加減旋覆代赭湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片治療痰濕阻滯型多囊卵巢綜合征的療效

趙珈瀾,張立然

多囊卵巢綜合征(PCOS)為臨床常見婦科內(nèi)分泌疾病之一,可囊括在繼發(fā)性閉經(jīng)范疇中。其特點為雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn),連續(xù)無排卵,卵巢多囊性改變等,且多伴發(fā)胰島素抵抗和肥胖[1]?，F(xiàn)有研究闡明,某些遺傳基因和環(huán)境因子交互作用導(dǎo)致PCOS的發(fā)病。隨著社會生活節(jié)奏增快,提高了女性罹患PCOS的風(fēng)險。青春期為此病的高發(fā)期,常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng),也可表現(xiàn)為月經(jīng)周期或行經(jīng)期流量無規(guī)律性子宮出血。育齡期女性不排除出現(xiàn)不孕,部分患者伴隨多毛、痤瘡、肥胖等癥狀,還可能導(dǎo)致其他相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,甚至導(dǎo)致嚴(yán)重心血管疾病[2]。且PCOS與抑郁焦慮情緒密切相關(guān),與10年前比較,PCOS和抑郁癥相關(guān)文獻(xiàn)報道增加了2倍[3]。目前常采取的診療方案包括:(1)藥物治療調(diào)整月經(jīng)周期:定期口服短效避孕藥,為期3～6個月;也可選用孕激素后半周期療法。中華醫(yī)學(xué)會2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]指出,短效聯(lián)合口服避孕藥不僅能改變月經(jīng)周期,還可通過多種方式降低體內(nèi)雄激素水平,緩解高雄激素相關(guān)癥狀并誘導(dǎo)排卵,成為無生育需求的PCOS患者首選,但有發(fā)生卵巢過度刺激綜合征的可能;(2)手術(shù)治療,如腹腔鏡下卵巢打孔術(shù),但有誘發(fā)盆腔粘連及卵巢功能低下等術(shù)后風(fēng)險[5]。故患者多采用藥物保守治療。近年來,中醫(yī)藥在治療PCOS表現(xiàn)出的月經(jīng)不調(diào)、不孕、閉經(jīng)等方面具有明顯優(yōu)勢,為臨床治療帶來新的認(rèn)識和借鑒[6]。鑒于此,本研究觀察加減旋覆代赭湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片治療痰濕阻滯型PCOS的療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月28日—2021年10月21日黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院南崗分院收治的痰濕阻滯型PCOS患者60例,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各30例。所有患者年齡15～42歲;病程1～13年。觀察組平均年齡(30.50±6.55)歲;平均病程(7.03±2.85)年。對照組平均年齡(31.23±5.84)歲;平均病程(6.37±2.99)年。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[8]:(1)稀發(fā)排卵或無排卵;(2)卵巢多囊樣改變:B型超聲示:單側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個,和(或)卵巢體積≥10 ml;(3)高雄激素血癥;(4)性激素檢測可見黃體生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)>3。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》痰濕阻滯型的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥為月經(jīng)后期、量少、閉經(jīng),肥胖,不孕,次癥為痤瘡,多毛,口黏痰多,胸悶泛惡,帶下量多,頭暈,神疲肢重,苔白膩,脈滑或沉滑。

1.3 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合西醫(yī)及中醫(yī)診療規(guī)范者;(2)3個月內(nèi)無激素類藥品服用史、手術(shù)治療史者;(3)患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有雙子宮,殘角子宮等先天性生殖器畸形及子宮附件病變等患者;(2)合并心、肝、腎及血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者;(3)依從性較差,不能遵從醫(yī)囑完成所有治療的患者。

1.4 治療方法 對照組給予屈螺酮炔雌醇片(Bayer Weimar GmbH &Co.KG生產(chǎn),組分:每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg)1片口服,每天1次,持續(xù)服用21 d,撤退性出血結(jié)束后,再進(jìn)行下一個周期治療;觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用加減旋覆代赭湯進(jìn)行治療,組方如下:黨參15 g,生姜20 g,清半夏15 g,旋覆花20 g,代赭石15 g,川芎15 g,陳皮20 g,茯苓20 g,澤瀉15 g,牡丹皮10 g,北柴胡15 g(以上藥材均由黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院南崗分院門診藥房提供)。每天1劑,水煎留汁,每次250 ml,早晚溫服,以21 d為1個周期,2組均治療3個周期。用藥過程中,囑患者忌食甜品、辛辣生冷等刺激性食物。禁止擅自使用其他藥物。

1.5 觀察指標(biāo)與方法 (1)治療前后中醫(yī)證候積分:包括神疲嗜睡、頭暈?zāi)垦?、胸悶、惡心多痰、帶下量多、月?jīng)停閉等,其中除月經(jīng)停閉外其他癥狀積分為:0分:無;1分:輕度;2分:中度;3分:重度;月經(jīng)停閉基礎(chǔ)分5分,若無此癥狀0分。(2)治療前后性激素指標(biāo):于治療前后采集患者空腹靜脈血(月經(jīng)來潮第3天采集,有閉經(jīng)癥狀者,不要求采集時間),采用電化學(xué)發(fā)光儀測定FSH、LH、睪酮(T)。(3)停藥6個月后排卵情況:在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下,采用彩色超聲檢測2組是否自然正常排卵(連續(xù)3個月及以上),并計算排卵率。排卵率=自然排卵正常例數(shù)/總隨訪例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候積分比較 治療前,2組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個周期后,2組中醫(yī)證候積分較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.2 性激素指標(biāo)比較 治療前,2組FSH、LH、T水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個周期后,2組FSH、LH、T水平均較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),但2組FSH、T水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),觀察組LH水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后性激素指標(biāo)比較

2.3 停藥6個月后排卵率比較 停藥6個月后,觀察組失訪1例,對照組失訪2例。觀察組排卵率為58.62%(17/29),高于對照組的32.14%(9/28),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.026,P=0.045)。

3 討 論

1935年美國2位婦產(chǎn)科醫(yī)生Irving F Stein,SR和Michael L.Leventhal首次將月經(jīng)規(guī)律異常、不孕、多毛和肥胖4大癥狀歸類為同一病癥,即多囊卵巢綜合征[8]。這種內(nèi)分泌疾病好發(fā)于18～44歲的女性,在世界范圍內(nèi)發(fā)病率5%～15%[9]。

中醫(yī)學(xué)將PCOS根據(jù)臨床癥狀劃歸為“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“崩漏”“不孕”等范疇,月經(jīng)隨血海滿而溢,是由臟腑、天癸、氣血、沖任協(xié)同作用于胞宮而形成的,無論哪一方面出現(xiàn)問題都會致使血海無法滿溢,月經(jīng)無法適時而來[10]。歷代學(xué)家總結(jié)歸納出其與肝、脾、腎三臟腑休戚相關(guān)。從宋代許叔微提出的“癖囊”之說,到金元朱丹溪提出的“窠囊”之說,再到喻嘉言《寓意草》中所載“蜂子之穴于房中,如蓮實嵌于蓬內(nèi),其長則易,其落則難”,均非常接近現(xiàn)代多囊卵巢形態(tài)結(jié)構(gòu)[11]。臨床上?？蓺w納為氣血虛弱,腎氣虧虛,陰虛血燥,氣滯血瘀,痰濕阻滯。本研究以痰濕阻滯為主展開論述?！度f氏婦人科》中描述:“惟彼肥碩者,膏脂滿盈……痰涎壅滯,血海不流,故有過時而經(jīng)始行,或數(shù)月一行……為無子之病?！盵12]另有《女科切要》記載:“經(jīng)閉而欠亨者,必是濕痰與脂膜壅閉之故也。”脾功能失司,則痰濕內(nèi)生,阻滯沖任胞宮,久則經(jīng)閉、不孕。脾居人體之中,為氣機升降之樞紐,是后天之本,將精微物質(zhì)輸送至全身,氣血得脾胃化生的精氣充養(yǎng),氣血充盈則血海滿溢,月事才能適時而下;“若脾胃虛,水谷減少,血無由生,始則血來少而色淡,后且閉絕不通”。若氣血虧損則血?？仗?月事則無法如期而至。脾主運化,傳輸津液“居中央以灌四旁”,將多余的津液排出體外。上經(jīng)肺宣發(fā)出體外,下通膀胱、三焦轉(zhuǎn)化為尿液排出體外。脾氣虛弱,則運化能力不足,水液無法正常排出體外,飲聚成痰。痰濕內(nèi)盛,其無形之痰停于中焦不能上下輸布,停于胞宮則胞脈閉阻,則見月事不調(diào)[13]。以上足見中醫(yī)善于運用整體辨證論治,標(biāo)本兼治,健脾以化痰除濕,調(diào)整天癸—沖任—胞宮,幫助患者調(diào)整月經(jīng)周期,以達(dá)到治療目的。

《傷寒論》中首載旋覆代赭湯“傷寒發(fā)汗,若吐,若下,解后,心下痞硬,噫氣不除者,旋覆代赭石湯主之”。即最初主治肝氣不和、脾胃虛弱、痰氣上逆所致的心下痞硬,在臨床運用中并不拘泥于此,加減旋覆代赭湯由此而來。方中黨參健脾益肺、養(yǎng)血生津,代替原方中人參,不僅有補益功效,因性平,也不必?fù)?dān)心補益太過;且清朝《本草從新》有言:黨參“補中益氣,和脾胃,除煩渴。中氣微虛,用以調(diào)補,甚為平安”。生姜辛開散結(jié)、消化痰水,既能溫中又可化痰降逆,亦有“中焦之元氣定,而脾胃出納之令行,邪氣不能容矣,故能去穢惡”之稱;半夏性味辛溫,辛可消痞散結(jié),又因其溫燥之性較強,故溫化寒痰之力更著,故排決水飲,清滌涎沫;與生姜共用,均有降逆和胃之功用;旋覆花“諸花皆升,旋覆獨降”在此方中有降氣、消痰、行水作用,《本草經(jīng)解》中記載:“補中者,中為脾胃,水行痰消,則中宮脾胃受補也”;代赭石重鎮(zhèn)降逆止反胃,并除五臟血脈中熱以健脾[14];川芎活血行氣,素有“血中之氣藥”之稱,可療婦人血閉,《雷公炮制藥性解》中提及“下行血海,滋養(yǎng)新血以調(diào)經(jīng)”;茯苓性味甘淡平,可利水燥土、瀉飲消痰,使?jié)駸o所聚,痰無由生?！侗静菁s言》中指出茯苓甘可助陽,淡能利竅,被譽為“除濕行水之圣藥”?！端幮哉摗分幸嘀赋鲕蜍哂邪采裰箛I之功,可治療心腹脹滿、婦女熱淋?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),茯苓提取物茯苓素具有潛在拮抗醛固酮受體活性,可促進(jìn)人體水鹽代謝[15]。陳皮有言道“同破氣藥破氣,同消痰藥消痰,各從其類以為用也”。且《長沙藥解》中記載,陳皮“降濁陰而止嘔穢,行滯氣而瀉郁滿,善開胸膈,最掃痰涎”,現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,陳皮含有的揮發(fā)油成分可有效促進(jìn)消化液分泌,這與其健脾的功效可相對應(yīng)[16]。故陳皮、茯苓,兩藥合用利水滲濕,理氣健脾,補而不滯,可謂妙矣;澤瀉善決水竇以瀉土濕也,且與牡丹皮共用涼血,滲濕,避免痰濕瘀而化熱;柴胡升舉陽氣,并助脾胃之氣升發(fā)。本方以化痰除濕,理氣健脾為主,兼顧活血調(diào)經(jīng),為痰濕阻滯型PCOS的治療開辟了新途徑。

PCOS是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝疾病,與月經(jīng)功能紊亂有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為PCOS的病因復(fù)雜,脂質(zhì)失衡、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和遺傳都是其誘因,PCOS的生殖特征為雄性激素分泌增加和促性腺激素分泌紊亂,導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、多毛癥和不孕。促性腺激素釋放激素與雌孕激素共同調(diào)控FSH和LH,2者均屬于由腺垂體嗜堿性Gn細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白激素。FSH通過對卵泡顆粒細(xì)胞上受體的作用,促進(jìn)卵泡生長發(fā)育和成熟,并加快雌激素分泌速度;促進(jìn)排卵和黃體生成主要依靠LH。由于PCOS患者的垂體對促性腺激素釋放激素敏感性增加,加之下丘腦—垂體—卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常,產(chǎn)生超量LH,是卵巢間質(zhì)、卵泡細(xì)胞分泌過量雄激素的直接原因。高雄激素抑制卵泡成熟,這些未成熟小卵泡分泌雌二醇,周圍組織芳香化酶催化雄烯二酮轉(zhuǎn)換為雌酮。雌酮的連續(xù)釋放和恒定量的雌二醇影響下丘腦及垂體,對分泌LH呈正反饋,提高了LH分泌強度及頻率,使LH含量在一段時間內(nèi)保持高水平,難以構(gòu)成月經(jīng)中期LH峰,故不出現(xiàn)排卵。雌激素對FSH的作用與LH相反,它對于FSH分泌呈負(fù)反饋作用,使FSH水平相對下降,LH/FSH上升。雄激素含量居高不下歸結(jié)于高含量LH對卵巢的作用,而低含量FSH的不斷刺激,阻止卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育且無優(yōu)勢卵泡形成,形成雄激素過高和持續(xù)無排卵的惡性往復(fù)結(jié)果,引起卵巢多囊樣改變。因此,治療關(guān)鍵在于降低雄激素水平,抑制LH分泌。師帥等[17]通過對860例PCOS患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn),屈螺酮炔雌醇片在降低LH、FSH、T及血管緊張素方面效果顯著,能達(dá)到較為理想的改善性激素目的。經(jīng)研究證實,屈螺酮炔雌醇片與其他藥物相比,對糖脂代謝有積極作用,可保護(hù)心血管、降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險[18]。屈螺酮炔雌醇片有效成分為屈螺酮決雌醇,在眾多人工合成激素中,屈螺酮最接近天然的孕激素,通過抑制促性腺激素和雄激素的釋放,使LH含量下降,進(jìn)而降低FSH、T含量,改善性激素水平[19];決雌醇可刺激肝臟,改善其對性激素結(jié)合球蛋白的部分合成,降低游離睪酮指數(shù)[20]。屈螺酮決雌醇的藥代動力學(xué)不受性激素結(jié)合球蛋白影響,給藥后血藥濃度較高,療效佳,故在臨床應(yīng)用廣泛[21]。但該藥物適用人群存在一定局限性,且停藥后的復(fù)發(fā)率有待進(jìn)一步觀察,長期醫(yī)囑患者服用激素類藥物會引發(fā)頭暈、惡心嘔吐、乳房脹痛等不良反應(yīng),降低患者治療依從性[22]。而在其基礎(chǔ)上結(jié)合加減旋覆代赭湯則可標(biāo)本兼治,從根源上最大程度解決問題,減輕患者痛苦。

綜上所述,采用加減旋覆代赭湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片治療PCOS患者,可有效緩解病情,改善中醫(yī)伴隨癥狀,提高患者自然排卵率,值得推廣與應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。