不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒早期肺功能及并發(fā)癥的影響

郭永林 金蓉 王青 崔鳳靜 劉冬云

［摘要］ 目的 探討不同維持劑量的枸櫞酸咖啡因治療對(duì)早產(chǎn)兒早期肺功能及并發(fā)癥的影響。方法 選擇2019年4月—2022年1月我院收治的出生胎齡28～33＋6周、生后無需氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒78例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為枸櫞酸咖啡因高維持劑量組（40例）和枸櫞酸咖啡因低維持劑量組（38例）。兩組早產(chǎn)兒均在生后2 h給予枸櫞酸咖啡因20 mg/（kg·d）負(fù)荷量外周靜脈泵入，24 h后高、低維持劑量組分別給予10、5 mg/（kg·d）維持劑量治療。比較兩組早產(chǎn)兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時(shí)肺功能及并發(fā)癥（新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、腦室內(nèi)出血）和不良反應(yīng)（喂養(yǎng)不耐受、高血糖、心動(dòng)過速）發(fā)生率。結(jié)果高維持劑量組早產(chǎn)兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時(shí)的潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、達(dá)峰容積比，以及生后第7、14天的呼吸頻率均顯著高于低維持劑量組（t=2.107～4.128，P＜0.05）。高、低維持劑量組早產(chǎn)兒的并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生比例比較無明顯差異（P>0.05）。結(jié)論 高維持劑量的枸櫞酸咖啡因改善早產(chǎn)兒早期肺功能的作用顯著，且未增加相關(guān)并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

［關(guān)鍵詞］ 檸檬酸鹽類；咖啡因；呼吸功能試驗(yàn)；嬰兒，早產(chǎn)，疾?。凰幬锵嚓P(guān)性副作用和不良反應(yīng)

［中圖分類號(hào)］ R722.6；R443.6? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the effect of different maintenance doses of caffeine citrate treatment on early-stage pulmonary function and complications in preterm infants.? Methods A total of 78 preterm infants with a gestational age of 28 weeks to 33+6 weeks who were admitted to our hospital from April 2019 to January 2022 and did not need invasive mechanical ventilation after birth were enrolled as subjects， and they were divided into high-maintenance-dose caffeine citrate group with 40 infants and low-maintenance-dose caffeine citrate group with 38 infants using a random number table. Both groups were given peripheral intravenous pumping of caffeine citrate at a loading dose of 20 mg/（kg·d） at 2 h after birth， and then the high and low maintenance dose groups were given caffeine citrate at a maintenance dose of 10 mg/（kg·d） and 5 mg/（kg·d）， respectively， after 24 h. The two groups were compared in terms of pulmonary function， complications （necrotizing enterocolitis， retinopathy of prematurity， and intraventricular hemorrhage）， and adverse reactions （feeding intolerance， hyperglycemia， and tachycardia） on days 7 and 14 after birth and at the corrected gestational age of 40 weeks.? Results Compared with the low maintenance dose group， the high maintenance dose group had significantly higher tidal volume， ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time， and ratio of volume to peak tidal expiratory flow to total expiratory volume on days 7 and 14 after birth and at the corrected gestational age of 40 weeks， as well as a significantly higher respiratory rate on days 7 and 14 after birth （t=2.107-4.128，P<0.05）. There were no significant differences in the incidence rates of complications and adverse reactions between the high and low maintenance dose groups （P>0.05）.? Conclusion A high maintenance dose of caffeine citrate can significantly improve early-stage pulmonary function in preterm infants without increasing related complications and adverse reactions.

［KEY WORDS］ Citrates; Caffeine; Respiratory function tests; Infant， premature， diseases; Drug-related side effects and adverse reactions

近年來，隨著診療技術(shù)的提升，全球早產(chǎn)兒存活率明顯提升，胎齡越小、出生體質(zhì)量越低早產(chǎn)兒，存活后合并支氣管肺發(fā)育不良（BPD）概率越高。BPD對(duì)肺功能的影響會(huì)延續(xù)到嬰幼兒期乃至成年期[1]，因此早產(chǎn)兒救治早期呼吸管理至關(guān)重要。枸櫞酸咖啡因是目前治療早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）最常用藥物[2]，可以預(yù)防和減少AOP的發(fā)生，提高拔管成功率，減少機(jī)械通氣時(shí)間和BPD的發(fā)生[3-4]。2019年歐洲《新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南》建議對(duì)所有存在機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)和使用無創(chuàng)輔助通氣治療的早產(chǎn)兒盡早應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療[5]。SANCHEZ-SOLIS等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因可以改善早產(chǎn)兒早期肺功能，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于枸櫞酸咖啡因與早產(chǎn)兒生后早期肺功能關(guān)系的研究仍較少，且枸櫞酸咖啡因的最佳使用劑量仍未達(dá)成共識(shí)[7]。本文通過對(duì)早產(chǎn)兒生后應(yīng)用枸櫞酸咖啡因預(yù)防和治療AOP的效果進(jìn)行分析，探討不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒肺功能及相關(guān)并發(fā)癥的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2019年4月—2022年1月在我院出生的早產(chǎn)兒進(jìn)行前瞻性研究。早產(chǎn)兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡28～33＋6周者；②生后無需氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圍生期有重度窒息史，存在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病或功能紊亂者；②存在先天性發(fā)育畸形情況者；③重癥感染及有遺傳代謝性疾病者；④生后第7 天因呼吸機(jī)支持參數(shù)較高，經(jīng)評(píng)估不能脫離氧療及不能完成肺功能檢測(cè)者；⑤母親有吸煙史者；⑥一級(jí)親屬中有哮喘病史者；⑦藥物應(yīng)用療程不足者，及評(píng)估前死亡、放棄治療及隨訪失聯(lián)者。

本研究初始納入符合標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒108例，生后2 h內(nèi)對(duì)所有早產(chǎn)兒進(jìn)行編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為高維持劑量組和低維持劑量組。研究過程中，排除嚴(yán)重感染早產(chǎn)兒6例，嚴(yán)重顱內(nèi)出血早產(chǎn)兒3例，復(fù)雜性先天性心臟病早產(chǎn)兒2例，呼吸道畸形早產(chǎn)兒2例，甲基丙二酸血癥早產(chǎn)兒2例，希特林蛋白缺乏癥早產(chǎn)兒1例，生后第7天不能完成肺功能檢測(cè)早產(chǎn)兒10例，死亡早產(chǎn)兒2例，失訪早產(chǎn)兒2例，最終有78例早產(chǎn)兒納入研究，其中高維持劑量組40例，低維持劑量組38例。兩組早產(chǎn)兒的基線資料比較無顯著差異（P>0.05）。見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方案 兩組早產(chǎn)兒均在出生后2 h內(nèi)即給予枸櫞酸咖啡因（成都苑東生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184023）治療，首劑均給予負(fù)荷量20 mg/（kg·d），經(jīng)外周靜脈30 min內(nèi)泵入；給予負(fù)荷劑量24 h后，分別給予高、低維持劑量組早產(chǎn)兒10、5 mg/（kg·d）的維持治療劑量[7]，經(jīng)外周靜脈10 min內(nèi)泵入。當(dāng)早產(chǎn)兒達(dá)到全部腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，改為口服給藥，給藥劑量、劑型與靜脈給藥相同。兩組早產(chǎn)兒的枸櫞酸咖啡因停藥指征均為7 d以上未發(fā)生AOP事件或矯正胎齡≥34周（以最先發(fā)生者為準(zhǔn)）[8]。

1.2.2 潮氣肺功能檢測(cè) 兩組早產(chǎn)兒均于生后第7、14天及矯正胎齡40周時(shí)，枸櫞酸咖啡因給藥3 h后測(cè)定潮氣肺功能[9]。進(jìn)行潮氣肺功能測(cè)量前，確保早產(chǎn)兒無腹脹，無創(chuàng)通氣時(shí)吸氧分?jǐn)?shù)0.21。且評(píng)估早產(chǎn)兒情況應(yīng)達(dá)到：可耐受鼻塞、鼻罩更換，脫離鼻塞、鼻罩10～15 min無呼吸困難和血氧飽和度波動(dòng)，自主呼吸狀態(tài)下呼吸平穩(wěn)，血氧飽和度維持在90%以上。由本院固定醫(yī)師進(jìn)行早產(chǎn)兒的潮氣肺功能檢測(cè)操作，選用儀器為德國(guó)JAEGER公司肺功能儀（型號(hào)為MAsterScreen），檢查方法參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組肺功能協(xié)作組制定的《兒童肺功能系列指南》[10]和邵光花等[11]關(guān)于早產(chǎn)兒肺功能檢查的研究設(shè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 潮氣肺功能指標(biāo) 記錄并收集早產(chǎn)兒潮氣量（VT）、呼吸頻率（RR）、吸呼比（Ti/Te）、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）、達(dá)峰容積比（VPEF/VE）、呼出25%潮氣容積時(shí)的呼氣流量（TEF25）、呼出50%潮氣容積時(shí)的呼氣流量（TEF50）、呼出75%潮氣容積時(shí)的呼氣流量（TEF75）。

1.3.2 其他指標(biāo) 記錄并收集兩組早產(chǎn)兒生后至矯正胎齡40周時(shí)發(fā)生AOP次數(shù)、無創(chuàng)通氣時(shí)間及用氧時(shí)間（生后吸入氧濃度>21%的總時(shí)間）。

1.3.3 并發(fā)癥和不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組早產(chǎn)兒應(yīng)用枸櫞酸咖啡因后至矯正胎齡40周時(shí)的并發(fā)癥[新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、腦室內(nèi)出血（IVH）]發(fā)生率及不良反應(yīng)（喂養(yǎng)不耐受、高血糖、心動(dòng)過速）的發(fā)生比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差齊性的資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組早產(chǎn)兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時(shí)潮氣肺功能比較

高維持劑量組早產(chǎn)兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時(shí)的VT、TPTEF/TE、VPEF/VE，以及生后第7、14天的RR均顯著高于低維持劑量組（t=2.107～4.128，P＜0.05）。見表2～4。

2.2 兩組早產(chǎn)兒發(fā)生AOP次數(shù)、無創(chuàng)通氣時(shí)間及用氧時(shí)間比較

高維持劑量組發(fā)生AOP次數(shù)及用氧時(shí)間較低維持劑量組均顯著降低（Z=－2.660、t=－2.173，P＜0.05）。兩組早產(chǎn)兒無創(chuàng)通氣時(shí)間比較無顯著差異（P>0.05）。見表5。

2.3 兩組早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥和不良反應(yīng)情況比較

兩組早產(chǎn)兒NEC、ROP、IVH、喂養(yǎng)不耐受、高血糖及心動(dòng)過速發(fā)生比例無顯著差異（P>0.05）。見表6。

3 討? 論

早產(chǎn)是5歲以下兒童死亡的首要原因[12]。早產(chǎn)中斷了胎兒正常的肺臟發(fā)育過程，早產(chǎn)兒因呼吸中樞發(fā)育不完善，生后需高氧、機(jī)械通氣等呼吸支持；若存在感染、炎癥遞質(zhì)分泌等不利因素刺激，可使肺泡和肺血管發(fā)育受阻甚至停滯，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡數(shù)量減少、體積增大、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化，肺泡隔及肺血管發(fā)育顯著異常，造成早產(chǎn)兒肺功能損傷[13]。AOP發(fā)病率與胎齡相關(guān)，常見于胎齡＜34周、體質(zhì)量＜1 800 g的早產(chǎn)兒，其胎齡越小，呼吸中樞發(fā)育越不成熟，呼吸暫停的發(fā)生率越高[13-14]。因原發(fā)性呼吸暫停多發(fā)生在胎齡＜34周的早產(chǎn)兒[15]，故本研究選擇胎齡28～33＋6周的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。于梅等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因可以減少早產(chǎn)兒AOP的發(fā)生率和早產(chǎn)兒肺功能損傷。在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，枸櫞酸咖啡因可減少NLRP3炎性小體形成，抑制NF-κB通路的表達(dá)，從而降低小鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少炎癥浸潤(rùn)和高氧誘導(dǎo)的肺細(xì)胞損傷及凋亡，促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增殖及肺泡發(fā)育，進(jìn)而減少肺損傷的發(fā)生[17]。目前關(guān)于枸櫞酸咖啡因的使用最佳劑量問題仍然沒有統(tǒng)一意見[7]，在LAMBA等[18]的研究中，早產(chǎn)兒生后均予枸櫞酸咖啡因20 mg/（kg·d）的負(fù)荷劑量治療，并于24 h后給予不同維持劑量，結(jié)果顯示與6 mg/（kg·d）的維持劑量相比，10 mg/（kg·d）維持劑量可顯著減少早產(chǎn)兒機(jī)械通氣總時(shí)間及住院時(shí)間，并減少中-重度BPD發(fā)生率，而未明顯增加副作用。國(guó)內(nèi)黎小蘭等[19]和張霄等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)，10 mg/（kg·d）維持劑量的枸櫞酸咖啡因較5 mg/（kg·d）維持劑量可減少AOP發(fā)生率及呼吸機(jī)撤機(jī)失敗率。

早產(chǎn)兒呼吸肌發(fā)育不全、肺臟順應(yīng)性差、潮氣量小，且不會(huì)主動(dòng)配合肺功能檢測(cè)，所以本研究選擇肺功能檢查方法是潮氣肺功能檢測(cè)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒在應(yīng)用枸櫞酸咖啡因5 min后膈肌活動(dòng)及潮氣量明顯增加，且在2 h后對(duì)膈肌活動(dòng)的影響相對(duì)穩(wěn)定[9]，故本研究潮氣肺功能的檢測(cè)時(shí)間設(shè)定在應(yīng)用枸櫞酸咖啡因3 h后進(jìn)行。本研究中高維持劑量組早產(chǎn)兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時(shí)的VT、TPTEF/TE及VPEF/VE高于低維持劑量組，考慮為高維持劑量組枸櫞酸咖啡因血藥濃度提高，更有效地阻斷腺苷受體，刺激呼吸中樞，提高膈肌收縮力；同時(shí)高血藥濃度枸櫞酸咖啡因增加了利尿作用，減少肺部液體滲出，提高肺臟順應(yīng)性，進(jìn)而減少限制性和阻塞性肺疾病的發(fā)生；且枸櫞酸咖啡因間接減少了早產(chǎn)兒后期因機(jī)械通氣、氧療等呼吸支持干預(yù)措施引起的肺部炎癥反應(yīng)，避免了進(jìn)一步的肺損害。另外，本研究顯示高維持劑量組早產(chǎn)兒生后第7、14天的呼吸頻率較低維持劑量組顯著增快，考慮是由于高維持劑量枸櫞酸咖啡因可更有效地作用于延髓呼吸中樞，提高二氧化碳的敏感性，增加呼吸頻率。

枸櫞酸咖啡因?qū)儆诜沁x擇性腺苷受體拮抗劑，可以透過血腦屏障與A1、A2a、A2b和A3等腺苷受體結(jié)合而發(fā)揮作用，提高呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中樞，增加每分通氣量，因此枸櫞酸咖啡因可以用于治療和預(yù)防AOP的發(fā)生[21]。腺苷受體存在于整個(gè)大腦，以及心血管、呼吸、消化系統(tǒng)中，因此早產(chǎn)兒應(yīng)用枸櫞酸咖啡因也可能引起上述相關(guān)系統(tǒng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒生后應(yīng)用枸櫞酸咖啡因高維持劑量組較枸櫞酸咖啡因低維持劑量組可更有效減少早產(chǎn)兒生后至矯正胎齡40周時(shí)的AOP發(fā)生次數(shù)及用氧時(shí)間，而未增加NEC、ROP、IVH、喂養(yǎng)不耐受、高血糖、心動(dòng)過速等相關(guān)并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生比例，這與既往國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果基本一致[7，18]。在無創(chuàng)通氣時(shí)間上，兩組早產(chǎn)兒沒有差異，該結(jié)果與既往研究不符[23]，考慮與部分早產(chǎn)兒生后第7天無法撤離呼吸機(jī)而從研究中剔除，造成結(jié)果產(chǎn)生偏差有關(guān)。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療可有效改善早產(chǎn)兒早期肺功能，其高維持劑量作用優(yōu)于低維持劑量，且未增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。但本研究的樣本量較小，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果；另外通過對(duì)研究對(duì)象的后期隨訪，可評(píng)估枸櫞酸咖啡因治療對(duì)其兒童期、青春期肺功能的影響。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27290）。所有試驗(yàn)過程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：劉冬云、郭永林、金蓉參與了研究設(shè)計(jì)，郭永林、王青、崔鳳靜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

[1] 李瑞，金蓉，邵光花，等. 支氣管肺發(fā)育不良患兒嬰兒期潮氣肺功能變化研究[J]. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志， 2021，36（1）：38-41.

[2] ROSEN C， TARAN C， HANNA M， et al. Caffeine citrate for apnea of prematurity——One dose does not fit all a prospective study[J]. J Perinatol， 2021，41（9）：2292-2297.[3] WANG J， XIN Y， WEI Y， et al. Effects of caffeine citrate on respiratory mechanics and pulmonary function during peri-extubation in premature infants with low body weight[J]. Minerva Pediatr （Torino）， 2022，74（4）：493-495.

[4] 趙偉明，馬俐，龔小慧. 咖啡因?qū)χ夤芊伟l(fā)育不良的預(yù)防作用研究進(jìn)展[J]. 臨床兒科雜志， 2019，37（7）：553-556.

[5] SWEET D G， CARNIELLI V， GREISEN G， et al. European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome——2019 update[J]. Neonatology， 2019，115（4）：432-450.

[6] SANCHEZ-SOLIS M， GARCIA-MARCOS P W， AGERA-ARENAS J， et al. Impact of early caffeine therapy in preterm newborns on infant lung function[J]. Pediatr Pulmonol， 2020，55（1）：102-107.

[7] MOSCHINO L， ZIVANOVIC S， HARTLEY C， et al. Caf-feine in preterm infants： Where are we in 2020？[J]. ERJ Open Res， 2020，6（1）：00330-02019.

[8] 張雪菲，賀曉日，李雯，等. 極早早產(chǎn)兒枸櫞酸咖啡因停用時(shí)機(jī)的臨床研究[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2021，23（12）：1228-1233.

[9] KRAAIJENGA J V， HUTTEN G J， DE JONGH F H， et al. The effect of caffeine on diaphragmatic activity and tidal vo-lume in preterm infants[J]. J Pediatr， 2015，167（1）：70-75.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組肺功能協(xié)作組，《中華實(shí)用兒科臨床雜志》編輯委員會(huì). 兒童肺功能系列指南（四）：潮氣呼吸肺功能[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志， 2016，31（21）：1617-1621.

[11] 邵光花，李麗麗，劉冬云. 早產(chǎn)兒肺功能檢查的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志， 2019，7（1）：64-69.

[12] 李明陽(yáng)，王淑霞，馬明艷，等. 2000—2017年中國(guó)5歲以下兒童死亡率變化趨勢(shì)及死因研究[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2021，48（3）：389-392，397.

[13] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實(shí)用新生兒學(xué)[M]. 5版. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2019.

[14] 馬俊苓，尤鑫，王小鵬，等. 東莨菪堿聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床研究[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2020，35（7）：1381-1384.

[15] 池美珠，彭秀蘭，肖海鳥.早產(chǎn)兒呼吸暫停病因分析與管理[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2010，25（23）：3295-3296.

[16] 于梅，黃金華，朱蓉，等. 枸櫞酸咖啡因治療對(duì)呼吸暫停早產(chǎn)兒早期肺功能的影響[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2016，18（3）：206-210.

[17] CHEN S Q， WU Q P， ZHONG D J， et al. Caffeine prevents hyperoxia-induced lung injury in neonatal mice through NLRP3 inflammasome and NF-κB pathway[J]. Respir Res， 2020， 21（1）：140.

[18] LAMBA V， WINNERS O， FORT P. Early high-dose caffeine improves respiratory outcomes in preterm infants[J]. Children （Basel）， 2021，8（6）：501.

[19] 黎小蘭，蔡岳鞠，張喆，等. 不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)O早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征撤機(jī)影響：前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2021，23（11）：1097-1102.

[20] 張霄，張海濤，呂勇，等. 不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重早產(chǎn)兒呼吸暫停的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2019，21（6）：558-561.

[21] 張海濤，王立鳳，袁萍等. 不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床效果分析[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2023，38（3）：465-469.

[22] ERICKSON G， DOBSON N R， HUNT C E. Immature control of breathing and apnea of prematurity： The known and unknown[J]. J Perinatol， 2021，41（9）：2111-2123.

[23] 賴家慧，蘇增玲，陳文慧. 肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合枸櫞酸咖啡因注射液及無創(chuàng)機(jī)械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效[J]. 臨床合理用藥雜志， 2022，15（30）：47-50.

（本文編輯 范睿心 耿波 厲建強(qiáng)）