淫羊藿素抗炎作用的研究進(jìn)展

高麗芳 張雙慶

摘要：慢性低度炎癥性反應(yīng)是許多慢性疾病的病理特征。甾體和非甾體抗炎藥物是目前僅有的炎癥性疾病治療方法，但長期使用會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。淫羊藿素（ICT）為傳統(tǒng)中藥淫羊藿中黃酮類活性成分的腸內(nèi)代謝物，也是淫羊藿中淫羊藿苷的酶解產(chǎn)物。體內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)ICT具有良好的抗炎作用。本文綜述了ICT抗炎作用研究進(jìn)展，為ICT抗炎臨床應(yīng)用和藥物研發(fā)提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：淫羊藿素；慢性低度炎癥性反應(yīng)；抗炎；天然植物；提取物；類黃酮

中圖分類號：R979.9? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0026-07

Research Progress on Anti-inflammatory Effects of Icaritin

Gao Li-fang1，? Zhang Shuang-qing2

（1 School of Public Health， Capital Medical University，? ?Beijing? ?100069;

2 National Institute for Nutrition and Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 100050）

Abstract： A chronic low-grade inflammatory state is a pathological feature of a wide range of chronic diseases. Steroid and non-steroidal anti-inflammatory drugs are the currently available therapy for inflammatory diseases， which cause serious adverse effects with long-term use. Icaritin （ICT） is an intestinal metabolite of active flavonoids in a traditional Chinese medicine Epimedium， and is also an enzymatic product of Icariin in Epimedium. ICT exhibits an excellent anti-inflammatory activity in both in vitro and in vivo experiments. The review summarizes recent advances in the anti-inflammatory effects of ICT， which provides a basis for the anti-inflammatory clinical application and drug development of ICT.

Key words： icaritin;? ?chronic low-grade inflammatory state;? ?anti-inflammation;? ?natural plant;? ?extract;? ?flavonoid

炎癥是機(jī)體對組織損傷、微生物病原菌感染和化學(xué)刺激的反應(yīng)。根據(jù)不同的炎癥過程和機(jī)制，分為急性和慢性炎癥[1]。研究表明，慢性低度炎癥性反應(yīng)是慢性疾病的病理特征[2]，與慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[3]、糖尿病[4]、肥胖[4]、心血管疾病[5]、阿爾茨海默病[5-6]、帕金森病[5，7-8]、過敏[9]、哮喘[10]、自身免疫性疾病[11]，甚至癌癥[12-13]。目前炎癥性疾病的抗炎治療僅限于甾體[14]和非甾體抗炎藥物[15]，但長期使用這些藥物會引起胃腸道、心血管和腎臟異常等組織臟器嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-17]。因此，研發(fā)具有選擇性作用和較低毒性的新型抗炎藥非常緊迫。天然植物和分離產(chǎn)物因?yàn)榈投拘远蔀樾驴寡讈碓碵18-20]。類黃酮是自然界中廣泛存在的植物雌激素家族，其官能團(tuán)可與不同的細(xì)胞靶點(diǎn)相互作用，大量研究已證實(shí)植物雌激素可通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎信號通路，發(fā)揮顯著的抗炎活性[21-24]。

淫羊藿是應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)中草藥之一，長期以來單獨(dú)或與其他中藥聯(lián)用治療多種疾病，如骨質(zhì)疏松、心血管疾病、性功能障礙和月經(jīng)不規(guī)律[25]。目前從淫羊藿中分離鑒定出260多種化合物，其中黃酮類化合物141種，木質(zhì)素類化合物31種，紫羅酮類化合物12種，酚苷類化合物9種，苯乙醇苷類化合物6種、半萜烯類化合物5種及其他化學(xué)物；黃酮類化合物是關(guān)鍵的藥理活性成分[26]。淫羊藿苷是從淫羊藿中分離提取的黃酮類化合物，其含量最高，但代謝率極低。淫羊藿素（ICT）是淫羊藿苷的酶解產(chǎn)物，也是淫羊藿中7種主要黃酮類化合物在機(jī)體腸道代謝物[27-28]。ICT具有廣泛的治療作用，如骨保護(hù)作用[29-30]、神經(jīng)保護(hù)作用[31]、心血管保護(hù)作用[32]、抗癌作用[33]、抗炎作用[34]、免疫保護(hù)作用[35]。2022年1月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)ICT用于治療晚期肝癌。

近年來，ICT作為一種天然的植物雌激素，其在炎癥反應(yīng)控制方面的積極作用及潛在臨床價(jià)值受到關(guān)注。本文闡述ICT抗炎作用及其機(jī)制，為其臨床應(yīng)用及藥物進(jìn)一步研發(fā)提供參考。

1 淫羊藿及其代謝物抗炎機(jī)制

1.1 炎癥相關(guān)生物活性因子

免疫系統(tǒng)的促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間存在動態(tài)平衡，分別由促炎因子如白介素1β（IL-1β）、IL-5、IL-6、IL-8，腫瘤壞死因子α（TNFα），干擾素-γ（IFN-γ），轉(zhuǎn)化生長因子β （TGF-β），和抗炎因子如IL-1Ra、IL-4、IL-10、IL-13介導(dǎo)[36]。機(jī)體損傷后，趨化因子招募免疫細(xì)胞遷移到損傷部位，隨后活性氧（ROS）、活性氮和促炎因子等介質(zhì)釋放，以消除外來病原菌和修復(fù)受損組織。一般來說，正常的炎癥反應(yīng)是快速的、自限性的，但異常的消退和炎癥的延長引起的慢性低度炎癥性反應(yīng)，會發(fā)展成各種慢性疾病[37]。在不同細(xì)胞和器官中，慢性炎癥性反應(yīng)的分子機(jī)制和細(xì)胞過程不同。

1.2 淫羊藿及其代謝物抗炎機(jī)制

淫羊藿及其代謝物抗炎作用機(jī)制體現(xiàn)在：（1）抑制促炎信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和活化B細(xì)胞核因子-? （NF- ?B）；（2）促進(jìn)抗炎信號通路，如糖皮質(zhì)激素受體（GR）、核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件（Nrf2/ARE）抗氧化通路和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）經(jīng)典通路[38-39]。

2013年，Lai等[34]通過脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)和腹膜炎小鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，首次證實(shí)ICT單體的抗炎作用。研究顯示通過ICT預(yù)處理的巨噬細(xì)胞和模型小鼠，均可調(diào)節(jié)包括IL-6、IL-10、MCP-1、IFN、TNF和IL-12p70在內(nèi)的炎癥相關(guān)活性因子，發(fā)揮抗炎作用。其后，ICT在不同疾病領(lǐng)域的抗炎活性被科研實(shí)驗(yàn)人員逐步驗(yàn)證。

2 ICT對不同疾病抗炎作用

2.1 ICT對神經(jīng)炎癥的抗炎作用

神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種固有免疫膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，慢性炎癥性反應(yīng)會引起神經(jīng)元的缺失、變性，甚至壞死[40]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，在感染、損傷、神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，其被激活，并對凋亡細(xì)胞進(jìn)行吞噬清除[41]。小膠質(zhì)細(xì)胞還通過分泌促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[42]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞在血腦屏障的維持和外周免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)目刂浦邪l(fā)揮著重要作用[43]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子激活，適度活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用；但過度活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞會通過釋放其促炎因子來放大炎癥信號，加劇神經(jīng)損傷[44]。

LPS可激活膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥相關(guān)的活性物質(zhì)，包括IL-1、IL-6、TNF和ROS等，致神經(jīng)元損傷，加劇神經(jīng)退行性疾病。環(huán)氧合酶2（COX2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）分別催化促炎因子前列腺素和NO合成，參與炎癥反應(yīng)。陳文芳課題組系列研究表明ICT可顯著下調(diào)LPS誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥模型中COX2和iNOS mRNA的表達(dá)[45]；ICT能夠抑制LPS誘導(dǎo)的原代大鼠中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞COX2和誘iNOS基因的表達(dá)[46]；給予 LPS誘導(dǎo)的阿爾茨海默病模型小鼠連續(xù)12 d灌胃ICT，發(fā)現(xiàn)ICT組模型小鼠大腦的海馬區(qū)炎癥反應(yīng)減弱[47]；ICT能抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠原代大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞TNFα和iNOS基因表達(dá)[48]。以上實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了ICT可抑制LPS激活的MAPKs和NF-?B信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；同時(shí)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ICT對LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用均可被胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）阻斷劑阻斷，故推測ICT的抗炎機(jī)制可能與IGF-1R途徑的激活也相關(guān)[45-49]。

高遷移率族蛋白盒1（HMGB1）已被證明是一種促炎細(xì)胞因子，跨膜蛋白晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）是HMGB1明確的高親和力受體。HMGB1從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，HMGB1/RAGE信號通路激活在神經(jīng)炎癥過程中發(fā)揮重要作用[50-51]。研究發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)急性炎癥模型小鼠的海馬區(qū)HMGB1高表達(dá)，血清IL-10升高，同時(shí)海馬區(qū)TNFɑ、IL-1β和IL-6炎癥相關(guān)因子mRNA表達(dá)增加；伴隨細(xì)胞質(zhì)中HMGB1和RAGE高表達(dá)。給予LPS誘導(dǎo)炎癥模型小鼠連續(xù)灌胃ICT（20 mg/kg）28 d后，測定血清相關(guān)炎癥因子及海馬區(qū)相關(guān)蛋白表達(dá)[52]。結(jié)果提示與模型對照組比較，ICT組海馬區(qū)HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)量顯著降低，血清中IL-10和TNFɑ降低；降低TNFɑ、IL-1β和IL-6炎癥相關(guān)因子mRNA在海馬中的表達(dá)；抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性。提示ICT可通過抑制HMGB1-RAGE信號改善海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞活化，加重腦組織、神經(jīng)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿及其提取物能抑制TGF-β1的表達(dá)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，有助于改善星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的功能，發(fā)揮其抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用[53]。

NLRP3炎癥小體是一種多聚體的胞質(zhì)蛋白復(fù)合物。炎癥細(xì)胞因子參與全身低級別炎癥的發(fā)生，NLRP3的異常激活可驅(qū)動體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制[54]。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶（MPTP）可誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元選擇性變性。Wu等[55]利用MPTP誘導(dǎo)帕金森病模型小鼠，運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解吸/電離質(zhì)譜成像，結(jié)合生化分析和行為測試，發(fā)現(xiàn)ICT能夠減弱NLRP3炎癥小體的活性，降低多巴胺神經(jīng)元損傷，減少IL-1β和TNFɑ的分泌。該研究闡明了ICT通過調(diào)控NLRP3炎癥小體，降低MPTP誘導(dǎo)的帕金森病模型小鼠神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

2.2 ICT對骨質(zhì)疏松癥的抗炎作用

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其發(fā)生發(fā)展的根本原因是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的失衡，包括：成骨細(xì)胞分化和活性降低導(dǎo)致骨沉積減少；破骨細(xì)胞分化和活性增加導(dǎo)致骨吸收過度[56]。近年來，炎癥與骨質(zhì)疏松的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。激素缺乏誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松模型證實(shí)，炎性細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[57-58]。有證據(jù)表明，促炎性細(xì)胞因子，如IL-6、TNFɑ、趨化因子、INF等可誘導(dǎo)破骨性骨吸收[59-60]。研究表明ICT降低促炎因子水平，抑制破骨細(xì)胞異常骨吸收，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞骨吸收與成骨細(xì)胞骨形成之間平衡，抗骨質(zhì)疏松癥[61]。

2.3 ICT對皮膚炎癥的抗炎作用

皮膚老化是由各種外部暴露因素引起，其中紫外線B（UVB）照射誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞氧化應(yīng)激、光老化和炎癥的產(chǎn)生[62]。皮膚中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）具有膠原溶解活性，可降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，如膠原蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白聚糖，從而促進(jìn)光老化。有文獻(xiàn)報(bào)道ICT可通過抑制皮膚炎癥和誘導(dǎo)膠原蛋白的生物合成來防止UVB誘導(dǎo)的光老化[63]。該項(xiàng)研究中Hwang等[63]學(xué)者利用UVB照射人角質(zhì)形成細(xì)胞研究ICT對皮膚的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ICT激活Nrf2，提高抗氧化應(yīng)激能力，提高ROS清除能力；同時(shí)ICT抑制NF- ?B的激活，降低血管內(nèi)皮生長因子以及炎癥因子（IL-6、COX2、TNFα）；此外，ICT顯著抑制MAPKs信號通路，降低MMPs，增加EMC蛋白分泌；ICT通過TGF-β1調(diào)控膠原蛋白合成相關(guān)基因的表達(dá)，增加I型前膠原的表達(dá)，促進(jìn)膠原蛋白合成。

放射性皮炎是接受放射治療的腫瘤患者常見并發(fā)癥。有研究證實(shí)了ICT具有抗放射性軟組織損傷的作用[64]。該研究中C57BL/6實(shí)驗(yàn)小鼠接受右后肢單次照射30Gy劑量的射線后，連續(xù)給予ICT （5 mg/kg）灌胃28 d，與模型對照組比較，放射性皮炎及軟組織纖維化顯著減輕。進(jìn)一步通過小鼠RAW264.7細(xì)胞株體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICT（10 μg/mL）減少RAW264.7細(xì)胞照射后炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-ɑ、TGF-β和ROS的分泌。提示ICT可通過抑制纖維化前的炎癥階段炎癥因子的分泌，改善實(shí)驗(yàn)小鼠放射性皮炎和軟組織纖維化。

2.4 ICT對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

由心肌缺血再灌注損傷（MIRI）引發(fā)的急性心肌梗死是一種發(fā)病率和死亡率較高的疾病[65]。MIRI機(jī)制復(fù)雜，包括ROS過度生成、炎癥反應(yīng)等。越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致再灌注后心肌損傷的主要病理過程[65]。Zhang等[66]的研究證明ICT通過抗炎和抗氧化應(yīng)激作用減輕大鼠MIRI。該研究利用大鼠心肌缺血損傷30 min，再灌注3 h，建立MIRI動物模型。結(jié)果顯示在灌注前10 min腹腔注射ICT （10 mg/kg及30 mg/kg）兩個(gè)劑量組的實(shí)驗(yàn)大鼠與灌注前比較，心肌梗死后的心功能得到改善，梗死面積縮小。ICT預(yù)處理抑制了心肌中促炎細(xì)胞因子TNFα的產(chǎn)生，增加了抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ICT預(yù)處理組MI/R大鼠心臟中AKT磷酸化增加，PTEN表達(dá)抑制；該作用可被PI3K抑制劑減弱。提示ICT減輕大鼠炎癥反應(yīng)，保護(hù)其免受MIRI，其作用可能通過PI3K/AKT磷酸化，激活Nrf2/ARE信號通路，發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。

2.5 ICT對肺部損傷的保護(hù)作用

急性肺損傷（ALI）是指除心源性因素外，由內(nèi)外多種致病因素導(dǎo)致的急性進(jìn)行性低氧性呼吸衰竭，ALI的各種急性或慢性進(jìn)展性疾病都與炎癥有關(guān)[67]。實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔注射ICT 1 h后，LPS肺灌注建立ALI模型小鼠；LPS處理12 h后，收集肺泡灌洗液（BALF）等標(biāo)本，測定炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型對照組比較，ICT預(yù)處理組實(shí)驗(yàn)小鼠BALF中白細(xì)胞數(shù)量較少，且有劑量—反應(yīng)關(guān)系[68]。提示ICT對肺組織中炎性細(xì)胞浸潤有明顯抑制作用，從而減輕肺組織的炎癥損傷。

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[69]。肺泡結(jié)構(gòu)的上皮細(xì)胞是氧化劑主要損傷靶點(diǎn)；香煙煙霧（CS）含有高濃度氧化劑，會引起肺部損傷，進(jìn)一步發(fā)展為COPD[70]。Wu等[71]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了ICT對香煙煙霧提取物（CSE）誘導(dǎo)的人肺上皮A549細(xì)胞氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，CSE（2.5%、5%和10%）以劑量依賴的方式降低A549細(xì)胞的活力（84%、64%和53%），ICT 10 μmol/L處理顯著減弱CSE誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性（73%和64%）；CSE通過產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，10 μmol/L ICT預(yù)處理減弱了ROS產(chǎn)生。與空白對照組比較，10 μmol/L ICT預(yù)處理顯著激活A(yù)KT、Nrf2核轉(zhuǎn)位；PI3K/AKT磷酸化抑制劑可部分阻止ICT誘導(dǎo)的Nrf2核轉(zhuǎn)位。這些結(jié)果表明，ICT通過猝滅ROS以及通過PI3K-AKT-Nrf2信號通路上調(diào)，減弱CS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。但尚未見文獻(xiàn)報(bào)道體內(nèi)CS暴露時(shí)，ICT在肺中是否有類似保護(hù)作用。

2.6 ICT延緩前列腺癌的發(fā)生發(fā)展

目前尚無有效治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的方法，CRPC多發(fā)生在激素剝奪/消融治療后。ICT作為植物雌激素被用于驗(yàn)證是否能作為CRPC的有效治療手段。Hu等[72]通過給予正常飲食和高脂飲食（HFD）的轉(zhuǎn)基因腺癌小鼠前列腺癌（TRAMP）小鼠，腹腔注射ICT（30 mg/kg），每周5次，探討ICT是否能抑制血清促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，延緩前列腺癌（PCa）的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)果顯示，與正常飲食組和HFD組相比，ICT治療均可顯著延長TRAMP小鼠的生存期。在ICT處理的TRAMP小鼠中，IL-la、IL-1β、IL-6和TNF-a等促炎因子水平降低。同時(shí)，2個(gè)ICT治療組高分化腫瘤組織發(fā)生率（39.13 %和31.82%）均高于對照組（29.41%和20.00%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明ICT通過抑制炎癥因子抑制了TRAMP小鼠PCa的發(fā)生和發(fā)展。基于這項(xiàng)研究，ICT可能可以預(yù)防或減緩人類PCa的進(jìn)展。

2.7 ICT對非酒精性脂肪肝的作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外長期大量飲酒和其他明確的肝損因素引起的，以甘油三酯（TG）為主的脂質(zhì)在肝細(xì)胞中蓄積為病理改變的肝臟代謝性疾病[73]。研究表明，在肥胖、胰島素抵抗以及代謝綜合征時(shí)，機(jī)體的脂肪組織可發(fā)生慢性炎癥， 分泌的IL-1β、TNFα、IL-6等炎癥因子水平增加并通過體循環(huán)作用于肝臟， 促進(jìn)肝臟的炎癥和糖脂代謝紊亂[73]。Wu等[74]用ICT（0.7、2.2、6.7和20 μmol/L）作用體外培養(yǎng)細(xì)胞24 h，結(jié)果顯示ICT均可顯著降低肝細(xì)胞（L02和Huh-7細(xì)胞）內(nèi)脂質(zhì)積累，促進(jìn)L02細(xì)胞線粒體生物發(fā)生；增強(qiáng)3T3-L1脂肪細(xì)胞和C2C12小鼠成肌細(xì)胞肌管中葡萄糖攝取，降低三磷酸腺苷含量，激活A(yù)MPK信號通路；促進(jìn)3T3-L1前脂肪細(xì)胞和C2C12成肌細(xì)胞的自噬，自噬刺激膽固醇外排，從而抑制脂質(zhì)積聚，ICT同時(shí)增強(qiáng)自噬通量的啟動。結(jié)果提示ICT通過增加能量消耗來減輕脂質(zhì)積累，并通過激活A(yù)MPK通路來調(diào)節(jié)自噬。

Xiong等[75]應(yīng)用棕櫚酸酯（PA）誘導(dǎo)的小鼠原代肝細(xì)胞和人肝癌Huh-7細(xì)胞體外脂肪毒性實(shí)驗(yàn)，及高脂飼料（HFD）建立的肥胖模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，評估ICT對肝臟細(xì)胞脂肪毒性和肥胖引起的胰島素抵抗的影響。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)4個(gè)劑量ICT（5， 10， 20和50 μmol/L）與PA共培養(yǎng)組，小鼠原代肝細(xì)胞和Huh-7細(xì)胞中的TG含量和ROS水平降低；肝細(xì)胞線粒體β-氧化和ATP產(chǎn)生增加；增加脂肪酸β-氧化和AKT/GSK3β通路抑制PA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪毒性作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)經(jīng)口服給予造模成功肥胖小鼠ICT（60 mg/kg）8周可改善HFD誘導(dǎo)的C57BL/6 J小鼠超重和胰島素抵抗；ICT（20和60 mg/kg）兩個(gè)組別均能降低肝組織脂肪含量；與HFD模型小鼠比較，ICT組小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、C肽、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TG和總膽固醇顯著降低；肝組織病理切片提示ICT減輕HFD誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂肪變性；CT掃描結(jié)果顯示ICT組小鼠體脂含量顯著降低。乙酰輔酶Ａ羧化酶（ACC）作為脂肪酸合成代謝第一步反應(yīng)的限速酶和關(guān)鍵酶，在非酒精性脂肪肝病的發(fā)生、發(fā)展等方面起著至關(guān)重要的作用。研究表明，HFD可以促進(jìn)ACC的表達(dá)。提示分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果ICT降低了HFD誘導(dǎo)肥胖小鼠ACC基因表達(dá)。

ICT是否通過增加脂肪組織能量消耗、增強(qiáng)脂肪細(xì)胞自噬促進(jìn)脂質(zhì)外排、改善脂肪細(xì)胞病理狀態(tài)的途徑，降低脂肪細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)，改善脂肪變性引起的線粒體功能障礙，減輕非酒精性脂肪性肝炎，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)NAFLD，需要進(jìn)一步通過臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

3 ICT藥代動力學(xué)

Zhang等[28]對ICT的吸收、分布、代謝和排泄進(jìn)行系統(tǒng)研究。分別給予大鼠靜脈注射ICT 2 mg/kg和灌胃40 mg/kg。采用四極桿時(shí)間飛行質(zhì)譜法鑒定ICT的主要代謝物，采用超高高效液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法對血漿、組織、尿液、糞便和膽汁中ICT及其主要代謝物進(jìn)行定量分析。血漿中共檢測到24種ICT代謝物，口服后ICT的主要代謝物為單體C-7葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸化淫羊藿素（GICT）。ICT迅速吸收入血，但其絕對生物利用度僅為4.33%?？诜o藥時(shí)，GICT各時(shí)間點(diǎn)濃度均比ICT高6.38～8.81倍，曲線下面積（AUC）約為ICT的8倍，靜脈注射時(shí)兩者AUC值基本相等。肝臟和腎臟是ICT的靶器官，大約65.7%的ICT和42.7%的GICT分別分布在肝臟和腎臟。未吸收的ICT至少60%的給藥劑量在24 h內(nèi)以母體形式通過糞便排出，而吸收的ICT主要以GICT形式從尿液排出。

4 小結(jié)

ICT對不同疾病的抗炎作用已在體內(nèi)及體外模型實(shí)驗(yàn)得以驗(yàn)證，其臨床應(yīng)用范圍還有待進(jìn)一步驗(yàn)證?，F(xiàn)有研究證明，ICT通過上調(diào)PI3K-AKT-Nrf2信號通路，減弱氧化應(yīng)激，促進(jìn)抗炎；下調(diào)MAPKs和NF-?B信號通路，抑制炎癥反應(yīng)；ICT的抗炎機(jī)制可能與IGF-1R途徑的激活也相關(guān)，尚未完全闡明。

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