直腸癌新輔助放化療后放射性直腸肛管損傷的認(rèn)識(shí)與思考*

朱曉明，江思源，張衛(wèi)

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸外科 上海 200433

新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)已成為進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。該模式的廣泛應(yīng)用可有效降低直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，提高低位直腸癌的保肛率。然而，新輔助放療引起的放射性直腸損傷容易造成直腸癌術(shù)后吻合口漏的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。由于放射性直腸損傷的癥狀不典型，多表現(xiàn)為便血、腹瀉、里急后重等，且缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此類(lèi)患者的診治往往容易被忽視。此外，放療對(duì)肛門(mén)括約肌的損傷會(huì)影響患者術(shù)后的肛門(mén)功能。筆者通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合自身臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)就直腸癌新輔助放化療過(guò)程中可能出現(xiàn)的放射性直腸肛管損傷作一綜述，以期為該類(lèi)患者的診治提供新的思路。

1 放射性直腸損傷的概述

1.1 放射性腸損傷的定義與分類(lèi)

1896 年，放療開(kāi)始作為腹盆腔惡性腫瘤的一種治療手段應(yīng)用于臨床[2]。隨后，Walsh[3]于1897年首次提出了放射性腸炎的概念。目前，國(guó)際上尚未就放射性腸炎達(dá)成官方的統(tǒng)一定義，行業(yè)內(nèi)達(dá)成的共識(shí)是大腸和小腸在受到輻射后發(fā)生于腸黏膜上的炎性反應(yīng)過(guò)程[4]。國(guó)內(nèi)《慢性放射性腸損傷外科治療專(zhuān)家共識(shí)（2019版）》[5]認(rèn)為，盆腔放療后，患者出現(xiàn)明顯的影響生活質(zhì)量的消化道癥狀即為放射性腸損傷，又稱(chēng)為放射性腸病或放射性腸炎。然而，放射性腸炎的發(fā)病機(jī)制和病理生理改變與細(xì)菌或病毒導(dǎo)致的腸道炎性反應(yīng)有所區(qū)別，且放射性腸炎的臨床表現(xiàn)形式多樣，故將其稱(chēng)為放射性腸損傷或放射性腸病更為合適[6-7]。

放射性腸損傷根據(jù)病程長(zhǎng)短分為急性期放射性腸損傷和慢性期放射性腸損傷，其中病程在3～6個(gè)月內(nèi)為急性期，病程超過(guò)6 個(gè)月為慢性期[8]。不同時(shí)期放射性腸損傷的病理學(xué)分期、特征及臨床表現(xiàn)不同，急性期的主要表現(xiàn)為腸黏膜的炎性反應(yīng)，慢性期的主要表現(xiàn)為不可逆的腸壁缺血和纖維化[5]。根據(jù)損傷部位不同分為急性放射性小腸損傷、慢性放射性小腸損傷、急性直腸損傷和慢性直腸損傷[5]。對(duì)于接受新輔助放化療的直腸癌患者，放射性直腸損傷是其面臨的主要問(wèn)題之一。

1.2 放射性直腸損傷的臨床表現(xiàn)

腸黏膜放射性損傷的具體發(fā)生機(jī)制尚未明確。目前主流的觀點(diǎn)認(rèn)為，放射線(xiàn)對(duì)腸黏膜造成了急性損傷，損傷后的腸黏膜未及時(shí)修復(fù)或遭受二次損傷，進(jìn)而發(fā)展為慢性損傷[9-11]。放射性直腸損傷的臨床表現(xiàn)缺乏特異性[4]。急性直腸損傷癥狀較為常見(jiàn)，且多具有自限性，放療結(jié)束后腸黏膜可再生，癥狀亦可逐漸緩解。急性直腸損傷發(fā)生于輻射后數(shù)小時(shí)，但多發(fā)生于放療后2 周內(nèi)，4～5 周為發(fā)病高峰期。主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便血、里急后重，如有細(xì)菌易位可出現(xiàn)膿毒血癥。慢性直腸損傷發(fā)生于放療后2 個(gè)月到30 年不等，其臨床表現(xiàn)多樣，包括但不限于慢性腹痛、腹瀉、里急后重、直腸出血、直腸狹窄、腸瘺引起的腸梗阻或腸穿孔。

1.3 放射性直腸損傷的診斷

放射性直腸損傷的診斷尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、內(nèi)鏡檢查結(jié)果等進(jìn)行綜合判斷。放射性直腸損傷的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其多用于評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。放療病史是診斷放射性直腸損傷的關(guān)鍵。在明確放療病史的前提下，結(jié)合患者的癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查，并與可能出現(xiàn)類(lèi)似癥狀的消化道疾病進(jìn)行鑒別診斷。

CT 和MRI 是評(píng)估放射性直腸損傷嚴(yán)重程度的重要非侵入性檢查。腸壁增厚可作為診斷放射性直腸損傷的依據(jù)之一[12]。除明確腸管本身的情況外，CT和MRI 還可以顯示腹盆腔內(nèi)其他毗鄰器官的情況，判斷是否合并腸瘺（如，小腸膀胱瘺、直腸膀胱瘺、直腸陰道瘺等）。特別是盆腔MRI，具有軟組織分辨率高、多方位掃描的特點(diǎn)，檢查過(guò)程無(wú)輻射，能避免不必要的放射性損傷，不僅可對(duì)直腸原發(fā)腫瘤進(jìn)行新輔助治療后的評(píng)估，還可評(píng)估直腸及其周?chē)鞴俚姆派湫該p傷情況。研究顯示，放射性直腸損傷在MRI 上表現(xiàn)為明顯的直腸壁增厚，在T2加權(quán)像和彌散像上呈現(xiàn)特征性同心圓狀分層高信號(hào)，增強(qiáng)后呈明顯的同心圓狀分層強(qiáng)化[13-14]。

電子結(jié)腸鏡檢查具有可視化的優(yōu)勢(shì)，是評(píng)估放射性直腸損傷嚴(yán)重程度最直接的檢查方法，除能夠直接展示直腸的病變程度及范圍外，還可以通過(guò)活檢鑒別和排除其他疾病。內(nèi)鏡下，放射性直腸損傷的典型表現(xiàn)為黏膜充血、潰瘍、壞死、狹窄等。既往學(xué)者們根據(jù)腸管的內(nèi)鏡表現(xiàn)制定了多個(gè)關(guān)于放射性腸損傷的評(píng)分系統(tǒng)，目前使用較為廣泛的是維也納直腸鏡評(píng)分（Vienna rectoscopy score，VRS）[15]。它先對(duì)內(nèi)鏡下的癥狀進(jìn)行評(píng)級(jí)，再綜合癥狀的不同分級(jí)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，說(shuō)明腸黏膜損傷程度越嚴(yán)重。

直腸腔內(nèi)超聲（endorectal ultrasound，ERUS）能夠觀察直腸壁各層厚度、黏膜下層血流信號(hào)、微小潰瘍及瘺管情況，可作為電子結(jié)腸鏡及盆腔MRI的重要補(bǔ)充。2016年，曹飛等[16-17]在國(guó)際上首次報(bào)道了ERUS在慢性放射性直腸損傷診斷中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)慢性放射性直腸損傷的特征性表現(xiàn)為病變腸壁彌漫性增厚、血流信號(hào)顯著增多，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)內(nèi)鏡下評(píng)分的不足，并進(jìn)一步證實(shí)了放射性直腸損傷在ERUS下的表現(xiàn)與其嚴(yán)重程度具有良好的相關(guān)性。

2 放療對(duì)肛門(mén)括約肌的損傷

2.1 放療可造成肛門(mén)內(nèi)括約肌膠原蛋白的沉積

放射線(xiàn)對(duì)腸黏膜造成損傷的同時(shí)，也會(huì)對(duì)直腸末端肛門(mén)括約肌造成損傷，進(jìn)而影響肛門(mén)功能。Da Silva 等[18]對(duì)新輔助放化療后行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)與單純手術(shù)治療的直腸癌患者的肛管標(biāo)本進(jìn)行切片并用S-100蛋白染色，發(fā)現(xiàn)放化療組患者肛門(mén)內(nèi)括約肌的纖維化（膠原蛋白取代正常結(jié)構(gòu)的10%）程度高于單純手術(shù)組，說(shuō)明盆腔照射會(huì)增加直腸癌患者肛門(mén)內(nèi)括約肌膠原蛋白的沉積，進(jìn)而損傷肛門(mén)內(nèi)括約肌肌叢，影響肛門(mén)內(nèi)括約肌的肌張力及反應(yīng)性，導(dǎo)致患者控便功能下降。此外，Ihnát 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，放療后患者的直腸順應(yīng)性和直腸敏感性有所降低，說(shuō)明放療對(duì)肛門(mén)內(nèi)括約肌具有一定的損傷作用。

2.2 放療可造成肛門(mén)外括約肌超微結(jié)構(gòu)的改變

與肛門(mén)內(nèi)括約肌平滑肌的性質(zhì)不同，肛門(mén)外括約肌是骨骼肌，屬于橫紋肌的一種。肌節(jié)是骨骼肌收縮的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。筆者團(tuán)隊(duì)通過(guò)透射電子顯微鏡觀察了接受腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)的直腸癌患者肛門(mén)外括約肌的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)新輔助放療后肛門(mén)外括約肌的肌節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，骨骼肌的特征性結(jié)構(gòu)消失，被大量的膠原蛋白取代，出現(xiàn)纖維化；此外，還觀察到線(xiàn)粒體溶解和線(xiàn)粒體嵴消失，但無(wú)法證明這些結(jié)構(gòu)的破壞是否會(huì)造成肛門(mén)功能不佳[20]。Haas 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，接受放療的肛管癌患者的Wexner 大便失禁評(píng)分較高，肛門(mén)收縮壓較低，而肛門(mén)收縮壓主要由肛門(mén)外括約肌收縮所產(chǎn)生，該結(jié)果間接說(shuō)明了肛門(mén)外括約肌超微結(jié)構(gòu)的改變可在一定程度上影響肛門(mén)功能。

上述研究表明，放療對(duì)肛門(mén)內(nèi)、外括約肌均有著不同程度和層面的損傷，這些損傷在一定程度上影響著患者術(shù)后的肛門(mén)功能。因此，在關(guān)注直腸癌患者新輔助放化療后出現(xiàn)的放射性直腸損傷的同時(shí)，也不能忽視放療對(duì)肛門(mén)括約肌的影響。

3 放射性直腸損傷對(duì)直腸癌手術(shù)的影響

3.1 手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

研究表明，放療引起的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷往往發(fā)生在放療結(jié)束后的幾周內(nèi)，即放射性損傷具有延遲效應(yīng)[22-24]。放療后腫瘤退縮與放射性腸損傷一樣存在時(shí)間依賴(lài)現(xiàn)象[25-26]。目前，直腸癌新輔助放化療結(jié)束至手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間為6～8周，但隨著新輔助放化療后“等待觀察”策略的廣泛應(yīng)用，手術(shù)間隔時(shí)間可延長(zhǎng)至12周甚至更長(zhǎng)[27]。法國(guó)的GERCCAR隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與等待11 周相比，新輔助放化療后等待7 周進(jìn)行手術(shù)的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較低，且不影響病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率[28]。Cheng等[29]研究評(píng)價(jià)新輔助放化療與手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)放射性直腸損傷、病理反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響，將接受新輔助放化療后的直腸癌患者按手術(shù)間隔時(shí)間隨機(jī)分為短時(shí)間間隔組（手術(shù)間隔時(shí)間≤7周）和長(zhǎng)時(shí)間間隔組（手術(shù)間隔時(shí)間＞7周），結(jié)果顯示兩組的pCR率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但短時(shí)間間隔組放射性直腸損傷的發(fā)生率更低（P＝0.018），手術(shù)時(shí)間更短（P＝0.022）；多因素分析結(jié)果提示，放射性直腸損傷的發(fā)生與較長(zhǎng)的等待時(shí)間相關(guān)（P＝0.018），提示新輔助放化療后手術(shù)間隔時(shí)間越長(zhǎng)，放射性直腸損傷的發(fā)生率越高，手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)，但不影響pCR 率。理想的手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)為腫瘤退縮效果最大的同時(shí)，正常組織的放射性損傷程度最小，但實(shí)際臨床工作中很難達(dá)到這樣完美的平衡。因此，對(duì)于直腸癌患者來(lái)說(shuō)，新輔助放化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇需綜合多方面的因素進(jìn)行考慮。

3.2 手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)與探索

放射性直腸損傷可能會(huì)增加直腸癌術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率。文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前新輔助放療是吻合口漏的密切相關(guān)危險(xiǎn)因素[30-31]。Qin 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療會(huì)增加吻合口漏和吻合口狹窄的發(fā)生率；且進(jìn)一步的多因素分析發(fā)現(xiàn)，放射性直腸損傷是術(shù)后發(fā)生吻合口并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與吻合口遠(yuǎn)近端腸管受射線(xiàn)照射后腸壁組織血供狀況不佳有關(guān)。Zhong 等[33]通過(guò)改良Parks 術(shù)切除病變腸管，即不保留遠(yuǎn)端直腸肌鞘，避免吻合后遠(yuǎn)端直腸黏膜剝離，同時(shí)減少殘留肌袖因放射性損傷（如，血供不良）引起的吻合口漏，取得了一定效果。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，近切緣處腸壁也存在明顯的放射性損傷，因而提出“近側(cè)擴(kuò)大切除術(shù)”，初步研究結(jié)果顯示該術(shù)式的術(shù)后吻合口并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)手術(shù)[34-35]。毛琦等[36]在放射性腸損傷手術(shù)中采用近紅外熒光成像技術(shù)輔助判斷腸管的切除范圍，更加精確地切除了病變腸管，且不增加術(shù)后吻合口并發(fā)癥的發(fā)生率，該技術(shù)值得進(jìn)一步探索和應(yīng)用。

4 小結(jié)

隨著新輔助放化療在直腸癌治療中的廣泛應(yīng)用，未來(lái)放射性直腸肛管損傷的發(fā)生率將越來(lái)越高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至縮短患者的生存期。因此，臨床醫(yī)師有必要充分了解放射性直腸肛管損傷的相關(guān)概念、病理生理改變、臨床表現(xiàn)、診斷方法以及相關(guān)治療措施，從而提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)并通過(guò)相應(yīng)措施減少放射性直腸肛管損傷的發(fā)生。例如，放療前及放療過(guò)程中，要注意做好預(yù)防措施，包括物理預(yù)防[37-38]（如，調(diào)整放療體位、采用腹板技術(shù)、充盈膀胱）、藥物預(yù)防[39-40]（如，5-氨基水楊酸、褪黑素、谷氨?？寡趸瘎?yōu)化放療技術(shù)和方案[41]（如，精確放療）等；放療后，重視患者出現(xiàn)的消化道癥狀，早期積極對(duì)癥處理，減少二次損傷，同時(shí)合理選擇手術(shù)方案，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。我們期待未來(lái)有高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步探索預(yù)防和治療放射性直腸肛管損傷的方法。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。