11β-HSD1在炎性反應(yīng)、肝癌的發(fā)生發(fā)展與免疫中作用的研究進(jìn)展

雷星煜，馮雪松，晁 旭，2*

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 712000

內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids, GC)對(duì)各種生理過程至關(guān)重要,包括代謝、發(fā)育和炎性反應(yīng)。11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1, 11β-HSD1)作為糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)酶,可以使皮質(zhì)醇、治療性糖皮質(zhì)激素與可的松、非活性的糖皮質(zhì)激素間轉(zhuǎn)化,因此,11β-HSD1有望在調(diào)節(jié)代謝和炎性反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1 11β-HSD1作用機(jī)制概述

11β-HSD1酶的活性依賴于共定位酶己糖-6-磷酸脫氫酶(hexose 6 phosphate dehydrogenase,H6PD)提供的還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate,NADPH)。在沒有H6PD的情況下,11β-HSD1作為一種脫氫酶,使皮質(zhì)醇失活[1]。在炎性反應(yīng)中,11β-HSD1被證明是TNF刺激基因6(TNF-stimu-lated gene 6,TSG-6)表達(dá)所必需的,HSD11B1缺陷的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)失去了對(duì)TSG-6的誘導(dǎo),進(jìn)而阻止了炎性條件下間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫的抑制功能[2]。11β-HSD1的活性可由腫瘤壞死因子ɑ(tumor necrosis factor,TNFɑ)等炎性因子上調(diào),這種上調(diào)是由HSD11B1的P2啟動(dòng)子介導(dǎo)的,并依賴于NF-κB信號(hào)通路[3],相反,P1啟動(dòng)子可抑制11β-HSD1的整體表達(dá)和活性。炎性因子誘導(dǎo)11β-HSD1表達(dá)水平的改變也與癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4-5]。

2 11β-HSD1的結(jié)構(gòu)

11β-HSD1是人染色體1q32.2上HSD11B1基因的產(chǎn)物,它是一個(gè)34-ku的糖蛋白,具有N端跨膜結(jié)構(gòu)域,與分子的其他部分參與將其錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核膜上。它在腔內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的取向是由跨膜結(jié)構(gòu)域胞質(zhì)側(cè)的兩個(gè)賴氨酸和腔內(nèi)側(cè)提供負(fù)電荷的兩個(gè)谷氨酰胺提供的負(fù)電荷決定的。人類11β-HSD1的糖基化被認(rèn)為可以穩(wěn)定蛋白質(zhì),但并不是活性所必需的,因而在某些物種中11β-HSD1沒有糖基化位點(diǎn)[6]。

3 11β-HSD1在炎性反應(yīng)中的研究進(jìn)展

3.1 11β-HSD1在與代謝有關(guān)的炎性反應(yīng)中的作用

11β-HSD1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上一種發(fā)光的定向酶,它在體內(nèi)廣泛表達(dá),它的功能是將不活躍的可的松轉(zhuǎn)化為活性的皮質(zhì)醇,這一功能可調(diào)節(jié)組織糖皮質(zhì)激素水平,這對(duì)于維持穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)代謝和炎性反應(yīng)發(fā)揮著重要作用。例如,11β-HSD1可通過調(diào)節(jié)皮膚中活性GC來抑制特異性皮炎[7],降低皮膚發(fā)癢和敏感性。高雄激素性多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者[8]常同時(shí)存在雄激素過量、高胰島素血癥和全身炎性反應(yīng),11β-HSD1的表達(dá)和活性可增加局部皮質(zhì)醇濃度,并伴隨著NF-kappa B信號(hào)通路的顯著激活[9],激活的GR-NF kappa B信號(hào)軸可能在觸發(fā)慢性炎性反應(yīng)最終導(dǎo)致卵巢和子宮功能障礙中發(fā)揮重要作用[10]。妊娠是一種已知的促炎狀態(tài),伴隨著循環(huán)糖皮質(zhì)激素水平升高。妊娠WNIN大鼠母體內(nèi)鎂的限制與后代晚年糖皮質(zhì)激素應(yīng)激的增加有關(guān),導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因是鎂的限制增加了胎盤中的炎性細(xì)胞因子,誘導(dǎo)11β-HSD1的表達(dá)[11],增加的糖皮質(zhì)激素應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子似乎通過胎盤傳遞給胎兒,這很可能是導(dǎo)致后代晚年肥胖增加和相關(guān)代謝紊亂的原因。

3.2 11β-HSD1對(duì)急性炎性反應(yīng)下腦能量代謝的影響

盡管糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用,但長期升高的糖皮質(zhì)激素水平會(huì)損害認(rèn)知,并在大腦中促炎。HSD11B1的缺陷減弱了海馬體對(duì)LPS及促炎細(xì)胞因子的促炎反應(yīng),同時(shí)增強(qiáng)大腦中糖酵解通量[12],然而目前尚不清楚11β-HSD1在大腦中的促炎反應(yīng)是通過鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)還是糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)的高親和力。急性炎性反應(yīng)通常與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸的激活有關(guān),在慢性和急性關(guān)節(jié)炎中,小鼠垂體中11β-HSD1表達(dá)活性上調(diào),從而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的增加,引起HPA軸活性的異常[13],這一過程與11β-HSD1受促炎因子的刺激有關(guān)。

3.3 11β-HSD1在小腸急性免疫應(yīng)激中的作用

糖皮質(zhì)激素是對(duì)應(yīng)激源釋放的激素,表現(xiàn)出許多活動(dòng),包括免疫調(diào)節(jié)和抗炎活動(dòng)。微生物群是在應(yīng)激性狀態(tài)下調(diào)節(jié)腎上腺外糖皮質(zhì)激素類固醇生成的一個(gè)重要因素[14],可能有助于調(diào)節(jié)腸道糖皮質(zhì)激素的生成。在小腸中,急性免疫應(yīng)激導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1受體(interleukin-1,IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子ɑ(tumor necrosis factor ɑ,TNF ɑ)的增加,同時(shí)通過11β-HSD1促進(jìn)腸道糖皮質(zhì)激素的合成和增加,而HSD11B1的轉(zhuǎn)錄水平則依賴于微生物的調(diào)節(jié)[15]。因此,腸道中微生物群通過調(diào)節(jié)11β-HSD1的表達(dá)增加糖皮質(zhì)激素的合成對(duì)于維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)有重要作用。

4 HSD11B1在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中的表達(dá)和研究進(jìn)展

4.1 HSD11B1對(duì)肝細(xì)胞癌的影響

TNF ɑ是參與炎性反應(yīng)、免疫、細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞因子,它在建立炎性反應(yīng)和癌之間的聯(lián)系中起著重要作用,有助于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移所必需的組織結(jié)構(gòu)的發(fā)展[16]。TNF ɑ可通過p38 MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)11β-HSD1在人肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞中的表達(dá)。肝癌細(xì)胞中11β-HSD1的過表達(dá)降低了體外葡萄糖攝取和糖酵解,進(jìn)而減少了肝癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、體內(nèi)血管生成和腫瘤生長[17]。因此,基于11β-HSD1,某些關(guān)鍵的炎性因子,信號(hào)通路和糖代謝對(duì)于干擾肝癌的進(jìn)展有重要的作用。

4.2 HSD11B1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及共表達(dá)基因網(wǎng)絡(luò)的研究

結(jié)合本課題組研究,與正常組織相比,HSD11B1在肝細(xì)胞癌中低表達(dá),且與過氧化物酶體增殖物激活受體γ重組蛋白(peroxisome proliferator activated receptor gamma,PPARG)、細(xì)胞色素P450 3A4酶(cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4,CYP3A4)、細(xì)胞色素P450 2D6蛋白(cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6,CYP2D6)這幾個(gè)肝癌相關(guān)基因產(chǎn)物有強(qiáng)相關(guān)性。PPARG 的上調(diào)與預(yù)后不良、細(xì)胞增殖、低水平的補(bǔ)體和免疫浸潤水平相關(guān),這可能解釋了高表達(dá)水平的PPARG有助于逃避HCC的免疫系統(tǒng)[18]。肝癌中一些促炎細(xì)胞因子,如TNF ɑ、IL-1β介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路可以降低CYP3A4、CYP2D6蛋白表達(dá),與正常肝組織相比,HCC患者的腫瘤肝組織中CYP3A4、CYP2D6水平受到抑制,而HCC患者腫瘤肝組織中CYP3A4的抑制與CYP3A4介導(dǎo)的藥物代謝的顯著降低相關(guān)[19-20]。因此,猜測HSD11B1的在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)可能受促炎因子調(diào)控與肝癌患者預(yù)后、肝細(xì)胞增殖、免疫浸潤等相關(guān)。

5 11β-HSD1在免疫中的研究進(jìn)展

5.1 11β-HSD1誘導(dǎo)的免疫T細(xì)胞逃逸

胸腺穩(wěn)態(tài)的維持是一種微妙的相互作用,涉及激素、神經(jīng)遞質(zhì)和局部微環(huán)境蛋白,以及糖類,作用于胸腺細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。這些相互作用的干擾可能導(dǎo)致胸腺細(xì)胞發(fā)育的改變。已知的糖皮質(zhì)激素參與胸腺穩(wěn)態(tài),半乳糖凝集素-3缺陷小鼠的血清和胸腺樣本中11β-HSD1的表達(dá)增加,這一現(xiàn)象使類固醇生成機(jī)制穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致局部和全身GC產(chǎn)生增加進(jìn)而下調(diào)胸腺細(xì)胞亞群的胸腺細(xì)胞增殖能力,使CD4+CD8+雙陽性胸腺細(xì)胞的凋亡百分比增加,導(dǎo)致胸腺萎縮[21]。此外,T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor,TCR)的激活增加了野生型 CD4+和CD8+細(xì)胞中11β-HSD1的表達(dá),并(輕微)提高了酶活性[22]。這說明,胸腺細(xì)胞中功能性11β-HSD1的激活使T細(xì)胞能夠自主產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素,并為其提供了一種內(nèi)在的手段來控制T細(xì)胞的發(fā)育、選擇和功能。

5.2 巨噬細(xì)胞中11β-HSD1對(duì)血管生成的影響

在Hsd11bMKO小鼠中,巨噬細(xì)胞是11β-HSD1缺陷導(dǎo)致的促血管生成表型的關(guān)鍵細(xì)胞類型[23]。研究表明,11β-HSD1介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素的重新激活抑制了體外和體內(nèi)的血管生成[24]。然而,依然需要進(jìn)一步的研究來確定血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)信號(hào)是否(或如何)參與了Hsd11b1MKO小鼠的血管生成增加。

5.3 11β-HSD1與先天免疫間的聯(lián)系

雖然大多數(shù)皮膚病受益于局部類固醇的使用,但在酒渣鼻病變中觀察到糖皮質(zhì)激素合成表達(dá)異常。先天免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng),包括Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)和抗菌肽,已在酒渣鼻的病理學(xué)中被提出。先天免疫受體TLRs信號(hào)的刺激增加了表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中11β-HSD1的表達(dá),其中,Toll樣受體3(Toll-like receptor 3,TLR3)刺激誘導(dǎo)的11β-HSD1導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的皮質(zhì)醇增加,進(jìn)而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素合成異常的酒渣鼻病變[25]。這表明11β-HSD1的表達(dá)可受先天免疫因素的影響調(diào)控糖皮質(zhì)激素的合成。

5.4 11β-HSD1與免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性

結(jié)合本課題組的研究,11β-HSD1的表達(dá)與多種免疫細(xì)胞的浸潤水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性,因此,結(jié)合上文,11β-HSD1在肝細(xì)胞癌中的低表達(dá)促進(jìn)肝癌的進(jìn)展同時(shí)也伴隨著免疫細(xì)胞較高水平的浸潤,但目前尚不清楚這種免疫細(xì)胞浸潤對(duì)于肝癌的作用。

6 問題和展望

11β-HSD1表達(dá)于多種組織,綜上所述,11β-HSD1主要受一些促炎細(xì)胞因子的調(diào)控影響GC的合成,在一些與代謝有關(guān)的炎性反應(yīng)與免疫中發(fā)揮抗炎或促炎以及維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用。結(jié)合本課題組的研究,與正常組織相比,11β-HSD1在肝細(xì)胞癌中低表達(dá),并通過抑制糖類攝入和糖酵解抑制肝癌。11β-HSD1同時(shí)與一些肝癌相關(guān)的基因產(chǎn)物有強(qiáng)相關(guān)性,這些相關(guān)性可能說明11β-HSD1與肝細(xì)胞增殖、免疫浸潤,患者預(yù)后與藥物代謝有關(guān)。盡管現(xiàn)有的研究說明11β-HSD1在肝癌中的低表達(dá)可促進(jìn)肝癌的進(jìn)展,然而,對(duì)于11β-HSD1在肝癌中如何受炎性因子和先天免疫受體TLR的調(diào)控進(jìn)而影響肝癌細(xì)胞增殖、免疫細(xì)胞浸潤水平的變化還尚不明確,與此同時(shí),與11β-HSD1關(guān)聯(lián)的調(diào)控基因也有待挖掘。因而,本課題組將針對(duì)此問題深入研究。總之,了解HSD11B1/11β-HSD1的分子調(diào)控機(jī)制對(duì)于了解與炎性反應(yīng)有關(guān)的代謝疾病發(fā)生,癌的發(fā)生發(fā)展以及免疫系統(tǒng)的變化,從而進(jìn)一步針對(duì)11β-HSD1開展靶向治療有著不可忽視的作用。