塞來昔布膠囊致藥物熱1例及文獻分析

張晅,徐文俊,陳春玲

塞來昔布是一種非甾體類抗炎藥,能夠抑制前列腺素的生成,達到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的目的。臨床上可用于骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎和急性疼痛的治療,也可在手術前口服以增強術后鎮(zhèn)痛作用和減少阿片類藥物的用量[1]。隨著其入選第三批國家藥品集中采購名單,在臨床的使用將越來越廣泛,有必要對其不良反應進行進一步監(jiān)測。本文就1例全髖關節(jié)置換術患者,術前和術后兩次服用塞來昔布出現(xiàn)發(fā)熱寒戰(zhàn),結(jié)合相關文獻進行分析,旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者,男,48歲,于2020-07-12因“右髖部疼痛4個月余,加重1個月”就診于江蘇省蘇北人民醫(yī)院。門診檢查右髖部磁共振成像顯示:右側(cè)股骨頭缺血壞死表現(xiàn),股骨頭輕度塌陷。骨盆正位片:右側(cè)股骨頭無菌壞死改變。診斷為右股骨頭無菌性壞死,擬行右側(cè)全髖關節(jié)置換術,收治于江蘇省蘇北人民醫(yī)院關節(jié)外科?；颊呒韧鶡o慢性病史和傳染病史,無特殊家族史,無長期用藥,否認藥物和食物過敏史。入院體格檢查:T 36.5 ℃,P 80次/min,RR 16次/min,BP 126/72 mmHg,身高167 cm,體質(zhì)量70 kg。神志清,精神可,雙肺未聞及干濕啰音。右髖部壓痛陽性,痛性活動受限。實驗室檢查:白細胞計數(shù)(WBC)5.50×109/L,中性粒細胞計數(shù)(NE)3.51×109/L,嗜酸粒細胞計數(shù)(EO)0.08×109/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)20 U/L,血肌酐(SCr)75.0 μmol/L,C反應蛋白1.63 mg/L,紅細胞沉降率2 mm/1 h,凝血功能、尿常規(guī)、心電圖、胸部CT等均未見明顯異常。

入院第1天19:30左右,患者口服塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:200 mg,批號:CW9117)200 mg術前預防性鎮(zhèn)痛,期間無其他并用藥物。22:35突發(fā)寒戰(zhàn),體溫 37.5 ℃,立即予以氧氣吸入。23:20患者寒戰(zhàn)癥狀緩解,體溫升高至38.0 ℃,物理降溫后好轉(zhuǎn)。急查血常規(guī)、肝腎功能,并留取血培養(yǎng)。結(jié)果:WBC 4.15×109/L,NE 3.06×109/L,EO 0.03×109/L,ALT 34 U/L,AST 26 U/L,SCr 72.3 μmol/L,血培養(yǎng)5 d后示無細菌生長。入院第2天8:37,患者在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉下行右側(cè)全髖關節(jié)置換術,術畢安返病房。術后予以頭孢唑林預防感染,依諾肝素鈉預防血栓,舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛。當天下午17:30左右患者再次口服塞來昔布膠囊200 mg鎮(zhèn)痛,21:00突發(fā)寒戰(zhàn),體溫37.9 ℃,立即予地塞米松5 mg靜脈推注。21:30患者面色口唇轉(zhuǎn)為紅潤,體溫下降至37.0 ℃。急查WBC 5.90×109/L,NE 4.57×109/L,EO 0.08×109/L,ALT 41 U/L,AST 65 U/L,SCr 70.7 μmol/L?？紤]兩次發(fā)熱和寒戰(zhàn)均為塞來昔布引起的不良反應,遂停用塞來昔布膠囊,調(diào)整為艾瑞昔布片口服,后未再出現(xiàn)類似癥狀,術后第4天出院。術后隨訪切口愈合良好,第3周復查拆線。

2 討 論

2.1 藥物不良反應關聯(lián)性評價 本例患者在術前第1次服用塞來昔布膠囊3 h后出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn),手術當晚第2次服用塞來昔布膠囊3.5 h后,發(fā)熱和寒戰(zhàn)癥狀復現(xiàn)。停用塞來昔布,調(diào)整為艾瑞昔布后,未再次出現(xiàn)類似癥狀。感染、結(jié)締組織病、腫瘤或體溫調(diào)節(jié)中樞功能異常均可引起發(fā)熱,但患者既往體質(zhì)良好,入院體格檢查和各項實驗室檢查均無明顯異常,出院后隨訪3周體溫正常、切口愈合良好,可以排除以上原因引起的發(fā)熱。塞來昔布膠囊說明書中提到,肝臟毒性反應可表現(xiàn)為“感冒樣”癥狀,兩次用藥后檢查肝功能無明顯異常,也可排除肝功能損傷引起的發(fā)熱和寒戰(zhàn)?；颊叩?次服藥期間無并用藥物,第2次服藥期間合并用藥較少,僅包括頭孢唑林、舒芬太尼、氟比洛芬酯和依諾肝素,且停用塞來昔布后,上述藥物仍繼續(xù)使用,未出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)癥狀。根據(jù)我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中因果判定關聯(lián)性評價[2]:用藥及反應發(fā)生時間順序合理;停藥以后反應停止;再次使用,反應再現(xiàn);雖然有合并用藥,但基本可排除合并用藥導致反應發(fā)生的可能性,判定為“很可能”。根據(jù)諾氏不良反應評分量表[3],最終得分為8分,關聯(lián)性評價也為“很可能有關”,具體結(jié)果見表1。

表1 塞來昔布引起藥物熱的諾氏不良反應評分量表評估結(jié)果

2.2 塞來昔布致藥物熱文獻報道 塞來昔布可以抑制前列腺素生成,理論上可以發(fā)揮解熱的作用,但有時也會引起體溫升高。王穎等[4]對2001—2018年國內(nèi)外公開報道的塞來昔布所致不良反應個案進行回顧性分析,共有11例患者出現(xiàn)體溫升高,通常為其他不良反應的伴隨癥狀,如急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病[5]、Sweet綜合征[6]或無菌性腦膜炎[7],而單獨以發(fā)熱和寒戰(zhàn)為表現(xiàn)的藥物熱較為罕見。藥物熱是在使用藥物后出現(xiàn)并在停藥后消退的發(fā)熱。有研究表明,排除感染性疾病、風濕免疫病和惡性腫瘤后,在不明原因?qū)е碌陌l(fā)熱患者中,藥物熱在所有病因中居首位[8]。能引起藥物熱的藥物種類很多,以抗菌藥物、中成藥、抗腫瘤藥、抗驚厥藥和免疫抑制劑為主[9-12],非甾體類抗炎藥引起藥物熱的報道相對較少。Vodovar等[10]從法國國家藥物警戒數(shù)據(jù)庫中整理了1986—2007年不合并皮膚癥狀的藥物熱病例,共167例涉及115種藥物,其中3例由非甾體類抗炎藥引起,分別為氟比洛芬、酮洛芬和保泰松。劉娟等[12]收集了283例藥物熱相關報告,1例由布洛芬緩釋片引起。陳燕等[13]報道了醫(yī)院不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中上報的62例藥物熱不良反應,1例由阿司匹林腸溶片引起。

2.3 塞來昔布致藥物熱的發(fā)生機制 塞來昔布引起藥物熱的機制目前尚不十分明確。目前通常認為可能引起藥物熱的5種機制包括[9,14-15]:(1)影響體溫調(diào)節(jié)。部分藥物可通過增加產(chǎn)熱和減少散熱而引起發(fā)熱,如左甲狀腺素鈉通過促進代謝,提高基礎代謝率,增加產(chǎn)熱,引起發(fā)熱[16]。但塞來昔布可以抑制環(huán)氧化酶,從而抑制前列腺素的生成以發(fā)揮解熱作用,可以排除此機制。(2)用藥過程相關反應,如靜脈滴注的熱源反應、靜脈炎等。這與藥物的生產(chǎn)工藝有關,口服藥物較少發(fā)生這類反應。(3)藥物藥理作用。在應用抗菌藥物治療螺旋體感染時,由于死亡或被殺滅的微生物釋放內(nèi)毒素進入血液引起的發(fā)熱反應,稱為赫氏反應,通常發(fā)生在首次給藥后的幾個小時內(nèi),表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、低血壓等癥狀。與赫氏反應類似,應用抗腫瘤藥物后,被殺滅的腫瘤細胞釋放內(nèi)源性致熱源,入血后影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱[17]。塞來昔布未表現(xiàn)此種藥理作用。(4)特異質(zhì)反應。這與特殊患者的遺傳因素有關,與藥物藥理效應無關,且與臨床劑量無明顯關系。如某些患者使用吸入性麻醉藥物和去極化肌松藥后出現(xiàn)的惡性高熱,表現(xiàn)為體溫急劇升高,可達45～46 ℃。該患者不符合此種表現(xiàn)。(5)超敏反應。超敏反應是目前認為引起藥物熱的最常見的一種機制。根據(jù)Gell-Coombs分類法,藥物熱一般為Ⅲ型,即由免疫復合物介導的超敏反應。小分子藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與抗體結(jié)合,抗原抗體復合物在補體的作用下,刺激粒細胞釋放致熱源引起發(fā)熱。也有藥物發(fā)生Ⅳ型超敏反應,淋巴細胞因子作用于巨噬細胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱源,使體溫升高[18]。本例患者出現(xiàn)的藥物熱可能為塞來昔布引起的超敏反應。塞來昔布(圖1A)的化學結(jié)構(gòu)中含有磺酰胺基,通常認為可致易感個體發(fā)生超敏反應,但在更換為有砜基的艾瑞昔布(圖1B)后,未出現(xiàn)類似不良反應,出院1個月后,患者后因左肩袖損傷行左肩關節(jié)鏡下肩袖修補術,術后使用同樣含有磺酰胺基的帕瑞昔布(圖1C)鎮(zhèn)痛,也未出現(xiàn)不良反應,說明同類藥物之間并無交叉過敏。有關磺胺類過敏和交叉過敏的研究指出,磺胺類藥物發(fā)生超敏反應主要與其N1位的雜環(huán)取代基和N4位的芳香胺取代基有關(圖2),因此發(fā)生交叉過敏的理論可能性較低[19-20]。

圖1 塞來昔布(A)、艾瑞昔布(B)和帕瑞昔布(C)化學結(jié)構(gòu)式

圖2 氨苯磺胺基本結(jié)構(gòu)

2.4 藥物熱的處理原則 藥物熱可發(fā)生于用藥期間的任何時間,不同患者以及不同種類藥物從用藥開始到出現(xiàn)藥物熱的時間間隔差異較大,中位發(fā)生時間為給藥后7～10 d,并通常在停藥后48～72 h內(nèi)消退[15,21-23]。除發(fā)熱癥狀外,還可能伴有畏寒、皮疹、瘙癢和肌肉關節(jié)疼痛,實驗室檢查有時可見WBC和EO升高。當懷疑藥物熱時,應及時停用可疑藥物。如體溫不高或癥狀較輕,可不給予特殊處理,體溫可自行恢復正常;如體溫較高或伴有其他癥狀,應給予物理降溫、補液、抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素等對癥治療[24]。本例患者在用藥3～4 h后出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)的癥狀,不伴隨皮膚癥狀和肌肉關節(jié)疼痛,實驗室檢查也無WBC和EO的升高,兩次分別在物理降溫和地塞米松靜脈推注后2 h內(nèi)好轉(zhuǎn)。

綜上所述,藥物熱的診斷由于缺乏特異性,常常會與感染性發(fā)熱相混淆,給臨床治療帶來困擾,導致不必要的抗菌藥物使用并延長住院時間,造成醫(yī)療資源浪費。本文通過分析塞來昔布和藥物熱之間可能存在的關聯(lián),以期為臨床安全用藥提供參考。一旦出現(xiàn)類似不良反應,及時停藥,保障患者用藥安全。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。