小容量注射劑碳化問(wèn)題詳解與處理

李 楊

（河南省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)院（河南省疫苗批簽中心），河南 鄭州 450018）

安瓿小容量注射劑是臨床常用藥物劑型，特別是搶救及重癥治療時(shí)，其作用不可替代[1]。但由于其直接通過(guò)血管給藥，風(fēng)險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于口服制劑。近年，注射劑可見(jiàn)異物引發(fā)的醫(yī)療糾紛屢見(jiàn)不鮮[2]，可見(jiàn)異物檢查不合格也是藥品檢查不合格的主要原因之一[3]，其對(duì)人體的危害極大[4]。碳化問(wèn)題是安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的主要來(lái)源之一[5]。本文結(jié)合企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)中的一些發(fā)現(xiàn)與實(shí)踐，就其產(chǎn)生原因和解決方法進(jìn)行探討。

1 碳化的定義

灌裝小容量注射劑時(shí)，藥液沾到瓶口，被封口火焰極速烘烤，碳化形成深色或淺色的焦頭，此即碳化問(wèn)題[6]。 一旦在瓶口形成碳化，如后期未能及時(shí)有效檢出剔除，那么在放置運(yùn)輸過(guò)程中，瓶口的焦頭經(jīng)藥液不斷浸泡后，極易脫落至藥液內(nèi)形成明顯可見(jiàn)異物，見(jiàn)圖1。

圖1 碳化后的針劑

碳化有深色和淺色之分。濃度大的有機(jī)物藥液，形成的碳化顏色較深；濃度較小的藥液產(chǎn)生的碳化顏色較淺，有的還呈灰白色。

2 小容量注射劑碳化成因詳解

2.1 品種和濃度

在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，并不是所有注射劑都有碳化的現(xiàn)象，根據(jù)品種和輔料的物理化學(xué)性質(zhì)不同，碳化的程度也不同，有些品種基本不存在碳化問(wèn)題，有些品種則易碳化，其中一個(gè)很重要的原因就是黏度[7]。如：氫化可的松注射液、柴胡注射液、甲硫酸新斯的明注射液、鹽酸甲氧氯普胺注射液、硫酸阿托品注射液等黏度不大的樣品即不存在碳化問(wèn)題；而如維生素C注射液、硫酸慶大霉素注射液、硫酸卡那霉素注射液、葡萄糖注射液等黏度相對(duì)較大的藥液則易出現(xiàn)碳化問(wèn)題。另外，除品種因素外，產(chǎn)品濃度也是決定碳化與否的重要因素。濃度高的注射劑，含有機(jī)物相對(duì)較多，因此較濃度低的同品種注射劑，碳化的幾率更大。如20ml:10g葡萄糖注射液較20ml:5g葡萄糖注射液的碳化檢出率更高。

2.2 針頭與瓶匹配不佳

灌注藥液時(shí)，是由針頭進(jìn)入開(kāi)口的安瓿瓶進(jìn)行灌注的，如圖2所示。因此，針頭位置如果調(diào)整不當(dāng)、動(dòng)作不協(xié)調(diào)或安瓿口徑大小不一，就會(huì)造成運(yùn)行中針頭碰撞安瓿內(nèi)壁，從而將藥液沾染到瓶口內(nèi)部，遇封口火焰即碳化。

圖2 灌注現(xiàn)場(chǎng)

2.3 藥液飛濺或藥液溫度不當(dāng)

當(dāng)藥液灌注速度調(diào)節(jié)不當(dāng)，如過(guò)快，即會(huì)引起藥液飛濺到安瓿內(nèi)壁或瓶口形成液滴；或藥液溫度過(guò)高，灌入瓶?jī)?nèi)時(shí)，產(chǎn)生蒸汽，遇溫度較低的瓶口冷凝后，產(chǎn)生液滴。這些液滴經(jīng)過(guò)封口火焰的烘烤后，將會(huì)形成碳化。

2.4 縮液不及時(shí)

灌注速度過(guò)快，還會(huì)造成灌注完畢后針孔藥液回吸不完全，針尖上留有殘余的藥液，針頭提升歸位時(shí)藥液極易粘到瓶壁或瓶口，經(jīng)高溫封口而出現(xiàn)碳化。

2.5 封口火焰調(diào)節(jié)不當(dāng)

安瓿瓶封口時(shí)，如火焰調(diào)節(jié)不良，如火焰不集中而呈散射狀，則易導(dǎo)致燒烤范圍擴(kuò)大化，接近瓶頸下部，燒焦部分藥液，產(chǎn)生淡色碳化。

2.6 移動(dòng)齒板運(yùn)行狀態(tài)不佳

小容量注射劑灌裝進(jìn)安瓿瓶后，在流水線上移行，全靠移動(dòng)齒板帶動(dòng)。如果移動(dòng)齒板磨合不佳，則在運(yùn)瓶過(guò)程中將會(huì)產(chǎn)生震動(dòng)，振幅過(guò)大會(huì)造成安瓿內(nèi)的藥液飛濺到剛?cè)鄯獾陌碴晨谔?，急劇受熱形成碳化?/p>

3 小容量注射劑碳化的控制措施

3.1 安瓿供應(yīng)管理

根據(jù)上述原因分析，安瓿瓶的尺寸也是影響碳化的因素之一。因此控制安瓿瓶的規(guī)格是降低碳化發(fā)生概率的重要措施[8]。盡管國(guó)家對(duì)安瓿瓶的尺寸有限度要求，但制藥企業(yè)也要根據(jù)自己的生產(chǎn)線特點(diǎn)，在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，對(duì)安瓿供應(yīng)商提出更嚴(yán)格的要求，表1即為本文作者所在企業(yè)對(duì)安瓿尺寸的實(shí)際控制要求。從源頭進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，加強(qiáng)供應(yīng)商管理并定期進(jìn)行安瓿質(zhì)量審計(jì)，根據(jù)進(jìn)廠檢驗(yàn)情況及車間使用的質(zhì)量情況，及時(shí)通知供應(yīng)商進(jìn)行改進(jìn)，制定出一套適合于生產(chǎn)要求的安瓿高標(biāo)準(zhǔn)體系，確保供應(yīng)商持續(xù)穩(wěn)定地供應(yīng)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品。絲外徑和泡外徑均按實(shí)際要求控制，便于生產(chǎn)使用，減少損耗。同時(shí)在安瓿的設(shè)計(jì)上，瓶口由直筒型改變?yōu)槔瓤谛?，方便灌裝時(shí)針頭準(zhǔn)確插入安瓿瓶，減少針頭撞擊瓶口造成液滴殘留的風(fēng)險(xiǎn)。如果安瓿質(zhì)量差，瓶口粗細(xì)不勻，安瓿內(nèi)壁易碰到針頭，不但易造成碳化，也會(huì)造成藥液中出現(xiàn)玻屑，應(yīng)選用粗細(xì)均勻的合適安瓿，剔除細(xì)瓶等不合格品。

表1 碳化的關(guān)鍵指標(biāo)（外徑）：安瓿絲外徑和泡外徑

3.2 降低藥液溫度

藥液溫度過(guò)高，與外部環(huán)境存在較大溫差，灌封入安瓿后，易蒸發(fā)冷凝附著至瓶口，封口時(shí)與火焰接觸形成碳化。因此，為避免冷凝液滴的出現(xiàn)，應(yīng)盡可能降低產(chǎn)品灌裝藥液溫度至與周圍環(huán)境溫度一致，降低藥液蒸汽冷凝的可能性，如在生產(chǎn)硫酸慶大霉素注射液時(shí)，將灌裝前藥液的溫度由40 ℃降至30 ℃后，冷凝液滴的出現(xiàn)幾率明顯下降，顯著降低了碳化發(fā)生的可能性。

3.3 降低緩沖罐藥液液位

緩沖罐底部與分液器平行，確保藥液全部流入分液器。緩沖罐藥液液位過(guò)高，灌注系統(tǒng)壓力大，藥液流速快，藥液進(jìn)入安瓿的沖擊力增大，容易造成藥液飛濺至瓶口形成碳化。調(diào)整緩沖罐液位高度，如灌封過(guò)程控制緩沖罐藥液量由40～100 kg調(diào)整為20～60 kg。

3.4 縮短藥液管道內(nèi)徑和長(zhǎng)度

在實(shí)際生產(chǎn)中，如圖3所示，運(yùn)輸藥液的管道并不是內(nèi)徑相同的，一般來(lái)講，越靠近灌封針頭處的軟管，其內(nèi)徑越細(xì)。因?yàn)槟壳暗脑O(shè)備都具有回吸的功能，目的就是防止灌注完后的液滴殘留滴落在瓶口，發(fā)生碳化。而如果靠近針頭處的內(nèi)徑越粗、越長(zhǎng)，則藥液量將會(huì)越大，藥液輸出控制能力也會(huì)越弱，針頭就會(huì)容易殘留藥液，灌裝過(guò)程中極可能掛壁安瓿瓶形成碳化。因此，在安裝設(shè)備調(diào)試時(shí)和后期的維護(hù)中，減少管路的長(zhǎng)度、縮小靠近灌封針頭處軟管內(nèi)徑，將會(huì)明顯增強(qiáng)藥液輸出的控制能力，減少針頭帶藥液，從而有效防止碳化的發(fā)生。

圖3 輸液管道

3.5 灌注針頭

在實(shí)際生產(chǎn)中，灌注針頭的選用也有優(yōu)劣之分。目前市售的針頭有2孔和3孔之分。2孔針頭相對(duì)于3孔針頭，藥液的出孔速度較快，對(duì)安瓿瓶底部的沖擊力更強(qiáng)，易引起藥液飛濺至瓶口，引起碳化，因此，目前生產(chǎn)中大都選用3孔針頭。

其次，針頭的規(guī)格與安瓿瓶的尺寸也要盡量做到匹配，下表2為根據(jù)生產(chǎn)中的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的匹配表。

表2 針頭與安瓿的匹配表

此外，針頭本身也有一些需要注意的問(wèn)題：（1）調(diào)整針頭的三孔角度，使噴射的藥液柱與針頭中心成30°～40°夾角。如果角度過(guò)大，將會(huì)使藥液噴出時(shí)直沖瓶壁而四處飛濺；角度過(guò)小時(shí)，又會(huì)直沖底部，同樣造成藥液飛濺。（2）針頭邊緣不平整，出藥口有毛刺造成針頭帶藥，打磨針頭邊緣毛刺至光滑，減少針頭藥液殘留、減少噴濺。（3）校對(duì)針頭，使針頭下行或提起時(shí)，整個(gè)過(guò)程始終處于安瓿中心，即針頭與瓶底中心呈一條直線，針頭進(jìn)入安瓿深度也不能過(guò)淺或過(guò)深，使藥液在安瓿曲頸下沿著瓶身噴液，防止藥液直沖瓶底或飛濺到瓶口，以減少注入瓶中的反沖力，見(jiàn)圖4。

圖4 針頭進(jìn)入安瓿瓶的示意圖及現(xiàn)場(chǎng)圖

3.6 熔封火焰

碳化發(fā)生的原因中，熔封火焰也是因素之一。如圖5所示，火焰是垂直于瓶身進(jìn)行熔封的，火焰如位置偏低，則會(huì)燒焦藥液，造成碳化；火焰如大且散，仍會(huì)燒到下部藥液，造成碳化。因此火焰調(diào)節(jié)十分重要。在實(shí)際生產(chǎn)中，火焰一般調(diào)至藍(lán)色，形狀調(diào)整為小而集中，目的就是提高火焰溫度，同時(shí)減少受熱面積。

圖5 熔封現(xiàn)場(chǎng)圖

3.7 充氣品種

某些品種，如維生素C注射液，在灌注后，還需充入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。充入氮?dú)鈺r(shí)，氣流不能過(guò)快，既要使安瓿空間內(nèi)殘余空氣排盡，又不能使藥液飛濺至瓶口，一般要求充氣使藥液面呈生產(chǎn)上所述的“淺小窩窩”狀為宜。

3.8 其他

首先，移動(dòng)齒板、壓瓶齒板必須精確固定到位，一切以不讓安瓿瓶產(chǎn)生晃動(dòng)為標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)增強(qiáng)人員對(duì)設(shè)備運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)的熟練程度，提高設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定性。

其次，灌封設(shè)備各項(xiàng)參數(shù)匹配度也一定要調(diào)試到位。除了上述提到的灌裝速度和針頭位置外，還要注意以下兩個(gè)參數(shù)：回吸量（灌注完畢后，針頭回吸藥液的量）和回吸速度（灌注完畢后，針頭回吸藥液的快慢）。

最后，目前運(yùn)行的生產(chǎn)設(shè)備，一般都帶有外觀檢測(cè)機(jī)，能有效剔除碳化的安瓿瓶。但投入生產(chǎn)前必須進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證，通過(guò)人機(jī)對(duì)比，確認(rèn)設(shè)備性能優(yōu)于人工且漏檢率在規(guī)定范圍內(nèi)。即便投入使用后，也要每日生產(chǎn)前使用標(biāo)示品進(jìn)行性能確認(rèn)，生產(chǎn)過(guò)程中采用人工隨機(jī)抽檢，以保證生產(chǎn)合格。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)小容量注射劑的碳化問(wèn)題的分析可知，造成小容量注射劑碳化的原因很多。根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)判斷碳化問(wèn)題的原因，通過(guò)對(duì)本文中提及的幾個(gè)方面進(jìn)行控制，能有效減少碳化問(wèn)題的發(fā)生。但由于生產(chǎn)中，品種不同，過(guò)程也不同，不能一一列舉，還需具體情況具體分析，因地制宜，才能杜絕碳化現(xiàn)象的發(fā)生，切實(shí)做到保障人民用藥安全。