一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋設(shè)計及材質(zhì)改進建議

高娜，賈彧飛，聶佳琪，盧文博（通信作者），李坎園，郭琳琳

山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院 （山東濟南 250000）

一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋（以下簡稱營養(yǎng)袋）是用于腸外營養(yǎng)輸注的專用器械。其搭配相應(yīng)營養(yǎng)液使用可為胃腸功能嚴重障礙患者提供機體所需的營養(yǎng)支持，促進患者康復(fù)，改善預(yù)后[1]。

營養(yǎng)袋腸外營養(yǎng)輸注方式為靜脈注射，而非通過進食或者消化通道，具體可采用中心靜脈導(dǎo)管輸注或外周靜脈輸注方式使營養(yǎng)物質(zhì)進入人體血管，所以一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液器袋為三類高風(fēng)險醫(yī)療器械產(chǎn)品[2]。該營養(yǎng)袋與工業(yè)化“PN 雙腔袋或多腔袋”的不同之處為，其使用中須在靜配中心預(yù)先配置全脂肪營養(yǎng)液，通過該營養(yǎng)袋上的進液管路將氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、微量元素等混合液按照藥液配置順序灌注到營養(yǎng)袋中。通過此種靜配方式可以實現(xiàn)腸外營養(yǎng)液的個性化定制，尤其適用于危重癥患者、特殊患者和低體重早產(chǎn)兒的腸外營養(yǎng)支持。個性化定制藥液在臨床上應(yīng)用廣泛，同時對比自配式營養(yǎng)袋的市場占有率也呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[3]。本研究綜合目前市場上營養(yǎng)袋現(xiàn)狀以及存在的輸注風(fēng)險，結(jié)合YY 0611-2007[4]中相關(guān)標準與臨床應(yīng)用要求，探討一次性使用靜脈營養(yǎng)袋的結(jié)構(gòu)型式改進、藥液過濾器選擇、材質(zhì)選擇，并根據(jù)最新相關(guān)標準給出相應(yīng)建議，以期降低營養(yǎng)袋臨床使用風(fēng)險，保障患者用械安全。

1 營養(yǎng)袋使用現(xiàn)狀及輸注風(fēng)險

目前，市場上主要存在兩種結(jié)構(gòu)營養(yǎng)袋，一種是與輸液管路連接一體的營養(yǎng)袋，一種是不配備輸液管路的營養(yǎng)袋（圖1）。YY 0611-2007《一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋》[4]中規(guī)定了兩種結(jié)構(gòu)型式的營養(yǎng)袋性能。帶輸液管路的營養(yǎng)袋輸液管路應(yīng)符合GB 8368-2018《一次性使用輸液器》[5]要求，說明輸液管路的藥液過濾器只能為普通15 μm 結(jié)構(gòu)型式。營養(yǎng)袋的材質(zhì)在YY 0611-2007[4]中并未進行探討，傳統(tǒng)的營養(yǎng)袋采用聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）材質(zhì)，隨著醫(yī)療器械應(yīng)用材料的發(fā)展，一些新型材料也被應(yīng)用到營養(yǎng)袋產(chǎn)品中，包括TOTM 增塑劑的PVC、乙烯-醋酸乙烯共聚物（ethylene-vinyl acetate copolymer，EVA）材質(zhì)等[6]。

圖1 營養(yǎng)袋的兩種結(jié)構(gòu)型式

輸注腸外營養(yǎng)液存在一定的臨床風(fēng)險，這是由于腸外營養(yǎng)液的主要成分為脂肪乳。脂肪乳為用乳化劑和機械力將微小的油滴均勻分散在水相中構(gòu)成的兩相體系，粒徑一般控制在0.4～1 μm[7]。人肺部微血管直徑約為5 μm，如果脂肪乳的油滴粒徑超過5 μm，會增加肺栓塞風(fēng)險，還可能被內(nèi)皮系統(tǒng)免疫細胞吞噬，造成氧化反應(yīng)，引發(fā)組織損傷。由于營養(yǎng)液中成分復(fù)雜，配置順序操作錯誤或配置量不當(dāng)很可能對藥物的穩(wěn)定性造成影響。高聲傳等[8]指出營養(yǎng)液中加入注射用脂溶性維生素后會造成脂肪乳的油滴聚集，不溶性微粒急劇增加，其中大于10 μm 的不溶性微粒超過標準10 倍。早在1994 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）就報道了腸外營養(yǎng)液磷酸鈣沉淀致死事件[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腸外營養(yǎng)液中出現(xiàn)大于5～7 μm 的磷酸鈣沉淀時，由肺毛細血管栓塞引起的呼吸衰竭會危及患者生命[10-11]。也不能忽略在營養(yǎng)液配制過程中用輸液器具帶入的顆粒以及藥物配制過程中產(chǎn)生的不溶性微粒與大直徑脂肪微粒等引發(fā)的輸注風(fēng)險。

2 一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋設(shè)計建議

2.1 淘汰營養(yǎng)袋體下方的輸注管路

2.1.1 帶輸注管路的自配營養(yǎng)袋市場占有率低

通過調(diào)研市場上一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋注冊證情況，發(fā)現(xiàn)其中僅有20%不帶輸注管路，其余注冊證的產(chǎn)品均帶有輸注管路。不帶輸注管路的營養(yǎng)袋的市場占比達90%，這是由于臨床的危重癥患者、新生兒需要考慮營養(yǎng)液成分的均衡配置，同時滿足個性化定制要求[3]，從而增加了自配營養(yǎng)袋的需求；同時針對特殊患者、危重癥患者、新生兒的營養(yǎng)液輸注，一般需要精確控制輸液速度和輸液流量，且輸注時間較長，一般為16～18 h，而帶輸注管路的營養(yǎng)袋輸注管路不能保持長時輸注流量穩(wěn)定，故臨床選用不帶輸注管路的營養(yǎng)袋時，會在輸液插口處配置獨立泵用輸液器，通過輸液泵精確控制流量和速度。

2.1.2 配置微孔過濾輸液器輸注脂肪乳類營養(yǎng)液

隨著醫(yī)學(xué)進步，臨床對腸外營養(yǎng)液的輸注風(fēng)險認識也在深入，由于輸注脂肪乳可造成肺栓塞等不良事件的增多，在美國《輸液治療實踐》中明確指出，使用1.2 μm 微孔藥液過濾器過濾含脂乳劑的全腸外溶液，減少微生物風(fēng)險、沉淀以及微粒污染；給藥時建議使用具有抗反流和適當(dāng)報警功能的電子輸液泵，方便監(jiān)測過濾器堵塞導(dǎo)致壓力增大膜破裂產(chǎn)生的微粒污染[12]。趙彬等[13]推薦不含脂肪乳的全腸外營養(yǎng)液使用0.2 μm 終端藥液過濾器，含脂肪乳的全腸外營養(yǎng)液使用1.2 ～5.0 μm 終端藥液濾器。WS/T 433-2013 《靜脈治療護理技術(shù)規(guī)范》[14]也提出輸注脂肪乳劑、化療藥物以及中藥制劑時宜使用精密過濾輸液器。我們調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，市場上帶輸注管路營養(yǎng)袋的藥液過濾器皆為普通的15 μm 以上的藥液過濾器，不符合臨床護理指南要求，存在極大的應(yīng)用風(fēng)險，也是臨床輸注腸外營養(yǎng)液靜脈炎多發(fā)的原因之一。

2.1.3 帶輸注管路的營養(yǎng)袋在藥物配置過程中易污染下方輸注管路

目前，市場上帶輸注管路營養(yǎng)袋的輸注管路包裝型式在總包裝內(nèi)為獨立包裝的型式，見圖2。但由于營養(yǎng)袋袋體與輸注管路為一體連接的型式，使輸注管路的獨立包裝不能夠完全閉合，圖2 的圓圈處明顯可見包裝袋的開口。調(diào)研中臨床靜配中心反饋這種結(jié)構(gòu)設(shè)計污染風(fēng)險較高且會干擾靜配操作。營養(yǎng)袋需要在靜配中心配置多種營養(yǎng)物質(zhì)，且是大劑量的進液（最高3 500 ml），液體會從開口處進入輸注管路包裝袋從而污染管路內(nèi)部；同時，輸注管路的末端圓錐接頭護帽多是開孔處理，以保證滅菌環(huán)氧乙烷完全析出，管路內(nèi)部在營養(yǎng)袋總包裝拆開時便已經(jīng)暴露在污染源中，外部的微生物等其他污染源也會進入輸注管路。臨床也反映，輸注管路空中懸吊或平放在工作臺會干擾靜配操作，同時靜配好的液體要轉(zhuǎn)至病房輸注，而靜配中心和病房樓一般相隔一段距離，運輸過程中必然也會受到外部環(huán)境的污染。

圖2 營養(yǎng)袋輸注管路內(nèi)包裝

總之，基于帶輸注管路營養(yǎng)袋的市場占比量少、輸注指南要求及靜配中的污染風(fēng)險，應(yīng)全面取消帶輸注管路的營養(yǎng)袋結(jié)構(gòu)型式，臨床應(yīng)嚴格按照腸外營養(yǎng)輸注指南操作，選擇微孔藥液過濾器輸注腸外營養(yǎng)液，以保障臨床使用安全，減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生風(fēng)險。

2.2 進液管路增加藥液過濾器和進氣器件結(jié)構(gòu)

進液管路在靜配中心完成藥物進液后，應(yīng)從營養(yǎng)袋上拆除。靜配中心關(guān)注進液速度快慢的同時也需關(guān)注進液過程中帶來的微粒污染。這些微粒污染，一部分來自貯液容器本身的微粒，另一部分來自穿刺瓶塞帶來的落屑[15]。配置腸外營養(yǎng)液的脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、氯化鈉等全部采用膠塞密封，配置一次營養(yǎng)液至少穿刺十幾次，而進液管路中增加藥液過濾器，能夠過濾微粒，避免進入下方管路的藥液受到微粒污染，選用15 μm 普通藥液過濾器已經(jīng)滿足過濾穿刺落屑和貯液容器內(nèi)微粒的要求，在配置過程自動完成藥液過濾，使加藥穿刺產(chǎn)生的膠塞碎屑在進入袋體前被有效過濾，且不影響配藥速度，過濾網(wǎng)與藥液不會產(chǎn)生作用，安全無害。

考慮對于硬質(zhì)容器中藥液轉(zhuǎn)移需求，在進液管路中可增加帶空氣過濾器的進氣器件，防止空氣中微生物污染。

2.3 不建議結(jié)構(gòu)中增加注射件

注射件作為加藥部件，一般用于靜配中心混藥或者臨床加藥。腸外營養(yǎng)液成分復(fù)雜，在靜配中心配置完成后，若在臨床輸注過程中添加營養(yǎng)液成分以外的藥品，有可能生成無機磷酸鹽或鈣鹽沉淀，破壞腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性，出現(xiàn)脂肪乳的油滴聚集、破乳等現(xiàn)象，從而危害患者生命安全，所以不建議營養(yǎng)袋結(jié)構(gòu)增加注射件結(jié)構(gòu)，避免在輸注過程中加藥導(dǎo)致安全風(fēng)險。但同時考慮到用于新生兒的小劑量營養(yǎng)袋（如50 ml）輸注藥物量過少，在配置過程中若通過進液管路進液,殘留較多，臨床反映小劑量營養(yǎng)液注射件完成配置較為方便。因此，綜合考慮以上情況，本研究結(jié)合臨床應(yīng)用不建議營養(yǎng)袋保留注射件，但有注射件的產(chǎn)品須明確標注“藥物配置完成后，不得再通過注射件加入額外藥物”類似字樣的提示。小規(guī)格帶有注射件的營養(yǎng)袋，靜配中心需要對注射件進行多次穿刺，且穿刺的注射針比GB 8368-2018[5]規(guī)定的0.8 mm 規(guī)格外徑要大許多（臨床選用規(guī)格為≥1.2 mm）。修訂YY 0611-2007[4]時，基于產(chǎn)品臨床應(yīng)用風(fēng)險，可在密封性能上選用大規(guī)格注射針、多穿刺試驗進行驗證，這就對生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品性能提出了更高要求。

3 營養(yǎng)袋的材質(zhì)建議

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，目前市場上存在1 批PVC 材質(zhì)營養(yǎng)袋體的注冊證產(chǎn)品。YY 0611-2007[4]版本中未限制營養(yǎng)袋袋體的材質(zhì)，但隨著國內(nèi)外研究者對腸外營養(yǎng)輸注認知的深入，發(fā)現(xiàn)PVC 材質(zhì)的營養(yǎng)袋對維生素A 有較大的吸附作用，維生素A 長期缺失可導(dǎo)致患者罹患夜盲癥[16]；對胰島素的吸附研究試驗發(fā)現(xiàn)，在模擬自然滴注接近結(jié)束時，吸附于袋體的胰島素出現(xiàn)游離導(dǎo)致濃度增大，約為初始濃度的6.5 倍[17]；PVC 材質(zhì)輸液袋除對胰島素等藥物吸附外，還會析出二乙基鄰苯二甲酸，其具有親脂性，能析出到脂質(zhì)溶液中，是一種毒性物質(zhì)[18]?！恫糠止I(yè)行業(yè)淘汰落后生產(chǎn)工藝裝備和產(chǎn)品指導(dǎo)目錄》中明確淘汰輸液用PVC 軟袋（不包括腹膜透析液、沖洗液用）[19]。

PVC 材質(zhì)的營養(yǎng)袋對于輸注多種成分藥物混合的全腸外營養(yǎng)液具有藥物吸附和二乙基鄰苯二甲酸溶出風(fēng)險，YY/T 0611—2020《一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋》[20]前言中指出PVC 材料不適用于貯存含脂肪乳的腸外營養(yǎng)液，附錄中明確了營養(yǎng)袋的材質(zhì)選擇指南。

EVA 由于不含有增塑劑，依靠分子結(jié)構(gòu)達到良好彈性，生產(chǎn)過程中無添加劑，分子結(jié)構(gòu)類似聚乙烯，對藥液低吸附，已作為腸外營養(yǎng)袋的主要原料（目前市場上9 個注冊證產(chǎn)品中有8 個營養(yǎng)袋袋體使用EVA 材料加工）。

無論使用何種材料的營養(yǎng)袋，包括現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的EVA 材質(zhì)營養(yǎng)袋都有可能與某些特定營養(yǎng)液不相容。對材料的認知隨著鑒定技術(shù)的發(fā)展不斷加深，藥物相容性工作也會隨著對藥物性能的深入了解，其安全性限值更準確。營養(yǎng)袋選擇材料時需在風(fēng)險評定基礎(chǔ)上權(quán)衡材料的優(yōu)缺點，并滿足特定設(shè)計和性能要求。

4 討論

隨著個性化定制需求的增加，自配式腸外營養(yǎng)袋的需求也在隨著市場需求的變化呈增加趨勢，不僅表現(xiàn)在臨床用量，在臨床不同規(guī)格的需求上也呈現(xiàn)出多樣化的發(fā)展。本研究考慮到腸外營養(yǎng)液輸注的復(fù)雜性并結(jié)合臨床輸注要求和共識，建議刪除營養(yǎng)袋袋體下方的輸注管路，進液管路增加藥液過濾器和進氣器件以減少微粒污染和微生物污染，提出了不保留注射件或提升注射件的密封性能，在袋體的材質(zhì)使用方面，明確提出PVC 材料不適宜貯存含脂肪乳的腸外營養(yǎng)液，最后給出了營養(yǎng)袋的設(shè)計和材質(zhì)建議。

由于腸外營養(yǎng)液涉及的藥物種類繁多，配比復(fù)雜，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合袋體材料和結(jié)構(gòu)對其不適用的藥液和必要輸注方式給出明示，結(jié)合全腸外營養(yǎng)液各藥液性能積極研發(fā)低吸附或無吸附的新材料制成營養(yǎng)袋產(chǎn)品，避免添加劑溶出；同時積極向國家主管部門遞交營養(yǎng)袋材料、材料成分、添加劑成分相關(guān)證明材料，并及時跟進行業(yè)標準測定方法，積極探索研究風(fēng)險指標，推動整個行業(yè)的發(fā)展，保障用械安全。