他汀類藥物不良反應(yīng)54例臨床分析

林秉詩(shī),宋鑫

血脂異常是引發(fā)冠心病、心肌梗死和缺血性腦卒中等心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。血脂升高患者可通過(guò)改變生活方式和藥物治療降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。LDL-C每降低1 mmol/L,主要不良心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少21%,全因死亡率降低12%[1-2]。他汀類藥物為首選降脂藥物。應(yīng)用他汀類藥物,通過(guò)降低LDL-C可明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化,降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率[1-3]。然而,隨著他汀類藥物應(yīng)用廣泛,不良反應(yīng)報(bào)告也逐日增加?，F(xiàn)分析54例他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況,報(bào)道如下。

1 資料與方法

采用不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)收集2018年1月—2021年12月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○七醫(yī)院上報(bào)的他汀類藥物的不良反應(yīng)報(bào)告,用“他汀”作為藥物品種檢索的“包含”詞條,檢索顯示結(jié)果57例。按系統(tǒng)功能設(shè)置導(dǎo)出Excel表,運(yùn)用Excel軟件和手工篩選方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。排除3例“他汀”非第一懷疑藥品,對(duì)剩余的54例不良反應(yīng)報(bào)告類型、患者年齡、性別、疾病類型、不良反應(yīng)品種及表現(xiàn)、給藥劑量、不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布及癥狀、藥品聯(lián)用情況等進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)報(bào)告類型 54例他汀類藥物的不良反應(yīng)報(bào)告中,報(bào)告類型一般53例,占98.15%,嚴(yán)重僅1例,占1.85%。

2.2 性別與年齡分布 54例他汀類藥物不良反應(yīng)報(bào)告中,女性患者18例(占33.33%),明顯少于男性患者36例(66.67%)。年齡分布:≤40歲2例(3.70%),41～60歲13例(24.08%),61～80歲27例(50.00%),>80歲12例(22.22%),主要集中在41歲及以上,其中61～80歲占比最高,為50.00%。

2.3 原患疾病與多種慢性疾病并發(fā)情況 在原患疾病中,高血壓性腎病1例、高脂血癥1例、動(dòng)脈粥樣硬化2例、腦梗死3例,其余47例均存在多種慢性疾病,其中主要的慢性疾病有高血壓(34例)、腦血管病(含腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化)(34例)、糖尿病(23例)、冠心病(22例)、高膽固醇血癥(11例)、高血壓心臟病(5例)、高三酰甘油血癥(4例)、混合性高脂血癥(2例)等。多種慢性疾病中,高血壓、腦血管病(含腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化)均占原患疾病的63%以上,其次是糖尿病和冠心病各占約42%和41%。

2.4 他汀類藥物品種不良反應(yīng)分布及主要臨床表現(xiàn) 54例不良反應(yīng)報(bào)告中,阿托伐他汀鈣片上報(bào)的不良反應(yīng)占79.63%。不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)以肌痛、皮疹及肝功能異常為主。各品種的不良反應(yīng)均以肝功能異常較為常見(jiàn),見(jiàn)表1。

表1 54例不良反應(yīng)藥品品種及臨床表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)藥品與劑量 54例不良反應(yīng)報(bào)告中,阿托伐他汀鈣片與匹伐他汀鈣片的不良反應(yīng)發(fā)生率隨劑量的增加而增高,阿托伐他汀鈣片服用40 mg/d上報(bào)的不良反應(yīng)占42.59%,見(jiàn)表2。

表2 54例不良反應(yīng)藥品與劑量分布

2.6 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn) 54例不良反應(yīng)報(bào)告中,不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官與他汀類藥物的藥理作用、代謝方式等有密切關(guān)系。他汀類藥物的不良反應(yīng)集中于消化系統(tǒng)(肝臟),約占66.67%。其次是皮膚系統(tǒng),見(jiàn)表3。由于存在漏報(bào)少報(bào)等情況,不排除其不良反應(yīng)會(huì)涉及其他系統(tǒng)的情況。

表3 54例不良反應(yīng)累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn)

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及癥狀分布 他汀類藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)于4～9 d占37.04%,10～29 d占29.63%。30 d及以后出現(xiàn)不良反應(yīng)占5.56%。不良反應(yīng)出現(xiàn)順序依次為:循環(huán)系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)(肝臟),該順序與藥物本身特性、機(jī)體各器官的敏感性有一定關(guān)系,見(jiàn)表4。

表4 54例不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布及癥狀分布

2.8 藥品聯(lián)用情況 他汀類藥物與其他藥物的聯(lián)用情況與患者原患疾病的用藥情況關(guān)聯(lián)基本一致。主要聯(lián)用的藥物有以下10類:降壓藥、抗心肌缺血藥、抗血小板藥、抗凝血藥、中成藥、抗菌素類藥、降糖藥、痛風(fēng)治療藥、利尿劑、電解質(zhì)調(diào)節(jié)藥等。其中3例聯(lián)用降糖藥,3例聯(lián)用降壓藥,1例聯(lián)用電解質(zhì)調(diào)節(jié)藥,1例聯(lián)用中成藥,1例聯(lián)用抗生素類藥,其余44例均有聯(lián)用兩種或兩種以上類別的藥物,并用藥物之間的互相作用是否會(huì)提高他汀類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率,尚不能完全排除。

3 討 論

3.1 不良反應(yīng)與患者性別、年齡的關(guān)系 由表2可知,隨著人們生活水平的不斷提高,41～60歲患者的血脂異常人數(shù)逐漸增加,該年齡段的不良反應(yīng)發(fā)生率占24.08%。61～80歲年齡段為不良反應(yīng)發(fā)生的主要年齡段,占50.00%。由于老年患者生理生化功能減退,對(duì)藥物的吸收、代謝、排泄等發(fā)生改變,使得老年患者不良反應(yīng)相對(duì)發(fā)生率高。80歲及以上年齡段患者,不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)減少,這與該年齡段住院患者減少有關(guān)。對(duì)于老年患者,在服用他汀類藥物血脂達(dá)標(biāo)后,應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥,無(wú)特殊原因不應(yīng)隨意停藥。停用他汀類藥物后血脂升高,將使患者不良心血管事件及死亡率明顯增加[4]。

男性患者不良反應(yīng)為女性的兩倍,各年齡段均是男性多于女性。這可能與我國(guó)男性多于女性有關(guān),且男性常伴隨吸煙、飲酒和壓力更大等血脂異常的危險(xiǎn)因素。

3.2 原患疾病與多種慢性疾病并發(fā) 54例他汀類降脂藥物的不良反應(yīng)報(bào)告中,47例存在兩種及兩種以上慢性疾病并發(fā)情況,主要的并發(fā)慢性疾病包括高血壓、腦血管病(含腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化)、糖尿病、冠心病和高膽固醇血癥等。他汀類藥物的抗動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的效應(yīng)不僅通過(guò)調(diào)脂的單一作用起效,同時(shí)通過(guò)穩(wěn)定基質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫、抑制炎性反應(yīng)和抗氧化性能等多效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[5-6]。這幾類慢性疾病并發(fā)的患者均存在用藥品種多、用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn),此類患者服用該類藥物是否更易產(chǎn)生不良反應(yīng),需要進(jìn)一步研究。但對(duì)服用他汀類藥物且有良好的依從性,可以有效降低腦血管病等的發(fā)生發(fā)展[3,7-8]。

3.3 他汀類藥物品種不良反應(yīng)分布、累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn) 由表1可知,該院使用的他汀類藥物涉及阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀,其中阿托伐他汀是醫(yī)院上報(bào)的不良反應(yīng)中使用最多的藥物,阿托伐他汀是目前醫(yī)院臨床常用的降酯藥物,也是國(guó)內(nèi)較早引進(jìn)的藥品之一,主要通過(guò)減少膽固醇的合成,增加低密度脂蛋白受體合成,調(diào)節(jié)血脂,且可以提高高密度脂蛋白膽固醇。近年來(lái)國(guó)內(nèi)仿制藥增加,醫(yī)保目錄內(nèi)藥品完善,患者經(jīng)濟(jì)各方面負(fù)擔(dān)減輕,使用頻率不斷增加,其上報(bào)的不良反應(yīng)也隨之增多。由此說(shuō)明,藥物的不良反應(yīng)與其臨床使用頻率有重要關(guān)系。

由表2可知,他汀類藥物中阿托伐他汀上報(bào)的不良反應(yīng)隨劑量增加而增加,這與Ward等[9]、Dimmitt等[10]的研究結(jié)果相一致。在中國(guó)人群中,心肌病以及肝酶上升的不良反應(yīng)在高強(qiáng)度他汀類藥物治療中更為常見(jiàn)[11]。他汀類藥物的使用應(yīng)從小劑量開(kāi)始,根據(jù)臨床需要逐漸增加劑量,治療期間,需定期進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,出現(xiàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)或臨床表現(xiàn)持續(xù)異常,需排除其他因素的影響,并應(yīng)及時(shí)采取對(duì)應(yīng)措施,減藥或停藥觀察。

由表1、表3可知,他汀類藥物不良反應(yīng)主要有肝功能異常、橫紋肌溶解、皮疹和瘙癢等,消化系統(tǒng)(肝臟)、肌肉骨骼系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)是醫(yī)院他汀類藥物不良反應(yīng)主要累及的系統(tǒng)器官,且阿托伐他汀致肝功能異常不良反應(yīng)發(fā)生率最高。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位,他汀類藥物主要作用在肝臟。這就提醒醫(yī)生、護(hù)士和患者要密切監(jiān)測(cè)肝功能、血常規(guī)和肌酸激酶等生化指標(biāo),避免給患者帶來(lái)不必要的痛苦,警惕遲發(fā)型不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布及癥狀分布 由表4可知,54例不良反應(yīng)出現(xiàn)于30 d內(nèi)的約占94.44%,其中肝功能損害和肌肉系統(tǒng)所占比例較高。服藥30 d及以上發(fā)生的不良反應(yīng)中,皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)未再有上報(bào),肝功能損害和肌痛、骨骼異常還時(shí)有發(fā)生?？赡芘c患者長(zhǎng)時(shí)間服藥逐漸適應(yīng)出現(xiàn)耐受,從而無(wú)皮膚系統(tǒng)病例報(bào)告出現(xiàn)。需要提醒醫(yī)務(wù)工作者,服用他汀類藥物應(yīng)設(shè)立不少于一個(gè)月的觀察期。根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn),在治療前、治療7 d后,進(jìn)行肝、腎功能相關(guān)生化指標(biāo)、肌酶譜等的檢查;用藥1個(gè)月和3個(gè)月后再?gòu)?fù)查,有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)肝酶超過(guò)3倍正常值上限,肌酶超過(guò)5倍正常值上限[12-13]的患者,應(yīng)根據(jù)具體情況采取措施,如減少他汀類藥物的劑量、考慮替代藥物治療或停藥觀察等,盡量避免使用更易造成肝損害的藥物。在多種慢性疾病中,長(zhǎng)期治療是必需的,不能存在慣性思維,覺(jué)得不會(huì)發(fā)生不良反應(yīng),而放松警惕不定期復(fù)查。

3.5 不良反應(yīng)病例中與其他藥品聯(lián)用情況分析 54例不良反應(yīng)報(bào)告均有他汀類藥物與其他藥物聯(lián)用的情況。其中他汀類藥物與降壓藥和抗心肌缺血藥的聯(lián)合使用以硝苯地平、比索洛爾的聯(lián)用最多;其次與抗血小板藥及抗凝血藥的聯(lián)合使用以阿司匹林、氯吡格雷的聯(lián)用最多;與抗菌藥的聯(lián)合使用以頭孢類最多;與中成藥的聯(lián)合使用以參麥、銀杏葉為主要成分居多。續(xù)茜橋等[14]的研究結(jié)果提示,他汀類藥物不良反應(yīng)與藥物相互作用有關(guān),在使用他汀類藥物治療前,醫(yī)生要清楚患者用藥史、既往史等,明確聯(lián)合用藥的適應(yīng)證和禁忌證,特別是與CYP450-3A4代謝途徑具有相關(guān)性的藥物進(jìn)行聯(lián)用時(shí),選擇與他汀類藥物相互作用較少的藥物組合聯(lián)用,降低藥物相互作用的不良反應(yīng)。藥物聯(lián)用治療后,需認(rèn)真觀察,一旦發(fā)生不良反應(yīng),及時(shí)采取措施。

隨著生活水平的提高和生活方式的變化,血脂異常為慢性非傳染性疾病主要危險(xiǎn)因素之一。血脂管理需要長(zhǎng)期堅(jiān)持治療,他汀類藥物作為國(guó)內(nèi)外指南推薦的血脂調(diào)節(jié)首選藥物,具有良好的安全性和耐受性。但藥物具有雙面性,因根據(jù)具體情況,因人而異地選擇藥物。只有合理用藥,加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù),定期檢查,同時(shí)加強(qiáng)其上市后安全性、有效性的監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià),才能有效地降低他汀類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,保證臨床合理用藥。

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