活性天然產(chǎn)物莪術(shù)烯的全合成

郭晶晶 袁長春 傅凱 荀苗苗 馬文兵 王志強(qiáng) 李志春

莪術(shù)烯（Curzerene）是從姜黃屬植物的根莖中分離提取的萜烯呋喃類天然產(chǎn)物，具有抗炎、抗癌、抗利什曼病等多種生物活性. 本文以商業(yè)化試劑（+）-馬鞭草烯酮（6）為手性原料，首先通過已知的3步反應(yīng)得到關(guān)鍵酮化合物（4）；4再與1，1-二甲氧基丙酮發(fā)生由TiCl4-Et3N介導(dǎo)的用于構(gòu)建丁烯酸內(nèi)酯的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，分別以56%和20%的收率得到天然產(chǎn)物isogermafurenolid（2）及其異構(gòu)體8-epi-isogermafurenolid（2′）；最后，2與2′經(jīng)DIBAL-H還原、酸促進(jìn)脫水呋喃化一鍋反應(yīng)，以82%的收率合成了目標(biāo)天然產(chǎn)物莪術(shù)烯. 該合成路線共5步， 總收率34%.

溫莪術(shù); 欖香烯型倍半萜; 莪術(shù)烯; 全合成

O629.9A2023.035001

收稿日期： 2022-11-11

基金項(xiàng)目： 山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃（20210302123016）

作者簡介： 郭晶晶（1996-）， 女， 山西太原人， 碩士研究生.? E-mail：1158936974@qq.com

通訊作者： 袁長春. E-mail： ycc543700483@nuc.edu.cn

Total synthesis of bioactive natural product Curzerene

GUO Jing-Jing1，2， YUAN Chang-Chun1，2， FU Kai1，2，

XUN Miao-Miao1，2， MA Wen-Bing1， WANG Zhi-Qiang1， LI Zhi-Chun1

（1.School of Chemistry and Chemical Engineering， North University of China， Taiyuan 030051， China;

2. Dezhou Industrial Technology Research Institute， North University of China， Dezhou 253034， China）

Curzerene is a natural product of terpene furans isolated from the curcuma rhizomes， which has various biological activities such as anti-inflammation， anti-cancer and anti-leishmaniasis. In this paper， commercially available （+）-verbenone （6） was utilized as chiral starting material to synthesize Curzerene in 5 steps with 34% total yield. A key ketone compound 4 was first obtained through a known three-step reaction. Then ketone 4 and 1，1-dimethoxyacetone underwent TiCl4-Et3N-mediated cyclization reaction to afford natural products isogermafurenolid （2） and its isomer 8-epi-isogermafurenolid （2′） in 56% and 20% yield， respectively. Finally， the target Curzerene was synthesized from 2 and 2′ with 82% yield by a one-pot reaction of DIBAL-H reduction and subsequent acid promoted dehydration.

Curcuma wenyuji； γ-Elemene-type sesquiterpenes； Curzerene； Total synthesis

1 引 言

姜科姜黃屬植物溫莪術(shù)是我國的傳統(tǒng)中藥，中醫(yī)以其根莖入藥具有行氣破瘀，通經(jīng)止痛的效果［1-3］. 溫莪術(shù)根莖中含有的大量揮發(fā)油成分，通常被稱之為“莪術(shù)油”［4，5］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，莪術(shù)油具有抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抗菌等多種藥效作用［6］，其有機(jī)化學(xué)成分主要含有倍半萜醇和倍半萜烯類化合物［7］，如：莪術(shù)醇、莪術(shù)雙酮、欖香烯以及莪術(shù)烯等. 鑒于莪術(shù)油巨大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值［8］，其含有的有效活性單體也頗受關(guān)注. 例如莪術(shù)醇在治療肝癌方面具有顯著的療效［9］. 更值得一提的是，β-欖香烯作為非細(xì)胞毒性抗癌藥物，現(xiàn)已被列為國家級二類抗腫瘤新藥，用于治療肺癌和乳腺癌［10］.

莪術(shù)烯（Curzerene，圖1）作為莪術(shù)油中另一含量較高的有效活性單體［8， 11］，在醫(yī)學(xué)研究方面也倍受關(guān)注. 其一，莪術(shù)烯在炎癥治療方面展現(xiàn)了巨大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景：2006年，孫秀燕等［12］發(fā)現(xiàn)莪術(shù)烯對TNF-α炎癥因子的分泌具有顯著的抑制效果；2008年，王珊等［13］發(fā)現(xiàn)莪術(shù)烯在一定的濃度下對小鼠體內(nèi)NO的釋放展現(xiàn)出了很好的抑制效果，同時(shí)對正常的細(xì)胞增殖沒有產(chǎn)生顯著的干擾. 其二，莪術(shù)烯在抗腫瘤方面表現(xiàn)出了良好的生物活性：2017年，王友娣等［11］通過研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)烯可以下調(diào)肺癌中谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶（GST） A1的表達(dá)，并顯示出抑制腫瘤的特性，同時(shí)顯示出低毒、對裸鼠的器官?zèng)]有損傷；2022年，Cheng等［14］發(fā)現(xiàn)莪術(shù)烯可抑制U251和U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞中谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶（GST）A4和mRNA的表達(dá)，同時(shí)顯示出抑制腫瘤的活性. 其三，2021年巴西學(xué)者［15］報(bào)道了莪術(shù)烯在抗利什曼病方面的體外研究，結(jié)果表明莪術(shù)烯可以有效的抑制利什曼病原蟲的繁殖生長. 其四，也最為有趣的是，印度學(xué)者［16］為了在天然產(chǎn)物中尋求治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的藥物，通過使用Auto Dock Vina軟件對選取的天然產(chǎn)物分子與SARS-CoV-2刺突蛋白（PDB ID 7DDD）進(jìn)行了分子對接分析，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)烯展現(xiàn)了不錯(cuò)的對接分?jǐn)?shù). 這對后續(xù)治療新型冠狀病毒肺炎的藥物發(fā)現(xiàn)具有一定的意義.

莪術(shù)烯（圖1化合物1）屬于欖香烯型倍半萜天然產(chǎn)物，分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心，其中10號位為季碳手性中心. 對其展開全合成有一定的難度，截止目前有兩個(gè)研究小組報(bào)道過它的合成. 1988年，Bohlmann小組［17］從哈格曼乙酯（Hagemanns ester）出發(fā)，經(jīng)過長達(dá)十多步的轉(zhuǎn)化首次報(bào)道了莪術(shù)烯消旋體的合成. 2019年，Barrero小組［18］從吉馬酮（Germacrone）出發(fā)，利用鈀配合物介導(dǎo)的Cope重排反應(yīng)以及I2/DMSO介導(dǎo)的α-異丙烯基酮呋喃化反應(yīng)，兩步高效地實(shí)現(xiàn)了莪術(shù)烯的合成，但同樣是完成了其消旋體的合成. 本研究小組對欖香烯型萜類天然產(chǎn)物的全合成具有濃厚的興趣，目前已完成了多例該類型天然產(chǎn)物的合成工作［19］. 本研究論文在以往研究的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了莪術(shù)烯的手性合成.

異吉馬呋內(nèi)酯（Isogermafurenolide，圖1化合物2）為γ-丁烯酸內(nèi)酯類天然產(chǎn)物，同樣也是從姜黃屬植物溫郁金的根莖中分離提取的天然產(chǎn)物［20，21］. 生物活性評價(jià)研究表明該化合物亦具有抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)防護(hù)等多種生物活性［22，23］. 從逆合成角度分析（圖1），異吉馬呋內(nèi)酯經(jīng)過還原能夠得到半縮醛化合物3，然后3經(jīng)過脫水芳香化過程，即可生成莪術(shù)烯. 而異吉馬呋內(nèi)酯則可通過化合物4與1，1-二甲氧基丙酮（化合物5）經(jīng)TiCl4-Et3N介導(dǎo)的構(gòu)建丁烯酸內(nèi)酯化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)［24］. 酮化合物4為已知化合物，可由（+）-馬鞭草烯酮經(jīng)3步已知反應(yīng)獲得［19］. 莪術(shù)烯及異吉馬呋內(nèi)酯具體的合成路線見圖2.

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

瑞士Bruker公司Advance Ⅲ HD 600 MHz型核磁共振波譜儀（CDCl3或C6D6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；溶劑各殘余峰為CDCl3∶1H NMR = 7.26， 13C NMR = 77.16; C6D6∶1H NMR = 7.16）；美國Thermo Fisher Exactive Plus型高分辨質(zhì)譜儀.

（+）-馬鞭草烯酮購自百靈威科技有限公司；四氯化鈦、三乙胺、DIBAL-H、1，1-二甲氧基丙酮均購自薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；四氫呋喃、二氯甲烷均為分析純， 使用前四氫呋喃加入金屬鈉重蒸處理，二氯甲烷加入氫化鈣重蒸處理.

2.2 合 成

2.2.1 化合物4的合成 化合物4可通過已知的3步反應(yīng)制備［19］，總收率55%.

2.2.2 Isogermafurenolide （2）和8-epi-isogermafurenolid （2′）的合成與結(jié)構(gòu)表征 將4（178.28 mg，1.0 mmol）溶于10 mL干燥的二氯甲烷中，-78 ℃下向該溶液中加入四氯化鈦（284.5 mg， 0.16 mL，1.5 mmol），10 min 后加入干燥的三乙胺（202.4 mg， 0.28 mL，2.0 mmol ）. -78 ℃下攪拌30 min，加入1，1-二甲氧基丙酮（5，236.3 mg， 0.24 mL，2.0 mmol）后將反應(yīng)液自然升溫至室溫；反應(yīng)24 h（TLC跟蹤），加入50 mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，加入30 mL乙酸乙酯稀釋，分相，水相用乙酸乙酯萃取3次（每次30 mL），有機(jī)相用無水Na2SO4干燥抽濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮后，經(jīng)硅膠層析柱［ 洗脫劑：A=V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=10∶1］純化后，得白色固體Isogermafurenolide （2）共130.1 mg，收率56%；淡黃色油狀液體8-epi-isogermafurenolid （2′）共46.5 mg，收率20%.

Isogermafurenolide （2）： ［α］D20 +19 （c 1.0， MeOH）; 1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 5.73 （dd， J = 17.4， 10.8 Hz， 1H）， 5.00 （brd， J = 10.4 Hz， 1H）， 4.99 （brs， 1H）， 4.97 （brd， J = 17.6 Hz， 1H）， 4.83 （dd， J = 11.6， 6.0 Hz， 1H）， 4.73 （s， 1H）， 2.67 （dd， J = 14.4， 4.4 Hz， 1H）， 2.55 （t， J = 13.6 Hz， 1H）， 2.20 （dd， J = 12.4， 6.0 Hz， 1H）， 2.04 （dd， J = 12.8， 4.0 Hz， 1H）， 1.82 （t， J = 1.6 Hz， 3H）， 1.76 （s， 3H）， 1.17 （s， 3H）; 1H NMR （400 MHz， C6D6） δ 5.38 （dd， J = 17.6， 10.8 Hz， 1H）， 4.84 （t， J = 1.6 Hz， 1H）， 4.78 （dd， J = 10.8， 0.8 Hz， 1H）， 4.70 （dd， J = 17.6， 0.8 Hz， 1H）， 4.48 （s， 1H）， 4.19 （dd， J = 11.6， 6.0 Hz， 1H）， 2.10 （dd， J = 14.4， 4.0 Hz， 1H）， 1.82 – 1.72 （m， 2H）， 1.62 （t， J = 1.6 Hz， 3H）， 1.54 （dd， J = 13.6， 4.0 Hz， 1H）， 1.50 （s， 3H）， 0.66 （s， 3H）; 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 174.9， 162.1， 146.7， 145.0， 120.2， 114.0， 112.0， 78.0， 53.1， 45.9， 40.9， 28.5， 24.9， 17.1， 8.4; HRMS （ESI）： m/z 計(jì)算值 C15H20O2 ｛［M+H］+｝， 233.1536， 實(shí)測值233.1535.

8-epi-isogermafurenolid （2′）： ［α］D20 -25 （c 1.0， MeOH）; 1H NMR （600 MHz， CDCl3） δ 5.89 （dd， J = 17.4， 11.8 Hz， 1H）， 5.30 （s， 1H）， 5.22 （d， J = 18.0 Hz， 1H）， 5.18 （d， J=10.8 Hz， 1H）， 4.86 （dd， J = 12.0， 6.6 Hz， 1H）， 4.82 （s， 1H）， 4.68 （s， 1H）， 2.73～2.62 （m， 2H）， 2.59 （d， J = 7.0 Hz， 1H）， 2.31 （dd， J = 13.2， 6.6 Hz， 1H）， 1.81 （s， 3H）， 1.72 （s， 3H）， 1.00 （s， 3H）; 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 174.9， 162.1， 147.3， 146.5， 120.9， 114.1， 113.3， 78.3， 49.6， 40.9， 39.4， 28.8， 28.1， 25.5， 8.4; HRMS （ESI）： m/z 計(jì)算值 C15H20O2 ｛［M+H］+｝， 233.1536， 實(shí)測值233.1536.

2.2.3 莪術(shù)烯（1）的合成與結(jié)構(gòu)表征 將2與2′的混合物（比例為2.8∶1， 185.6 mg，0.8 mmol）溶于8.0 mL干燥的四氫呋喃中，-30 ℃下向反應(yīng)液中緩慢加入1.36 mL二異丁基氫化鋁（1.0 mmol/L in toluene）.滴加結(jié)束后將反應(yīng)液緩慢升至-10 ℃，再加入5.6 mL四氫呋喃與5.4 mL 10%硫酸的混合溶液，然后將反應(yīng)液置于0 ℃下攪拌30 min，接著加入30 mL蒸餾水，最后加入30 mL乙酸乙酯分相. 水相用乙酸乙酯萃取3次（30 mL × 3），有機(jī)相用無水Na2SO4干燥抽濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮后經(jīng)硅膠層析柱［洗脫劑：A=V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）= 20∶1］純化后得無色油狀1共141.6 mg，收率82%.

莪術(shù)烯 （1）： ［α］D20 -8.7 （c 0.5，CHCl3）; 1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 7.06 （bs， 1H）， 5.88 （dd， J = 17.2， 10.8 Hz， 1H）， 5.00 （dd， J = 12.4， 0.8 Hz， 1H）， 4.97 （dd， J = 5.2， 0.8 Hz， 1H）， 4.87 （t， J = 1.2 Hz， 1H）， 4.76 （bs， 1H）， 2.68 （bd， J = 16.4 Hz， 1H）， 2.42 （m， 2H）， 2.36 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 2.30 （t， J = 7.2 Hz， 1H）， 1.92 （d， J = 1.2 Hz， 3H）， 1.75 （s， 3H）， 1.07 （s， 3H）; 13C NMR （100 MHz，CDCl3）： δ 149.7， 147.4， 147.3， 137.3， 119.5， 116.6， 112.9， 111.1， 50.1， 40.3， 36.3， 24.6， 24.3， 19.6， 8.3；HRMS （ESI）： m/z 計(jì)算值 C15H20O ｛［M+H］+｝， 217.1587， 實(shí)測值217.1590.

3 結(jié)果與討論

莪術(shù)烯和異吉馬呋內(nèi)酯的全合成路線如圖2所示. （+）-馬鞭草烯酮作為廉價(jià)易得的手性化合物，在天然產(chǎn)物全合成中常作為理想的起始原料. （+）-馬鞭草烯酮經(jīng)過與乙烯基格氏試劑的Michael加成反應(yīng)、酸性條件下四元環(huán)的定向開環(huán)反應(yīng)和K2CO3/MeOH條件下的乙?；摫Ｗo(hù)反應(yīng)這三步已知反應(yīng)［19］，能以55%的收率得到已知酮化合物4.

酮化合物4在TiCl4-Et3N體系的介導(dǎo)下（圖3）［24］，首先與1，1-二甲氧基丙酮經(jīng)由中間態(tài)7發(fā)生交叉aldol反應(yīng)得到中間體8，接著發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)得到中間態(tài)9，然后脫除TiCl3OH可得到中間態(tài)10，最后經(jīng)水解可得到目標(biāo)化合物2（isogermafurenolide）及其差向異構(gòu)體2′（8-epi-isogermafurenolid）. 其中化合物2為熱力學(xué)穩(wěn)定主產(chǎn)物，收率為56%; 2′為副產(chǎn)物， 收率為20%. 化合物2經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS和旋光度的表征與提取分離報(bào)道一致［17， 20， 21］，確認(rèn)完成了異吉馬呋內(nèi)酯（2）的全合成工作.

2與2′的混合物（比例為2.8∶1）首先用DIBAL-H將其還原成半縮醛中間體，然后用酸后處理使其脫水芳香化，最后可一鍋以82%的收率實(shí)現(xiàn)目標(biāo)分子莪術(shù)烯（1）的全合成. 其結(jié)構(gòu)通過1H NMR和13C NMR進(jìn)行了表征（圖4和圖5），此外還通過HRMS表征了其結(jié)構(gòu)，以上表征結(jié)果均與提取分離報(bào)道一致［17，18］.

4 結(jié) 論

本文以商品化的天然手性源（+）-馬鞭草烯酮為初始原料，經(jīng)過與乙烯基格氏試劑Michael加成反應(yīng)、酸性條件下四元環(huán)定向開環(huán)反應(yīng)和K2CO3/MeOH脫乙?；Ｗo(hù)反應(yīng)，首先得到已知化合物4；4接著與1，1-二甲氧基丙酮（5）發(fā)生由TiCl4-Et3N介導(dǎo)的γ-丁烯酸內(nèi)酯化反應(yīng)，分別得到化合物2及其差向異構(gòu)體2′；最后2與2′經(jīng)DIBAL-H還原反應(yīng)、酸催化脫水芳香化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物莪術(shù)烯（1）. 綜上，本文以5步34%的總收率實(shí)現(xiàn)了莪術(shù)烯的手性全合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HRMS表征與報(bào)道一致.

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