非小細(xì)胞肺癌免疫治療相關(guān)超進(jìn)展預(yù)測(cè)分析

張夢(mèng),高佳男,張國(guó)俊,常靜俠

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450052)

肺癌是全球病死率最高的惡性腫瘤,約85%的患者病理類型是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),對(duì)于晚期NSCLC,傳統(tǒng)放化療治療效果有限,患者的5 a生存率不足5%[1-2]。近年來,腫瘤邁入“精準(zhǔn)治療”時(shí)代,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的誕生改變了晚期NSCLC治療的格局,ICIs主要通過阻斷T細(xì)胞的程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體配體-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)結(jié)合或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抗體與CD80(B7-1)的結(jié)合,改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境,恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的免疫功能,從而抑制腫瘤的免疫逃逸。目前多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑已獲批用于晚期NSCLC的一線、二線治療[3-4]。雖然ICIs在晚期NSCLC治療中的優(yōu)勢(shì)毋庸置疑,也有報(bào)道稱部分患者會(huì)出現(xiàn)短期內(nèi)腫瘤快速進(jìn)展的現(xiàn)象,在2016年,Chubachi等[5]首次報(bào)道了1例NSCLC患者接受免疫治療后短期內(nèi)出現(xiàn)了疾病的迅速進(jìn)展。在2017年,Champiat等[6]首次將免疫治療后腫瘤出現(xiàn)迅速進(jìn)展的現(xiàn)象命名為超進(jìn)展(hyperprogressive disease,HPD)。先前多項(xiàng)研究通過治療失敗時(shí)間(time to treatment failure,TTF)及影像學(xué)評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)率對(duì)HPD進(jìn)行定義[7-9],但此定義存在一定的缺陷,如臨床實(shí)踐中往往無法獲得完整的3次(ICIs前6周內(nèi)、基線時(shí)、ICIs后8周內(nèi))影像資料,且忽視了臨床狀況(如體力狀態(tài))的變化、不同進(jìn)展模式如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、或非靶病灶進(jìn)展情況。后Lo Russo等[10]的研究將體力評(píng)分、非靶病灶變化情況納入,制定了臨床及影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。HPD并不是免疫治療特有的現(xiàn)象,但對(duì)接受免疫治療患者的預(yù)后結(jié)局有影響。目前對(duì)于NSCLC免疫治療相關(guān)HPD危險(xiǎn)因素的研究較少,為了避免ICIs治療過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn),有必要積極探索與HPD發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素,本研究探究了晚期NSCLC患者免疫治療相關(guān)的HPD,并對(duì)一些臨床參數(shù)進(jìn)行回顧性分析,旨在構(gòu)建預(yù)測(cè)HPD發(fā)生的列線圖評(píng)分系統(tǒng),為臨床醫(yī)生早期識(shí)別高危患者提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入2019年1月至2021年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受免疫治療的316例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象,按照第8版國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行臨床分期。該研究征得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理批號(hào)為2023-KY-0029。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)患者≥18歲;(2)經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC,腫瘤TNM分期為ⅢB～Ⅳ期;(3)規(guī)律連續(xù)應(yīng)用免疫治療至少2個(gè)周期;(4)有2次CT影像學(xué)資料(基線時(shí)、用藥后8周內(nèi)),2次評(píng)估至少間隔2周;(5)基于實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1[12]判斷目標(biāo)病變變化。CT掃描結(jié)果由2名資深放射科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并其他部位的原發(fā)性惡性腫瘤;(2)有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病或精神疾病等;(3)心、腎、肝等重要器官嚴(yán)重功能障礙;(4)孕期及哺乳期婦女。

1.4 HPD標(biāo)準(zhǔn)(1)TTF<2個(gè)月;(2)基線和第1次放射學(xué)評(píng)估之間靶病灶直徑總和至少增加50%;(3)基線和第1次放射學(xué)評(píng)估之間已經(jīng)受累的器官中出現(xiàn)至少2個(gè)新進(jìn)展;(4)基線和第1次放射學(xué)評(píng)估之間出現(xiàn)新的器官轉(zhuǎn)移病灶;(5)臨床癥狀惡化,治療后2個(gè)月內(nèi)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)降低≥2分[13]。滿足以上至少3個(gè)臨床或放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的患者被定義為HPD患者,而根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估為腫瘤進(jìn)展,但不滿足以上至少3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的患者被定義為非HPD的腫瘤進(jìn)展患者[10,14]。

1.5 研究方法檢索鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng),回顧性收集患者的一般資料、影像及實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案及預(yù)后信息等,隨訪采用電話隨訪的形式?？偵鏁r(shí)間(overall survival,OS)定義為接受免疫治療至患者因任何原因死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間;無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)定義為接受免疫治療開始到評(píng)估疾病進(jìn)展、死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間;TTF定義為從免疫治療開始到因任何原因(包括副反應(yīng)、進(jìn)展、患者選擇新的治療方法或死亡)而停止治療的持續(xù)時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 HPD與臨床病理特征的關(guān)系共有316例接受PD-1/PD-L1抑制劑患者納入本研究,根據(jù)上述HPD評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為非HPD組和HPD組。非HPD組與HPD組患者的性別、年齡、吸煙史、組織學(xué)類型、PD-L1表達(dá)、臨床分期、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否放療、EGFR、ALK、KRAS基因突變狀態(tài)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非HPD組和HPD組T分期、轉(zhuǎn)移位置數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)肺及胸膜轉(zhuǎn)移、治療方式比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 HPD與臨床病理特征的關(guān)系

2.2 各亞組生存及治療反應(yīng)狀態(tài)HPD組的中位OS(4.0個(gè)月)較非HPD組(11.7個(gè)月)縮短(P<0.05)。非HPD組中疾病控制狀態(tài)的患者中位OS為21.0個(gè)月,疾病進(jìn)展患者中位OS為11.0個(gè)月,各亞組生存曲線見圖1。ICIs治療后首次評(píng)估顯示,患者客觀緩解率、疾病控制率分別為35.13%、86.08%,其中非HPD組患者1 a生存率為47.19%,HPD組患者的1 a生存率為7.69%。見表2。

A為HPD組與非HPD組的Kaplan-Meier生存曲線;B為HPD組、疾病進(jìn)展組和疾病控制組的生存曲線。

表2 ICIs治療后首次評(píng)估患者的臨床反應(yīng)狀態(tài)

2.3 晚期NSCLC患者免疫治療相關(guān)HPD發(fā)生的影響因素單因素logistic回歸結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)移位置數(shù)目、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)基線值及變化量、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、cyfra21-1基線值及首次評(píng)估時(shí)百分比變化、癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)首次評(píng)估時(shí)變化率與HPD發(fā)生有關(guān)。對(duì)P<0.05的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移位置數(shù)目≥3個(gè)、LDH變化量、CA125百分比變化是HPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、4。

表3 自變量賦值情況說明

2.4 晚期NSCLC患者免疫治療相關(guān)HPD的風(fēng)險(xiǎn)列線圖建立及驗(yàn)證運(yùn)用R語言對(duì)上述3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。見圖2A。ROC曲線分析列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力,曲線下面積為0.95(95% CI為0.819～1.000),說明該模型預(yù)測(cè)能力良好。見圖2B。使用Bootstrap對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,獲得校正曲線,3條曲線走向一致且靠攏,校正曲線表現(xiàn)良好,顯示列線圖模型與理想模型一致性尚可,并且經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示模型具有良好的預(yù)測(cè)靈敏度。見圖2C。

A為接受免疫治療的NSCLC發(fā)生HPD風(fēng)險(xiǎn)的列線圖;B 為HPD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線;C 為HPD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線。

2.5 晚期NSCLC患者免疫治療中的假性進(jìn)展免疫治療另一個(gè)特別的進(jìn)展方式是假性進(jìn)展,指初始評(píng)估時(shí)疾病進(jìn)展,繼續(xù)治療達(dá)到完全或部分緩解或持續(xù)超過6個(gè)月的疾病穩(wěn)定狀態(tài),病理主要表現(xiàn)為腫瘤周圍免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫和壞死,一般不影響患者的生存結(jié)局[15]。本研究通過條形圖描述了2種進(jìn)展模式不同的治療反應(yīng),結(jié)果顯示316例接受免疫治療的NSCLC患者有13例(4.11%)發(fā)生HPD,3例(0.95%)發(fā)生假性進(jìn)展。見圖3。

表4 晚期NSCLC的病理參數(shù)與HPD發(fā)生的單因素及多因素回歸分析

1～13為HPD患者,14～16為假性進(jìn)展患者。

3 討論

免疫治療主要通過阻止腫瘤的免疫逃逸發(fā)揮作用,研究表明阻斷PD-1/PD-L1通路能夠恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的活性,發(fā)揮免疫系統(tǒng)抗腫瘤的作用[16]。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證明無論P(yáng)D-1或PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何,晚期NSCLC患者均可在免疫治療中獲益[17-19]。

HPD是指ICIs治療后短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷迅速增大或臨床癥狀迅速惡化,組織病理學(xué)常表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的增殖,發(fā)生HPD的患者往往預(yù)后極差[20]。HPD的發(fā)生可能與ICIs阻斷PD-1/PD-L1后調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞上調(diào)、效應(yīng)T細(xì)胞耗竭介導(dǎo)抑制性的腫瘤微環(huán)境、免疫抑制性細(xì)胞因子分泌增加以及致癌通路的激活直接影響腫瘤細(xì)胞等有關(guān)[15]。HPD的發(fā)生究竟是與免疫治療相關(guān)還是只是腫瘤生長(zhǎng)的自然現(xiàn)象尚存在爭(zhēng)議。

Kim等[21]對(duì)多種惡性腫瘤免疫治療期間的HPD現(xiàn)象進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)與HPD相關(guān)的臨床病理指標(biāo)分別是高于正常值上限的LDH、2個(gè)以上轉(zhuǎn)移部位、肝轉(zhuǎn)移、ECOG PS評(píng)分≥2分、PD-L1表達(dá)狀態(tài)。在其他研究中,年齡≥65歲、實(shí)驗(yàn)室檢查如NLR、LDH水平等也與HPD的發(fā)生相關(guān)[6,22-23]。本研究中轉(zhuǎn)移位置數(shù)目≥3個(gè)、LDH變化量、CA125變化率是HPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)根據(jù)上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)HPD發(fā)生的列線圖評(píng)分系統(tǒng)。已有研究證明基線時(shí)較高的LDH與抗PD-1/PD-L1治療期間HPD的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),血清LDH升高已被確定是腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志物,LDH升高反映腫瘤組織缺氧和細(xì)胞外環(huán)境的酸化,而高LDH水平和酸性的環(huán)境可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、抗凋亡能力增強(qiáng),并影響抗體的功能和抗原的構(gòu)象,從而影響ICIs的特異性和親和力[24-25]。CA125是一種應(yīng)用廣泛的腫瘤標(biāo)志物,NSCLC患者血清中CA125的陽性率較高,雖然多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)CA125的升高,但其短期內(nèi)升高的百分比是預(yù)測(cè)HPD發(fā)生的有效預(yù)測(cè)因子,本研究發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的NSCLC患者短期內(nèi)LDH及CA125升高程度可能對(duì)HPD的發(fā)展具有指示性作用。

多研究表明相較于聯(lián)合化療或抗血管治療,單藥ICIs治療的患者HPD發(fā)生率較高,化療及抗血管生成藥物與免疫治療具有協(xié)同作用,能夠提高抗腫瘤活性[22,25]。對(duì)于HPD的高?；颊邞?yīng)避免單藥免疫治療,聯(lián)合化療或抗血管治療可能降低HPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),此外發(fā)生HPD后的化療和/或抗血管生成藥物的挽救治療可能為患者帶來生機(jī),對(duì)于HPD高?；颊?評(píng)估間歇可適當(dāng)縮短,并盡早進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估或病理活檢,早期識(shí)別HPD現(xiàn)象能夠最大限度地使HPD患者獲益于免疫治療后的挽救治療。HPD的危險(xiǎn)因素及發(fā)生率在現(xiàn)有不同研究中結(jié)果不完全一致,可能與樣本量較小或評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān),對(duì)于免疫治療相關(guān)的HPD現(xiàn)象需要更大樣本的深入研究。

綜上所述,本研究探索了晚期NSCLC患者免疫治療相關(guān)的HPD,并對(duì)一些臨床參數(shù)進(jìn)行基線時(shí)和用藥兩周期動(dòng)態(tài)評(píng)估,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移位置數(shù)目≥3個(gè)、LDH變化量、CA125百分比變化是HPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,根據(jù)HPD發(fā)生的高危因素,構(gòu)建了預(yù)測(cè)HPD發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型,將有助于為臨床醫(yī)生的治療決策提供參考。