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    盧立康唑納米晶凝膠的制備與評(píng)價(jià)

    2023-05-07 13:32:30姜娟娟龔擁軍
    西北藥學(xué)雜志 2023年3期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)量

    姜娟娟,龔擁軍

    孝感市第一人民醫(yī)院藥劑科,孝感 432000

    盧立康唑(luliconazole)為咪唑類抗真菌藥物,其通過(guò)阻礙真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的合成達(dá)到抑菌效果[1],該藥的市售制劑(盧立康唑乳膏)主要用于治療足癬、股癬和體癬等由真菌感染導(dǎo)致的皮膚疾病[2]。由于人體皮膚角質(zhì)層是阻礙藥物進(jìn)入表皮層和真皮層的屏障[3],盧立康唑較差的溶解性不利于其經(jīng)皮吸收[4],故需要通過(guò)制劑技術(shù)提高盧立康唑的皮膚滲透性,使其能有效發(fā)揮治療作用。納米晶(nanocrystals)是將藥物分散在含有穩(wěn)定劑的溶液中,在機(jī)械破碎力作用下形成的粒徑在100~1 000 nm范圍內(nèi)的膠態(tài)分散體系[5],可有效提高難溶性藥物的飽和溶解度,增大藥物與皮膚之間的濃度差,形成“藥物儲(chǔ)庫(kù)”[6],有利于藥物透過(guò)皮膚角質(zhì)層遞送至更深層的皮膚組織中,其已在皮膚外用制劑中得到應(yīng)用[7]。另外,將納米晶制備成凝膠,可進(jìn)一步延長(zhǎng)藥物在皮膚表面的滯留時(shí)間,促進(jìn)藥物充分吸收。基于上述考慮,本研究擬將盧立康唑納米晶制備成凝膠劑,期望能夠提升盧立康唑的透皮效果,提高藥物的療效。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    ESW-1.0小型濕法研磨機(jī)(上海易勒機(jī)電設(shè)備有限公司);氧化鋯珠粒(直徑為0.5 mm,致磨上海新材料科技有限公司);Malvern Zetasizer Nano ZS90型納米粒徑電位分析儀(英國(guó)Malvern公司);JSM-IT200型掃描電子顯微鏡(日本JEOL公司);RC-8HD型溶出儀(天津市精拓儀器科技有限公司)。

    1.2 試藥

    盧立康唑原料藥(上海佰世凱化學(xué)科技有限公司);羥丙基纖維素SL(HPC SL,日本曹達(dá)株式會(huì)社);羥丙甲纖維素603(HPMC 603,日本信越株式會(huì)社);聚乙烯醇(PVA,默克化工技術(shù)有限公司);聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus?,德國(guó)巴斯夫公司);卡波姆940(貴州省欣紫鴻藥用輔料有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方篩選

    2.1.1穩(wěn)定劑的選擇 由于納米晶的粒徑較小,極易發(fā)生奧斯特瓦爾德熟化(ostwald ripening)現(xiàn)象,導(dǎo)致納米晶體增大、聚集甚至沉淀[8]。通過(guò)在納米晶處方中添加具有空間位阻作用的高分子聚合物和/或表面活性劑作為穩(wěn)定劑可以抑制該現(xiàn)象的發(fā)生[9]。因此,本研究選擇高分子聚合物HPC SL、HPMC 603和PVA以及表面活性劑soluplus?和TPGS組合使用作為穩(wěn)定劑,在同樣的工藝條件下制備盧立康唑納米晶,以粒徑大小和物理穩(wěn)定性作為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定穩(wěn)定劑的種類,結(jié)果見表1。由表1可見,以PVA和soluplus?組合作為穩(wěn)定劑(F5)制備的盧立康唑納米晶的粒徑較小,且物理穩(wěn)定性較好,因此確定采用PVA和soluplus?作為盧立康唑納米晶的穩(wěn)定劑進(jìn)行下一步研究。

    表1 穩(wěn)定劑的篩選結(jié)果

    2.1.2穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度篩選 處方中PVA的質(zhì)量濃度分別選擇10、20 mg·mL-1,soluplus?的質(zhì)量濃度分別選擇1、5 mg·mL-1,在同樣的工藝條件下制備盧立康唑納米晶,以粒徑大小和物理穩(wěn)定性作為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度,結(jié)果見表2。由表2可見,當(dāng)PVA的質(zhì)量濃度為20 mg·mL-1、soluplus?的質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1時(shí)(F8),制得的盧立康唑納米晶的粒徑較小,物理穩(wěn)定性好,因此選擇該處方作為盧立康唑納米晶的最終處方進(jìn)行后續(xù)研究。

    表2 穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度篩選結(jié)果

    2.2 盧立康唑納米晶制備工藝的優(yōu)化

    采用介質(zhì)碾磨法制備盧立康唑納米晶并進(jìn)行工藝優(yōu)化[10]。稱取經(jīng)微粉化的盧立康唑原料藥6 g加入含有PVA(質(zhì)量濃度20 mg·mL-1)和soluplus?(質(zhì)量濃度1 mg·mL-1)的混合溶液300 mL中,均勻分散,轉(zhuǎn)移至介質(zhì)碾磨機(jī)中,加入直徑為0.5 mm氧化鋯研磨珠200 g,以碾磨時(shí)間(x1)和碾磨速度(x2)作為自變量,以盧立康唑納米晶的粒徑分布(y)作為因變量,通過(guò)2因素3水平中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化介質(zhì)碾磨法制備盧立康唑納米晶的工藝參數(shù),因素水平見表3,實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果見表4。

    表3 中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的變量水平

    表4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

    表5 碾磨時(shí)間(x1)和碾磨速度(x2)對(duì)粒徑分布(y)影響的方差分析結(jié)果

    圖1 碾磨時(shí)間(x1)和碾磨速度(x2)對(duì)盧立康唑納米晶粒徑分布(y)影響的效應(yīng)面圖

    由圖1可見,在碾磨速度恒定時(shí),隨著碾磨時(shí)間的延長(zhǎng),得到的藥物納米晶粒徑出現(xiàn)減小趨勢(shì);當(dāng)碾磨時(shí)間恒定時(shí),隨著碾磨速度的增大,得到的藥物納米晶粒徑同樣呈現(xiàn)減小的趨勢(shì)。

    納米晶的粒徑越小越有利于藥物溶解及透皮吸收,因此以制備的盧立康唑納米晶粒徑分布“最小化”作為本研究的目標(biāo),經(jīng)軟件優(yōu)化得到最佳制備工藝參數(shù)為介質(zhì)碾磨時(shí)間為14 h,碾磨速度為2 400 r·min-1。

    2.3 穩(wěn)定性考察

    按照優(yōu)化的工藝參數(shù)制備盧立康唑納米晶,并將其置于西林瓶中,加塞密封,在25 ℃條件下放置,定時(shí)取樣測(cè)定其粒徑分布和Zeta電位,結(jié)果見表6。由表6可見,盧立康唑納米晶在25 ℃條件下放置30 d,其外觀仍為淡黃色渾濁液,未觀察到有絮狀聚集物形成,其粒徑分布和Zeta電位也均未發(fā)生顯著變化,表明盧立康唑納米晶的穩(wěn)定性較好。

    2.4 盧立康唑納米晶凝膠的制備

    稱取卡波姆940 1 g用80 mL純化水?dāng)嚢璺稚?待充分溶漲后,加入氫氧化鈉溶液,調(diào)節(jié)pH值至6.2~6.5,定質(zhì)量至100 g,即得卡波姆940凝膠;取盧立康唑納米晶粒溶液50 g加入上述卡波姆940凝膠中,攪拌均勻,得到盧立康唑納米晶凝膠,低溫保存。

    2.5 表征

    2.5.1粒徑分布及Zeta電位測(cè)定 取少量盧立康唑納米晶加純化水稀釋50倍,經(jīng)Malvern Zetasizer Nano動(dòng)態(tài)光散射儀測(cè)定粒徑分布和Zeta電位。經(jīng)測(cè)定盧立康唑納米晶的粒徑為(374.6±9.6) nm,多聚分散系數(shù)(polydispersity index,PDI)為(0.298±0.007),Zeta電位為(-10.9±0.5) mV。見表6。

    表6 穩(wěn)定性考察結(jié)果

    2.5.2掃描電鏡觀察 取少量盧立康唑納米晶加純化水稀釋,取1滴樣品滴加到帶有導(dǎo)電膠的鋁板上,均勻鋪展,待樣品干燥后噴金,在掃描電鏡下觀察盧立康唑納米晶的微觀形態(tài),見圖2。由圖2可見,盧立康唑納米晶呈不規(guī)則顆粒狀,粒徑在200~500 nm范圍內(nèi)。

    圖2 盧立康唑納米晶掃描電鏡照片

    2.6 體外釋放度考察

    用透析擴(kuò)散法比較盧立康唑納米晶和盧立康唑納米晶凝膠的體外藥物釋放速率[11]。釋放介質(zhì)選用pH 7.4磷酸鹽緩沖液(含有質(zhì)量濃度為5 mg·mL-1的吐溫-80),體積為200 mL,溫度為32 ℃,將盧立康唑納米晶和盧立康唑納米晶凝膠加入透析管(截留相對(duì)分子質(zhì)量為10 000~14 000)中,封口,置于釋放介質(zhì)中,同時(shí)開啟磁力攪拌,速度為50 r·min-1,分別在10、20、30、60、120、240和360 min取出5 mL釋放介質(zhì)(補(bǔ)加同溫同體積空白介質(zhì)溶液),經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,稀釋后用高效液相色譜儀檢測(cè)藥物含量,繪制藥物釋放度-時(shí)間曲線。結(jié)果見圖3。

    由圖3可見,盧立康唑納米晶在30 min內(nèi)藥物即可釋放完全,而盧立康唑納米晶凝膠中的藥物釋放速度明顯減緩,在360 min時(shí)藥物基本釋放完全,表明凝膠能夠延緩藥物釋放,故推斷盧立康唑納米晶凝膠在用藥部位也表現(xiàn)出緩釋行為,有利于藥物被充分吸收、利用,達(dá)到更強(qiáng)的抗真菌效果。

    圖3 盧立康唑納米晶和盧立康唑納米晶凝膠的藥物體外釋放曲線

    2.7 體外透皮實(shí)驗(yàn)

    用Franz擴(kuò)散池法[12]比較盧立康唑納米晶凝膠與盧立康唑乳膏在大鼠背部皮膚的藥物滲透性。取SD大鼠,麻醉后用脫毛劑去除背部毛發(fā),禁食24 h后尾靜脈注射空氣處死,剪下背部皮膚并用生理鹽水洗凈,置于4~8 ℃冰箱中,備用。取大鼠皮膚,使角質(zhì)層朝向供給池一側(cè),固定到Franz擴(kuò)散池中間,接收池中加入pH 7.4磷酸鹽緩沖液(含有質(zhì)量濃度為5 mg·mL-1的吐溫-80),水浴溫度為32 ℃。取盧立康唑納米晶凝膠與盧立康唑乳膏分別加入供給池中,涂布均勻,開始透皮實(shí)驗(yàn),并在1、2、3、4、6、8、12 h從接收池中取出0.5 mL接收液(并補(bǔ)加0.5 mL空白接收液),離心,取上清液,用高效液相色譜儀檢測(cè)藥物含量,繪制單位面積累積透皮量-時(shí)間曲線。見圖4。透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取下大鼠皮膚,清除角質(zhì)層一側(cè)制劑并用生理鹽水清洗干凈,剪碎后勻漿,再加入乙腈,渦旋萃取,定容至5 mL,藥液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,用高效液相色譜儀檢測(cè)藥物含量,計(jì)算2種制劑中盧立康唑在皮膚中的滯留量。

    圖4 盧立康唑納米晶凝膠與盧立康唑乳膏單位面積累積透皮量-時(shí)間曲線

    體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在前1 h盧立康唑納米晶凝膠組和盧立康唑乳膏組的單位面積累積透皮量差異較小,而在2 h以后,盧立康唑納米晶凝膠組的單位面積累積透皮量明顯增加,直至12 h,其單位面積累積透皮量是盧立康唑乳膏組的2.1倍,表明盧立康唑納米晶凝膠能夠顯著提高藥物的透皮能力。此外,盧立康唑納米晶凝膠組中藥物在皮膚中的滯留量是盧立康唑乳膏組的3.1倍,表明盧立康唑納米晶凝膠能夠起到藥物儲(chǔ)庫(kù)作用,可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間[13]。

    3 討論

    由于納米晶的物理穩(wěn)定性較差,故需要在處方中添加合適的穩(wěn)定劑以提高納米晶的物理穩(wěn)定性。本研究通過(guò)初步的處方篩選,發(fā)現(xiàn)以PVA和soluplus?組合作為穩(wěn)定劑制備的盧立康唑納米晶的粒徑較小,物理穩(wěn)定性較好。然而,穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度也會(huì)影響納米晶的物理穩(wěn)定性,若穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度較小,穩(wěn)定劑不能完全纏繞在納米晶周圍,則達(dá)不到良好的空間位阻作用[14];相反,穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度過(guò)大,納米晶之間可通過(guò)穩(wěn)定劑產(chǎn)生橋聯(lián)作用,促使納米晶聚集[15]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)穩(wěn)定劑PVA的質(zhì)量濃度為20 mg·mL-1、soluplus?的質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1時(shí)制備的盧立康唑納米晶的穩(wěn)定性最好。

    納米晶混懸液為溶液狀,在皮膚表面難以長(zhǎng)時(shí)間滯留,且極易失水,不便于直接經(jīng)皮膚表面給藥;而水凝膠能夠長(zhǎng)時(shí)間黏附在皮膚表面,且對(duì)皮膚的角質(zhì)層具有水合和軟化作用,可促進(jìn)藥物更好地被吸收和利用[16]。卡波姆不僅與皮膚的相容性較好,能吸收皮膚組織的分泌物,而且還具有釋藥快、易涂展、無(wú)油膩性、附著性好等優(yōu)勢(shì),已作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的凝膠基質(zhì)被廣泛應(yīng)用[17],因此本研究選擇卡波姆940作為盧立康唑納米晶凝膠的基質(zhì)載體。

    體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,盧立康唑納米晶凝膠的單位面積累積透皮量是盧立康唑乳膏的2.1倍,其在皮膚中的藥物滯留量是盧立康唑乳膏的3.1倍,表明盧立康唑納米晶凝膠不僅能夠增強(qiáng)藥物的皮膚透過(guò)性,而且提高了藥物在皮膚中的滯留能力,故推測(cè)盧立康唑納米晶凝膠有望提高藥物的治療效果。

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