精神分裂癥患者誘發(fā)態(tài)腦電信號(hào)特征提取研究

徐 琪，李 斌，朱 耿，李永康，王琦雯，李曉歐

（1.上海理工大學(xué) 健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200093；2.上海健康醫(yī)學(xué)院 醫(yī)療器械學(xué)院，上海 201318；3.上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200093）

0 引言

中國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《2019-2020 年中國(guó)精神醫(yī)療行業(yè)報(bào)告》顯示，截至2017 年我國(guó)精神障礙疾病患病率為17.5%，居于全球首位，其中精神分裂癥（Schizophrenia，SCZ）患者占比最高［1］。SCZ 是一種嚴(yán)重的精神障礙疾病，患者多發(fā)于青少年時(shí)期和成年初期，并且具有復(fù)發(fā)率高、致病原因不明確和病程遷延的特點(diǎn)，不僅會(huì)對(duì)患者學(xué)習(xí)生活造成影響，還會(huì)給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［2］。由于SCZ 患病原因及病理機(jī)制尚未明確，因此傳統(tǒng)診斷方法主要通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者癥狀作出判斷［3］，缺乏一定的客觀性。

近年來(lái)，研究人員嘗試多種技術(shù)獲取SCZ 患者的生物標(biāo)志物，包括功能性磁共振成像技術(shù)（fMRI）、腦電檢測(cè)技術(shù)、行為學(xué)采集技術(shù)等。其中，腦電圖（Electroencephalogram，EEG）具有時(shí)間分辨率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛使用［4］。

1 相關(guān)研究

臨床上，主要通過(guò)靜息態(tài)腦、誘發(fā)態(tài)腦電信號(hào)采集腦電信號(hào)。其中，靜息態(tài)EEG 是未施加特定刺激或任務(wù)的內(nèi)源性或內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)；誘發(fā)態(tài)EEG 是由外源性刺激或任務(wù)所誘發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)。

目前，腦網(wǎng)絡(luò)研究大多關(guān)注兩通道時(shí)域幅值的同步性互相關(guān)、頻域幅度同步性相干性（Coherence，COH）［5］、相位同步性鎖相值（Phase Locking Value，PLV）［6］、相位滯后指數(shù)（Phase Lag Index，PLI）［7］等方面。其中，采用PLV、PLI 衡量腦部連通性居多。Douglass 等［8］研究SCZ 患者各腦區(qū)的平均功能連接性，發(fā)現(xiàn)患者額葉腦功能連接模式不同。Kim 等［9］采用PLV 對(duì)不同程度SCZ 患者的EEG 信號(hào)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，研究網(wǎng)絡(luò)屬性特征。Zhao 等［10］采用PLI 對(duì)SCZ患者誘發(fā)態(tài)信號(hào)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，分析腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和腦功能連通性，發(fā)現(xiàn)SCZ 患者Theta 腦網(wǎng)絡(luò)存在差異。Zhang 等［11］采用PLI 對(duì)重度抑郁癥患者靜息態(tài)EEG 信號(hào)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)Theta 節(jié)律的平均最短路徑長(zhǎng)度、聚類(lèi)系數(shù)及節(jié)點(diǎn)介數(shù)中心性可作為潛在生物學(xué)標(biāo)志。

雖然，通過(guò)改變腦連接模式可提供信息區(qū)分SCZ 患者，但現(xiàn)存研究仍然較少。為此，本文主要基于PLI、COH構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，分析學(xué)習(xí)任務(wù)過(guò)程中SCZ 患者和健康人腦網(wǎng)絡(luò)屬性在特定階段、頻段下的顯著性和腦功能連通性差異，探索患者在學(xué)習(xí)任務(wù)中的表現(xiàn)。此外，通過(guò)處理誘發(fā)態(tài)腦電信號(hào)特征，在精神分裂癥領(lǐng)域?qū)煞N腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法進(jìn)行比較分析。

2 數(shù)據(jù)集

本文數(shù)據(jù)來(lái)源于開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)Zenodo［12］。該數(shù)據(jù)集共記錄71 名受試者（42 名SCZ 患者與29 健康人），包括32 個(gè)通道，256Hz采樣率的EEG 數(shù)據(jù)。

實(shí)驗(yàn)建立了具有獎(jiǎng)懲機(jī)制的任務(wù)，每次試驗(yàn)金錢(qián)收益或損失設(shè)定為0.05 美元。任務(wù)要求將4 個(gè)簡(jiǎn)單形狀以偽隨機(jī)方式呈現(xiàn)給受試者48 次（試驗(yàn)次數(shù)共192 次），受試者則需要通過(guò)按下按鈕（Go）或停止回應(yīng)（NoGo）獲得獎(jiǎng)勵(lì)（Win）或避免懲罰（Avoid）。

因此，實(shí)驗(yàn)將包含以下4 種刺激：Go-to-Win、Go-to-Avoid、NoGo-to-Win 和NoGo-to-Avoid。其中，設(shè)定刺激所獲得的獎(jiǎng)懲概率為80%，要求受試者快速反應(yīng)贏取更多獎(jiǎng)勵(lì)。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，屏幕上出現(xiàn)十字，持續(xù)0.4～0.6s；然后進(jìn)入刺激階段，屏幕隨機(jī)呈現(xiàn)一幅刺激圖片停留1s；接下來(lái)進(jìn)入0.25～2s 的無(wú)反應(yīng)期和2.5s 的反應(yīng)期；最后屏幕出現(xiàn)1s十字后顯示反饋圖像，并停留2s。

根據(jù)以上不同刺激可將反饋類(lèi)型分為正反饋、負(fù)反饋和中性反饋［10］。本文僅對(duì)負(fù)反饋誘發(fā)事件的相關(guān)電位進(jìn)行分析，將EEG 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)腦電預(yù)處理后選擇19 個(gè)腦電通道（FP1、FP2、Fz、F3、F4、F7、T7、T8、C3、C4、Cz、Pz、P4、P3、F8、P8、P7、O2、O1）進(jìn)行分析。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 時(shí)頻功率

本文選用Morlet 小波變換對(duì)單次試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算時(shí)頻功率［13］。

其中，A 為高斯窗函數(shù)系數(shù)，n為小波循環(huán)次數(shù)，f為峰值頻率。本文將3.8～40Hz 峰值頻率均勻劃分為50 個(gè)點(diǎn)，設(shè)置小波變換循環(huán)次數(shù)為5，對(duì)每個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)得到一個(gè)50（頻點(diǎn)）×768（時(shí)間點(diǎn)）的二維矩陣。

隨后，比較SCZ 患者和健康人的時(shí)頻功率圖，總共包括15 350 次比較（-0.2～1.0s 共307 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，3.9～40Hz 共50 個(gè)頻點(diǎn)）［14］。為了簡(jiǎn)化計(jì)算，本文通過(guò)一種基于聚類(lèi)的非參數(shù)置換檢驗(yàn)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)［15］。

3.2 相位滯后指數(shù)功能連接

EEG 信號(hào)產(chǎn)生于人體大腦皮層，是由大腦皮層下的神經(jīng)活動(dòng)導(dǎo)致的電活動(dòng)。在無(wú)外界干擾情況下，每個(gè)電極記錄的電位信號(hào)均只反應(yīng)對(duì)應(yīng)位置下腦源的放電活動(dòng)。但事實(shí)上，由于頭皮、腦內(nèi)血液、顱骨等存在不同的電傳導(dǎo)特性，可將人的大腦看作一個(gè)容積導(dǎo)體。因此，腦源放電活動(dòng)不僅能傳導(dǎo)至大腦正上方，還會(huì)傳導(dǎo)于頭皮周邊位置，導(dǎo)致一個(gè)腦源放電活動(dòng)會(huì)被多個(gè)電極共同記錄［16］。為此，使用PLI 量化每個(gè)腦電信號(hào)通道間的功能連通性，假定兩個(gè)EEG 信號(hào)xn（t）、xm（t）在t時(shí)刻的相位差。

其中，i、j為整數(shù)，通常取均取1，φn(t)、φm(t)為兩個(gè)時(shí)間序列n、m的相位，當(dāng)兩者間的相位差近似于一個(gè)常數(shù)時(shí)，稱(chēng)n、m相位同步。x（t）的瞬時(shí)相位為：

定義相位同步指標(biāo)PLI為：

其中，sign 為符號(hào)函數(shù)，PLI 在0-1 間變化，當(dāng)PLI 為0時(shí)，兩個(gè)時(shí)間序列無(wú)相位同步；當(dāng)PLI 為1 時(shí)，兩個(gè)時(shí)間序列完美相位同步。根據(jù)上式，可在每個(gè)時(shí)頻點(diǎn)處得到一個(gè)19×19的PLI函數(shù)連通性矩陣。

3.3 相干性功能連接

在同一頻率下，度量EEG 信號(hào)相位穩(wěn)定性最經(jīng)典的方法為頻譜分析，即將信號(hào)由時(shí)域轉(zhuǎn)為頻域，基于豐富的頻段信息對(duì)兩個(gè)信號(hào)的相互關(guān)系進(jìn)行計(jì)算分析。

其中，f為m（t）、n（t）經(jīng)過(guò)傅里葉變換后的頻率，Smn為信號(hào)m（t）、n（t）的互功率譜，Smm、Snn分別為m（t）、n（t）的自功率譜。COH 值在0～1 間變化，當(dāng)COH 為0 時(shí)兩個(gè)信號(hào)在某頻率f上不相干；當(dāng)COH 為1 時(shí)，表明兩個(gè)信號(hào)在某頻率f上完美相干。

3.4 精神分裂癥特征選擇

本文共獲得342 個(gè)特征，包括19×（19-1）/2=171 個(gè)PLI功能連通性特征和19×（19-1）/2=171 個(gè)COH 功能連通性特征。然而，特征中存在部分不相關(guān)或相關(guān)性較低的特征會(huì)影響分析結(jié)果，為此通過(guò)Fisher 評(píng)分法獲取SCZ 患者與健康人間具有顯著差異性的特征［17］。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

4.1 時(shí)域分析

Albrecht 等［12］發(fā)現(xiàn)SCZ 患者在兩種相同條件（Go-to-Win 和NoGo-to-Avoid）下的準(zhǔn)確性相較于健康人準(zhǔn)確性有所降低，存在一定的認(rèn)知缺陷。在此基礎(chǔ)上，本文主要研究SCZ 患者與健康人的時(shí)域特征，如圖1 所示（彩圖掃OSID 可見(jiàn)，下同）。

圖1 為19 個(gè)電極的負(fù)反饋誘發(fā)事件電位的疊加平均。由此可見(jiàn)，在0.3～0.4s 間，SCZ 患者和健康人間存在顯著性差異（p=0.042）。

Fig.1 Time domain comparison of negative feedback between healthy people and SCZ patients圖1 健康人和SCZ患者的負(fù)反饋時(shí)域比較

4.2 時(shí)頻分析

圖2 為健康人和SCZ 患者的時(shí)頻功率，在F3、F4 通道上取平均值，并繪制的時(shí)間—頻率功率圖。由此可見(jiàn)，在刺激開(kāi)始后約0.2s 時(shí)，SCZ 患者的θ、α頻段加強(qiáng)，健康人則在刺激開(kāi)始后θ頻段立即增強(qiáng)，約0.2s后α、β頻段增強(qiáng)。

圖3 紅色區(qū)域表示兩組間差異顯著位置。由此可見(jiàn)，在刺激開(kāi)始后0.1～0.8s 內(nèi)，健康人θ頻段功率相較于精神分裂癥患者更強(qiáng)（p=0.003），證實(shí)了通過(guò)theta 頻段和時(shí)間段計(jì)算PLI和COH 腦連通性的合理性。

Fig.3 Difference area圖3 差異區(qū)域

4.3 腦功能連接分析

4.3.1 COH腦功能分析

本文選擇刺激開(kāi)始后0.2～0.6s 的時(shí)間窗口和4～7Hz（θ頻段）的頻率范圍，得到每個(gè)受試者任務(wù)相關(guān)的加權(quán)功能連接矩陣，如圖4所示。

圖中橫縱坐標(biāo)均為19 通道，矩陣值為相應(yīng)兩通道間的EEG 信號(hào)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，顏色越深代表值越大，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越強(qiáng)。由此可見(jiàn)，健康人和SCZ 患者COH 腦功能連接差異較小。

根據(jù)腦功能連接矩陣對(duì)大腦連通性進(jìn)行可視化操作，如圖5 所示。其中，不同顏色色條表示連接強(qiáng)度。由此可見(jiàn)，基于COH 建立的腦網(wǎng)絡(luò)SCZ 患者相較于健康人差異較小。

然后，使用Fisher評(píng)分進(jìn)行分析，選取評(píng)分較高的前兩個(gè)特征進(jìn)行比較，如表1 所示。由此可見(jiàn)，兩組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但差異并不明顯。

Fig.4 COH functional connectivity matrix of healthy controls and SCZ patients圖4 健康人和SCZ患者的COH功能連接矩陣

Fig.5 COH brain network of healthy controls and SCZ patients圖5 健康人和SCZ患者的COH腦網(wǎng)絡(luò)

Table 1 Comparison of COH between healthy people and SCZ patients表1 健康人與SCZ患者的COH比較

4.3.2 PLI腦功能分析

圖6 為健康人和SCZ 患者的PLI 平均功能連接性矩陣，矩陣值為相應(yīng)兩通道間EEG 信號(hào)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，顏色越深代表值越大，兩信號(hào)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越強(qiáng)。由此可見(jiàn)，相較于SCZ 患者，健康人在不同腦區(qū)間的功能連接更強(qiáng)。

根據(jù)平均功能連接矩陣對(duì)腦部連接矩陣進(jìn)行可視化操作，如圖7 所示。由此可見(jiàn)，基于PLI 建立的腦網(wǎng)絡(luò)中SCZ 患者額葉/顳葉皮質(zhì)與枕葉間的遠(yuǎn)距離連接相較于健康人更少，連通性更弱。

然后，通過(guò)Fisher 選取評(píng)分較高的前10 個(gè)特征進(jìn)行比較，如表2 所示。由此可見(jiàn)，10 個(gè)腦連通性特征在兩組間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，SCZ 患者顳葉皮質(zhì)與視皮層之間的連接強(qiáng)度相較于健康人顯著降低。

4.4 結(jié)果分析

在同等條件下構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)，SCZ 患者和健康人的腦功能連接差異性較小，主要集中在額葉與顳葉間，而PLI腦功能連接存在顯著差異，主要集中在顳葉與枕葉間，這可能與PLI本身對(duì)共同源、噪聲等不敏感性相關(guān)。

Fig.6 PLI functional connectivity matrix of healthy controls and SCZ patients圖6 健康人和SCZ患者的PLI功能連接矩陣

Fig.7 PLI brain network of healthy controls and SCZ patients圖7 健康人和SCZ患者的PLI腦網(wǎng)絡(luò)

Table 2 Statistical comparison of PLI results between healthy controls and SCZ patients表2 健康人與SCZ患者的PLI統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SCZ 患者額葉、顳葉和枕葉均存在不同程度受損，與文獻(xiàn)［18］的研究報(bào)告相一致。

5 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)SCZ 患者和健康人誘發(fā)態(tài)EEG 信號(hào)進(jìn)行研究，對(duì)3 種特征研究方法所獲取的腦電特征進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)證明，SCZ 患者和健康人的EEG 信號(hào)存在顯著特征差異。然而，本文尚未進(jìn)行多層網(wǎng)絡(luò)分析，后續(xù)將結(jié)合多種腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并引入深度學(xué)習(xí)方法分析SCZ 患者的腦網(wǎng)絡(luò)差異性。