評分低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 對照組與研究組急性放射性食管炎患者VAS 評分比較（分，± s）

表3 對照組與研究組急性放射性食管炎患者VAS 評分比較（分，± s）

注：與同組治療前比較aP＜0.05；VAS 為視覺模擬量表

組別對照組研究組t 值P 值例數(shù)84 84 VAS 評分治療前6.32 ± 1.69 6.38 ± 1.72 0.154 0.878治療后3.47 ± 0.85a 1.32 ± 0.29a 13.760＜0.01

2.4 對照組與研究組治療前后QLQ-C30 評分比較

治療前，2 組QLQ-C30 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，2 組QLQ-C30 評分均降低（P＜0.05），且 研 究 組 低 于 對 照 組（P＜0.05）。見表4。

表4 對照組與研究組急性放射性食管炎患者治療前后QLQ-C30 評分比較（分，± s）

表4 對照組與研究組急性放射性食管炎患者治療前后QLQ-C30 評分比較（分，± s）

注：與同組治療前比較aP＜0.05；QLQ-C30 為生活質(zhì)量核心問卷

組別對照組研究組t 值P 值治療后32.47 ± 3.85a 21.69 ± 2.38a 21.828＜0.01例數(shù)84 84治療前56.32 ± 6.85 56.41 ± 6.94 0.085 0.933

3 討論

近年來，三維適形放療廣泛應(yīng)用于各種肺癌的治療，雖然能夠最大限度提升腫瘤區(qū)內(nèi)的照射劑量而降低腫瘤靶區(qū)周圍組織的照射劑量，能夠在不增加不良反應(yīng)的條件下來改善局部控制率，但NSCLC患者三維適形放療發(fā)生放射性食管炎現(xiàn)象仍然常見，能夠在一定程度上影響療效［10］。針對NSCLC 治療，如何在改善療效的同時減少并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的生活質(zhì)量，仍然是目前臨床工作者著力解決的問題，因此，探討一種有效的治療方法來預(yù)防NSCLC 放療所致急性放射性食管炎具有重要意義［12］。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD3+、CD16+CD56+水平顯著高于對照組，提示rhGM-CSF 聯(lián)合三維適形放療聯(lián)合化療用于治療NSCLC 患者，可改善患者的免疫功能。CD4+、CD3+等T 淋巴細(xì)胞亞群水平及CD16+CD56+等NK 淋巴細(xì)胞亞群水平與NSCLC 患者的免疫功能密切相關(guān)，rhGM-CSF 作為一種多功能細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)多種抗腫瘤效應(yīng)的免疫細(xì)胞細(xì)胞增殖，從而改善患者的免疫功能［11-12］。本研究結(jié)果顯示，治療后，2 組放射性食管炎分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且研究組3～4 級放射性食管炎發(fā)生率低于對照組，治療前，2 組放射性食管炎患者VAS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后，研究組放射性食管炎患者VAS評分低于對照組，提示rhGM-CSF 聯(lián)合三維適形放療聯(lián)合化療用于治療NSCLC 患者，可降低3～4 級放射性食管炎發(fā)生率，減輕NSCLC 患者經(jīng)三維適形放療所致放射性食管炎患者疼痛。相關(guān)研究指出，rhGM-CSF 能夠刺激骨髓細(xì)胞造血，能夠?qū)е聶C(jī)體免疫細(xì)胞不會明顯減少，聯(lián)合放療和化療，更有助于腫瘤患者完成治療，減少反射性損傷等并發(fā)癥的發(fā)生［13-14］。研究組放射性食管炎患者的疼痛較輕，提示rhGM-CSF 聯(lián)合三維適形放療用于治療NSCLC 患者，可減輕放射性食管炎患者的疼痛，其具體的作用機(jī)制仍不明確，仍需要進(jìn)一步探究。rhGM-CSF 可促進(jìn)放射性黏膜損傷的修復(fù)，本研究中研究組3～4 級放射性食管炎發(fā)生率較低，提示rhGM-CSF 聯(lián)合三維適形放療聯(lián)合化療用于治療NSCLC 患者，并不會顯著增加3～4 級放射性食管炎發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者QLQ-C30 評分顯著低于對照組，提示rhGM-CSF 聯(lián)合三維適形放療用于治療NSCLC 患者，可改善患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究指出，rhGM-CSF 聯(lián)合放療能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，并且能夠增強(qiáng)遠(yuǎn)期控制腫瘤的能力，進(jìn)而改善放療的抗腫瘤效果［16］。

綜上所述，rhGM-CSF 聯(lián)合三維適形放療聯(lián)合化療用于治療NSCLC 患者，可改善患者的免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量，減少3～4 級放射性食管炎發(fā)生率，減輕NSCLC 患者經(jīng)三維適形放療所致放射性食管炎疼痛。然而，本研究選取病例有限，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，且本研究未探究rhGMCSF 聯(lián)合三維適形放療治療NSCLC 患者的遠(yuǎn)期療效，仍需進(jìn)行多中心、大樣本研究，來探討rhGMCSF 預(yù)防NSCLC 放療所致急性放射性食管炎的具體作用機(jī)制。