環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗、司庫奇尤單抗治療甲銀屑病的療效及安全性比較

湯占漢, 李蘇姍, 呂莎, 黃召, 劉哲, 李福秋

吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長春 130041

甲銀屑病是皮膚科常見的甲病之一,不僅影響美觀,還可引起疼痛、甲周炎癥,嚴(yán)重者功能障礙,生活質(zhì)量受到影響[1]。銀屑病作為皮膚科最常見的疾病之一,其發(fā)病率高達(dá)0.7%～2.9%,銀屑病患者甲受累的患病率在10%～80.1%。甲銀屑病的終身發(fā)病率可達(dá)80%以上[2]。因此,甲銀屑病的治療受到廣大患者的重視。因甲特殊的生理解剖結(jié)構(gòu),治療周期較長,傳統(tǒng)治療不良反應(yīng)發(fā)生率高,療效不甚理想,具有明顯的弊端[3]。目前,甲銀屑病的治療方案主要取決于是否存在皮膚和/或關(guān)節(jié)受累,甲受累的數(shù)量、位置及嚴(yán)重程度等因素。對于病甲累及少于或等于3個者,一般選擇局部治療,可外用或病甲內(nèi)注射藥物,如糖皮質(zhì)激素類或維生素D3衍生物[4];對于病甲累及超過3個或合并關(guān)節(jié)癥狀者,生物制劑較傳統(tǒng)治療方法更具優(yōu)勢。因此可根據(jù)臨床表現(xiàn)和患者生活質(zhì)量需求進(jìn)行局部或全身治療[5]。目前國內(nèi)尚無針對甲銀屑病的診療指南,已有的一些治療手段不論是傳統(tǒng)治療還是生物制劑的應(yīng)用均對該病的改善有一定療效,但缺少統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。因此,本研究使用病例對照研究,評估使用口服環(huán)孢素、皮下注射阿達(dá)木單抗及皮下注射司庫奇尤單抗治療甲銀屑病的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年1—11月就診于我院門診的甲銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限,年齡大于18周歲;②皮損經(jīng)臨床或組織病理確診為銀屑病伴甲損害,或僅有甲損害且經(jīng)病理診斷為甲銀屑病[6];③近6個月內(nèi)未接受過銀屑病及甲銀屑病的相關(guān)治療;④病甲真菌鏡檢陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲板脫失或甲周嚴(yán)重破損;②合并嚴(yán)重感染;③合并結(jié)核、乙肝、丙肝、HIV等感染;④對環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗、司庫奇尤單抗嚴(yán)重不耐受者;⑤處于妊娠期、哺乳期的婦女,或者短期內(nèi)有生育計劃患者;⑥合并惡性腫瘤者;⑦初次篩查指標(biāo)不合格者;⑧未及時復(fù)診或用藥不規(guī)律者。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(版本號：1.0,版本日期：2022.11.17)。研究符合赫爾辛宣言,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

環(huán)孢素組：每日分早晚兩次口服環(huán)孢素3 mg/(kg·d)。阿達(dá)木單抗組：第0周皮下注射阿達(dá)木單抗80 mg,第2周注射40 mg,以后每2周注射40 mg。司庫奇尤單抗組：第0、1、2、3、4周皮下注射司庫奇尤單抗300 mg,以后每4周注射1次。三組均治療24周。

1.3 療效判定

治療前(基線)收集患者甲銀屑病程度指數(shù)(nail psoriasis severity index,NAPSI)評分、皮膚病生活質(zhì)量調(diào)查問卷(dermatology life quality index, DLQI)評分;治療12周收集患者NAPSI評分、NAPSI評分改善率;治療24周后收集患者NAPSI評分、NAPSI評分改善率、DLQI評分,并進(jìn)行臨床療效判定。

NAPSI評分[7]：將每個甲劃分為 4 個象限,對每個象限有無甲母質(zhì)或甲床受累進(jìn)行評分。甲母質(zhì)損害包括點(diǎn)狀凹陷、白甲、甲半月紅斑、甲板碎裂或增厚,若受累記1分,反之記0分;甲床損害包括油滴征、甲剝離、甲下角化過度、裂片狀出血,若受累記1分,反之記0分。單甲評分為0～8分,全部甲評分為0～160分。

DLQI評分[8]：調(diào)查前對相關(guān)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),包括調(diào)查流程、調(diào)查內(nèi)容及注意事項等。正式調(diào)查前抽取10例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行預(yù)調(diào)查,填寫全部問卷用時均在15～20 min,屬可接受范圍,具有可行性。為保證問卷質(zhì)量,調(diào)查時由研究員本人現(xiàn)場統(tǒng)一發(fā)放問卷、現(xiàn)場指導(dǎo)與解答,由患者本人填寫或研究員根據(jù)其描述代寫,填寫時長為15～20 min;研究員本人回收問卷,并進(jìn)行統(tǒng)一錄入。若選項超過15%未填寫,則視為無效問卷。原始數(shù)據(jù)錄入時由另一名研究員再次核查,以確保準(zhǔn)確性。

臨床療效判定[8]：以NAPSI評分改善率計算臨床有效率。NAPSI評分改善率=(基線評分-治療后評分)/基線評分 ×100%。治愈：NAPSI評分改善率=100%;顯效：NAPSI評分改善率≥60%;有效：30%≤NAPSI評分改善率<60%;無效：NAPSI評分改善率<30%。臨床有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評估

觀察三組不良反應(yīng)類型及其發(fā)生率。不良反應(yīng)包括高血壓、腎功異常、毛囊炎、上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)等。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

利用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。年齡、DLQI評分、NAPSI評分改善率均采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較采用方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗;三組內(nèi)治療前后DLQI評分的比較采用配對t檢驗;三組間臨床療效的比較采用卡方檢驗,不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用Fisher精確檢驗,組間臨床療效的兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整P值;治療前后NAPSI評分采用混合線性模型進(jìn)行分析,進(jìn)一步組內(nèi)各個時間點(diǎn)的兩兩比較采用Bonferroni 法調(diào)整P值。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組NAPSI評分比較

治療前,環(huán)孢素組、阿達(dá)木單抗組、司庫奇尤單抗組的NAPSI評分分別為52.97±20.21、50.74±18.72、51.53±18.33,三組NAPSI評分無統(tǒng)計學(xué)差異(F=1.02,P=0.900);治療12周后,三組NAPSI評分分別為42.20±16.66、32.16±13.82、32.37±10.97;治療24周后,三組評分分別為31.17±15.14、17.81±14.72、19.27±9.90。三組NAPSI評分組間、時間、交互比較均存在顯著差異(F交互=209.97,P<0.001;F時間=3.20,P=0.045;F組間=4.96,P<0.001),治療12周后(F=5.06,P=0.008)、24周后(F=8.93,P<0.001),阿達(dá)木單抗組及司庫奇尤單抗組NAPSI 評分均顯著低于環(huán)孢素組,阿達(dá)木單抗組與司庫奇尤單抗組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,圖1)。

圖1 三組治療前后NAPSI評分比較Figure 1 Comparison of NAPSI after the treatment among the three groups.

2.2 三組NAPSI評分改善率比較

治療12周后,環(huán)孢素組、阿達(dá)木單抗組、司庫奇尤單抗組的平均改善率分別為(20.38±8.15)%、(37.34±13.00)%、(35.42±9.61)%;治療24周后,三組的平均改善率分別為(42.84±15.29)%、(66.86±22.97)%、(61.86±15.68)%。在治療12周后(F=23.74,P<0.001)和治療24周后(F=14.41,P<0.001),阿達(dá)木單抗組和司庫奇尤單抗組的NAPSI評分改善率均高于環(huán)孢素組,阿達(dá)木單抗組與司庫奇尤單抗組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,圖2)。

圖2 三組治療前后NAPSI評分改善率比較Figure 2 Comparison of average improvement rate of NAPSI after the treatment among the three groups.

2.3 三組DLQI評分比較

治療前,環(huán)孢素組、阿達(dá)木單抗組、司庫奇尤單抗組的DLQI評分分別為13.63±8.02、10.94±7.84、12.2±6.85,三組間DLQI評分無統(tǒng)計學(xué)差異(F=0.97,P=0.385)。治療24周后,環(huán)孢素組、阿達(dá)木單抗組、司庫奇尤單抗組的DLQI評分分別為10.43±8.50、4.71±4.52、6.30±5.04,三組DLQI評分均較治療前下降(t環(huán)孢素=-3.57,P=0.001;t阿達(dá)木單抗=-6.09,P<0.001;t司庫奇尤單抗=-8.44,P<0.001),阿達(dá)木單抗組和司庫奇尤單抗組的DLQI評分均低于環(huán)孢素組(F=6.77,P=0.002)。治療后,環(huán)孢素組、阿達(dá)木單抗組、司庫奇尤單抗組的DLQI評分降低的差值分別為-6.23±5.70、-5.90±3.83、-3.20±4.92,阿達(dá)木單抗組、司庫奇尤單抗組的DLQI評分降低差值均大于環(huán)孢素組(F=3.49,P=0.035),而阿達(dá)木單抗組與司庫奇尤單抗組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,圖3)。

圖3 三組治療前后DLQI評分比較Figure 3 Comparison of DLQI after the treatment among the three groups.

2.4 三組臨床療效的比較

表1 三組治療24周后臨床療效比較情況 [例(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy among the three groups after 24 weeks of the treatments [Case(%)]

2.5 藥物安全性

治療過程中,環(huán)孢素組患者出現(xiàn)高血壓1例,腎功能異常2例,毛囊炎1例,上呼吸道感染3例;阿達(dá)木單抗組患者出現(xiàn)上呼吸道感染4例,注射部位反應(yīng)3例;司庫奇尤單抗組患者出現(xiàn)上呼吸道感染3例,注射部位反應(yīng)2例,三組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。通過藥物減量或?qū)ΠY用藥處理后不良反應(yīng)癥狀均緩解或消失,均未停止治療。

表2 三組不良反應(yīng)比較 [例(%)]Table 2 Comparison of adverse reactions among the three groups [Case (%)]

3 討論

銀屑病甲受累的嚴(yán)重程度與皮膚受累程度及病程長短具有一定相關(guān)性,但有些患者可僅有甲銀屑病損害表現(xiàn)而無皮膚表現(xiàn),一般甲銀屑病患者男性多于女性[9]。甲銀屑病的發(fā)病機(jī)制與炎癥細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān),角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的LL-37和 DNA/RNA 復(fù)合物刺激樹突狀細(xì)胞活化產(chǎn)生的IL-12和IL-23,繼而刺激輔助T細(xì)胞產(chǎn)生白介素相關(guān)因子(Th1細(xì)胞釋放TNF-α、Th17細(xì)胞釋放 IL-17、Th22細(xì)胞釋放IL-22),IL-17和TNF-α是維持銀屑病的標(biāo)志性炎癥因子[3]。此外其機(jī)制還可能與白色念珠菌感染、HLA-Cw*0602等多個基因以及指尖關(guān)節(jié)受累的 Koebner 反應(yīng)有關(guān)[10]。

環(huán)孢素通過抑制活化T細(xì)胞核因子(NFAT)的去磷酸化過程,阻止其轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)影響促炎癥因子相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而減少IL-2、IL-4、IL-8、TNF-α及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)等相關(guān)炎癥因子,進(jìn)一步抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞功能,除此之外,環(huán)孢素還可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖,從而發(fā)揮治療作用[11]。環(huán)孢素對伴有甲損害的銀屑病療效優(yōu)于其他傳統(tǒng)治療銀屑病的藥物(如阿維A、甲氨蝶呤),其主要不良反應(yīng)包括腎功能受損、高血壓、疲勞、多毛、胃腸道疾病等[12]。一項關(guān)于環(huán)孢素與甲氨蝶呤治療甲銀屑病的單盲隨機(jī)研究顯示,應(yīng)用環(huán)孢素24周后[前12周5 mg/(kg·d),后12周2.5～3 mg/(kg·d)],NAPSI平均改善率為37.9%[13]。該結(jié)果低于本研究(42.84%),但其完全治愈率(5.89%)高于本研究(3.33%),考慮可能與本研究使用的環(huán)孢素劑量不同有關(guān)。

IL-17A可與角質(zhì)形成細(xì)胞表面受體結(jié)合,刺激多種抗菌肽及趨化因子產(chǎn)生,募集中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞,促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制其分化[14]。司庫奇尤單抗是一種針對靶點(diǎn)IL-17A的全人源單克隆抗體,目前已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療成人斑塊型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎,其主要不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、口腔皰疹、腹瀉等[15]。2021年一項關(guān)于司庫奇尤單抗治療甲銀屑病的32周雙盲隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示,應(yīng)用16周后NAPSI評分改善率為45.3%,應(yīng)用32周后NAPSI評分改善率為63.2%[16]。本研究應(yīng)用司庫奇尤單抗治療12、24周后NAPSI評分改善率分別為35.42%、61.86%?？赡芤螂S訪時間與既往報道不同,且本研究患者平均年齡(42.23歲)低于該報道平均年齡(45.10歲),本研究NAPSI評分改善率基本等于或略高于該報道。

TNF-α能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1、CD40)和主要組織相容性抗原(HLA),引起細(xì)胞內(nèi)角質(zhì)蛋白表達(dá)的改變,引起角質(zhì)形成細(xì)胞病理性改變,在甲銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[17]。阿達(dá)木單抗是人源化抗TNF-α單抗,已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于包括成人斑塊型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病、成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等約10個適應(yīng)癥,其主要不良反應(yīng)包括呼吸道感染、除黑素瘤外的皮膚腫瘤風(fēng)險增加、白細(xì)胞減少癥、血脂異常、頭痛等[18]。2018年的一項為期26周的3期臨床試驗評估了阿達(dá)木單抗在中重度甲銀屑病中的療效及安全性,結(jié)果顯示,在26周平均目標(biāo)NAPSI的改善率為54.6%,總體mNAPSI 75應(yīng)答率達(dá)到46.6%[19]。本研究應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療12周NAPSI評分改善率為37.34%,治療24周后其改善率為66.86%。本研究NAPSI評分改善率略高于既往研究,考慮原因為既往研究納入銀屑病患者為中重度(BSA>5%),評分方式選擇mNAPSI評分,而本研究不限制皮膚受損程度。

本研究共納入91例甲銀屑病患者,治療12、24周后,阿達(dá)木單抗及司庫奇尤單抗組的NAPSI評分改善率均明顯優(yōu)于環(huán)孢素,但阿達(dá)木單抗組與司庫奇尤單抗組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。治療24周后,阿達(dá)木單抗組(64.53%)、司庫奇尤單抗組(60.00%)的臨床有效率顯著優(yōu)于環(huán)孢素(23.33%),而阿達(dá)木單抗組與司庫奇尤單抗組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。表明阿達(dá)木單抗與司庫奇尤單抗治療甲銀屑病的皮損改善情況及臨床療效無明顯差異,但均優(yōu)于環(huán)孢素。

甲銀屑病有礙美觀,嚴(yán)重者可有功能障礙,與關(guān)節(jié)型銀屑病高度相關(guān),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[20]。本研究采用DLQI問卷評估甲銀屑病患者的生活質(zhì)量,發(fā)現(xiàn)三種藥物均可改善甲銀屑病患者生活質(zhì)量,且應(yīng)用司庫奇尤單抗及阿達(dá)木單抗的患者DLQI評分改善明顯優(yōu)于應(yīng)用環(huán)孢素的患者。

針對長期使用藥物治療甲銀屑病的安全性問題,除注射部位局部反應(yīng)外,阿達(dá)木單抗組和司庫奇尤單抗組均出現(xiàn)了上呼吸道感染的不良反應(yīng),其機(jī)制可能與TNF-α通過促炎基因激活MAPK 和 NF-κB 信號傳導(dǎo)途徑建立炎癥反應(yīng)以此起到對病原體的免疫防御作用有關(guān)[20]。IL-17作為TNF-α的上游因子也有類似機(jī)制,同時IL-17A和IL-17F可以調(diào)節(jié)趨化因子CXC和G-CSF的產(chǎn)生,并誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽(如b防御素S100A家族蛋白)起到抵御病原體的作用,而阿達(dá)木單抗和司庫奇尤單抗作為TNF-α、IL-17的抑制劑,削弱了其對機(jī)體的抗感染作用[21]。阿達(dá)木單抗組及司庫奇尤單抗組的其余不良反應(yīng)發(fā)生率均低于環(huán)孢素組,三組總不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上,環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗、司庫奇尤單抗均對甲銀屑病的治療有一定療效,阿達(dá)木單抗、司庫奇尤單抗療效明顯優(yōu)于環(huán)孢素,提示生物制劑可作為治療甲銀屑病的有效方法。但本研究收集病例數(shù)較少,將來應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究,觀察不同治療方式導(dǎo)致不良反應(yīng)的差異。同時,因甲本身生長周期長,患者至少需要6～9個月的持續(xù)用藥,因此應(yīng)在患者能耐受情況下繼續(xù)延長治療時長,以觀察治療甲銀屑病的長期療效以及長期用藥安全性。