男性尖銳濕疣患者血清IL-12、IL-10水平及其對復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

郝偉麗,常海燕,張恒坡,曹冰青

(安陽地區(qū)醫(yī)院 a.皮膚科;b.門診部,河南 安陽 455000)

尖銳濕疣(condyloma acuminatum,CA)是一種由人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染所引起的性傳播疾病,呈丘疹樣、乳頭樣、菜花樣贅生物,可發(fā)生于冠狀溝、包皮、龜頭、系帶、尿道口等部位,既可散發(fā)存在,也可多個病灶融合[1]。臨床研究顯示,動態(tài)監(jiān)測血清白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)水平,能為臨床治療CA效果評估及預(yù)測CA復(fù)發(fā)提供參考[2]。其中,IL-12、IL-10屬Th1、Th2型細(xì)胞亞群常見因子,受免疫功能異常影響,IL-12、IL-10在CA患者中呈異常表達(dá)趨勢。為了進(jìn)一步證實上述因子對CA治療效果的評估和CA復(fù)發(fā)的預(yù)測。本研究選取112例CA患者作為研究對象,旨在探討男性CA患者CO2激光聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力療法(5-aminolaevulinic acid-based photodynamic therapy,ALA-PDT)治療前后血清IL-12、IL-10的變化及對復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020年1月至2021年6月于安陽地區(qū)醫(yī)院接受治療并隨訪至2022年1月的112例CA患者作為研究對象,根據(jù)患者治療后是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組(n=23)與未復(fù)發(fā)組(n=89)。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《尖銳濕疣臨床診療與防治指南(一)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)皮損位于生殖器或肛周黏膜;(2)疣體直徑<10 mm,疣體數(shù)目3～8個;(3)入選前未經(jīng)過任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在CO2激光、ALA-PDT治療禁忌證;(2)認(rèn)知障礙;(3)合并嚴(yán)重免疫功能下降。112例患者年齡20～46(32.25±2.45)歲,病程1～6(3.21±0.80)個月,疣體直徑1～10(5.12±1.05)mm。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),納入對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法(1)資料收集。設(shè)計統(tǒng)一的病例調(diào)查表,由醫(yī)生收集患者臨床資料,包括年齡、婚姻情況、吸煙史、飲酒史、受教育程度、正常使用安全套、皮損數(shù)量、皮損部位、HPV感染情況、治療前IL-12、IL-10水平等。飲酒史定義為飲酒時間≥5 a,每日酒精量>40 g,包含現(xiàn)在飲酒者、戒酒者;吸煙史定義為累積吸煙6個月以上或一生中連續(xù)吸煙6個月以上,平均每日吸煙≥1支,包含現(xiàn)在吸煙者、戒煙者。(2)治療方法。先用碘伏消毒皮損處,經(jīng)局部麻醉后采用CO2激光燒灼,至肉眼可見疣體區(qū)域皮膚黏膜組織氣化,術(shù)后即采用ALA-PDT治療,即將0.5 mL配套凝膠加入ALA(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)中,混勻后配制成20%的ALA凝膠,再均勻涂抹在原皮損處及其周圍2 cm,用塑料薄膜包裹,于4 h后采用LED-IB型艾拉光動力治療儀(武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司)照射,波長635 nm,能量密度100 J·cm-2,照射時間20～30 min,每周1次,共治療3次。

1.3 觀察指標(biāo)(1)療效評價。觀察患者皮損是否完全或部分消退,完全消退為皮損處皮膚黏膜恢復(fù)正常,醋酸白試驗陰性,且3個月內(nèi)無新疣體出現(xiàn);部分消退為皮損縮小程度≥50%;輕微消退為皮損縮小程度<50%;治愈為完全消退。(2)生化指標(biāo)。分別在治療前和治療3個月后采集患者清晨空腹血5 mL,3 500 r·min-1離心10 min,采用雙抗體夾心法測定IL-12、IL-10水平。(3)復(fù)發(fā)情況。于治療3個月后對患者進(jìn)行為期6個月的隨訪,以疣體去除后于隨訪期間在原皮損處或周圍出現(xiàn)新的疣體判定為復(fù)發(fā);并采用雙抗體夾心法測定復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者IL-12、IL-10水平。

2 結(jié)果

2.1 療效112例CA患者在CO2激光治療后均出現(xiàn)潰瘍、糜爛、疼痛等表現(xiàn),2～3周后創(chuàng)面愈合;ALA-PDT治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn),僅有2例患者出現(xiàn)疼痛難耐,并在治療后第1～2天出現(xiàn)局部水腫,偶爾伴有燒灼感,第3天水腫消退,無糜爛、滲液等表現(xiàn)。完全消退101例(90.18%),部分消退11例(9.82%)。治療后血清IL-12水平高于治療前,IL-10水平低于治療前(P<0.05)。隨訪6個月內(nèi)共有23例(20.54%)患者復(fù)發(fā),其中肛周11例(9.82%),包皮5例(4.46%),尿道口4例(3.57%),冠狀溝3例(2.67%)。見表1。

表1 治療前后血清IL-12、IL-10水平比較

2.2 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組一般資料比較復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組在年齡、婚姻情況、吸煙史、飲酒史、受教育程度、正常使用安全套方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而在皮損數(shù)量、皮損部位、HPV感染情況、治療前IL-12、IL-10水平方面,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組的一般資料比較

2.3 logistic回歸分析以復(fù)發(fā)為因變量(復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=2),以皮損部位(多個=1,單個=2)、HPV感染情況(多重感染=1,單一感染=2)、皮損數(shù)量、治療前IL-12、IL-10水平為協(xié)變量,經(jīng)二元logistic回歸分析顯示,多個皮損部位、多重HPV感染、皮損數(shù)量增加及治療前血清IL-12下降、IL-10升高是影響CA患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響CA患者復(fù)發(fā)的二元logistic回歸分析

2.4 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示,皮損數(shù)量與IL-10呈正相關(guān)(P<0.05);Spearman相關(guān)性分析顯示,HPV感染情況、皮損部位與IL-12呈負(fù)相關(guān),與IL-10呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 一般資料與血清IL-12、IL-10的相關(guān)性分析

2.5 預(yù)測效能分析ROC曲線分析顯示IL-12、IL-10預(yù)測CA復(fù)發(fā)的曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.920、0.709,敏感度分別為95.70%、91.30%,特異度分別為89.90%、50.60%。見表5。

表5 IL-12、IL-10預(yù)測CA復(fù)發(fā)效能

3 討論

目前臨床對于CA常采用激光、冷凍、微波、電灼等物理方法治療。但實踐發(fā)現(xiàn)上述僅能肉眼去除疣體,對于潛伏感染或亞臨床感染所致CA復(fù)發(fā)無效[4]。并且相關(guān)研究表示,多次物理治療可產(chǎn)生尿道狹窄、肛門狹窄、排尿分叉等嚴(yán)重不良反應(yīng),同時也會讓患者產(chǎn)生恐懼心理,不利于今后生活和工作。ALA-PDT屬腫瘤消融技術(shù),廣泛用于各種體表腫瘤治療中。近年來,隨著臨床對其進(jìn)一步應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)在CA中也取得較好療效,可能與ALA-PDT設(shè)計了專門的光纖治療頭有關(guān),可用于以往較為棘手的隱蔽部位,如肛管腔口、尿道等,加之其具有較高的選擇性,能在降低CA病灶HPV病毒載體量和消除局部潛在HPV感染的同時,避免對周圍組織的損傷,大大提高了安全性并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[5-6]。針對ALA-PDT作用機(jī)制分析,發(fā)現(xiàn)外源性ALA作用于病灶區(qū)域,通過將病毒載體量高、復(fù)制活躍的HPV感染組織,包括臨床、亞臨床及潛伏感染的HPV組織靶向性富集,并繞過反饋抑制系統(tǒng),使細(xì)胞合成大量的原卟啉X,經(jīng)光源照射后,產(chǎn)生單態(tài)氧和自由基,在其達(dá)到一定濃度時可殺滅增生活躍細(xì)胞,使HPV感染組織凋亡、壞死[7-8]。但也存在不足,因藥物滲透力和激光穿透力有限,僅適用于較小皮損,對于較大皮損效果欠佳[9]?；谠擖c,有研究提出在ALA-PD基礎(chǔ)上加用CO2激光,以此增強(qiáng)療效,降低復(fù)發(fā)率[10]。在本研究中,實施上述方法聯(lián)合治療的112例CA患者,其治愈率高達(dá)90.18%;與喬福萌[11]研究結(jié)果基本一致,由此可見,兩者聯(lián)合治療效果更佳。

臨床研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞免疫功能會受CA的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等因素影響,即出現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群異常、細(xì)胞因子失衡等情況[12]。譬如IL-12屬Th1型細(xì)胞亞群常見因子,通過介導(dǎo)細(xì)胞因子,發(fā)揮抗病毒作用[11];IL-10屬Th2型細(xì)胞亞群常見因子,通過介導(dǎo)體液免疫,增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。但在CA患者中,因存在Th1、Th2淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子交互作用失衡現(xiàn)象,導(dǎo)致Th1、Th2細(xì)胞亞群平衡失調(diào),Th1/Th2平衡飄移至Th2方向,為HPV病毒免疫逃逸致其增殖和轉(zhuǎn)移提供有利條件[13]。有研究指出,當(dāng)人體免疫功能受損,無法建立有效免疫反應(yīng)時,對于HPV的入侵無法阻止,通過誘導(dǎo)CA,造成疾病持續(xù)發(fā)展[14]。本研究中,112例CA患者治療前IL-12、IL-10水平均出現(xiàn)異常表達(dá)狀態(tài),但治療后,IL-12較治療前升高,而IL-10降低?？赡苁荂O2激光與ALA-PDT的聯(lián)合治療能通過殺滅HPV,改善免疫功能受損情況[15]。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組的IL-12水平低于未復(fù)發(fā)組,IL-10高于未復(fù)發(fā)組。針對IL-12、IL-10的研究表示,動態(tài)監(jiān)測該指標(biāo)水平,能為預(yù)測CA復(fù)發(fā)提供參考[16]。本文為了進(jìn)一步證實IL-12、IL-10預(yù)測CA復(fù)發(fā)的價值,將其納入ROC曲線中,結(jié)果顯示,IL-12、IL-10水平在預(yù)測CA復(fù)發(fā)中具有一定價值。針對CA復(fù)發(fā),本文發(fā)現(xiàn)可能與多個皮損部位、多重HPV感染、皮損數(shù)量等有關(guān),同時也會對IL-12、IL-10表達(dá)產(chǎn)生影響,在相關(guān)性分析模型中可見,皮損數(shù)量與IL-10呈正相關(guān),HPV感染情況、皮損部位與IL-12呈負(fù)相關(guān),與IL-10呈正相關(guān),證實了上述因素對IL-12、IL-10的影響,臨床應(yīng)提高重視[17]。

綜上所述,血清IL-12、IL-10在男性CA患者中呈異常表達(dá),CO2激光ALA-PDT治療有利于降低IL-10和提高IL-12水平,并對IL-12、IL-10動態(tài)監(jiān)測有利于為預(yù)測CA復(fù)發(fā)提供重要參考。