染色體畸變和微核分析在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)中的價(jià)值探討

韓林 趙風(fēng)玲 劉玉龍 呂玉民

摘 要：外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變和微核作為對(duì)電離輻射較為敏感的生物指標(biāo)，在國(guó)內(nèi)外輻射生物劑量估算中得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可，但在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)中的價(jià)值尚有值得討論的問(wèn)題。本文從染色體畸變和微核形成機(jī)制入手，探討這2 項(xiàng)細(xì)胞遺傳指標(biāo)在放射工作人員職業(yè)健康檢查中的意義和實(shí)用價(jià)值，供同行討論和參考。

關(guān)鍵詞：放射工作人員;職業(yè)健康監(jiān)護(hù);染色體畸變;微核

中圖分類號(hào)：TL75 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變和微核作為對(duì)電離輻射敏感的生物指標(biāo)，在國(guó)內(nèi)外輻射生物劑量估算中得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可。近年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到了這2 項(xiàng)指標(biāo)在慢性放射損傷評(píng)價(jià)中的生物學(xué)意義和臨床價(jià)值[1-2] 。因此，國(guó)家相關(guān)部門規(guī)章和標(biāo)準(zhǔn)將該2 項(xiàng)指標(biāo)列入放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)中的檢查項(xiàng)目， 如在GBZ 98—2020《放射工作人員健康要求及監(jiān)護(hù)規(guī)范》[3]中，將外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變（ chromosomalaberration， CA）檢測(cè)列入放射工作人員上崗前和離崗前的必檢項(xiàng)目， 淋巴細(xì)胞微核（micronucleus， MN）為在崗期間的必檢項(xiàng)目。而且，近年來(lái)有關(guān)慢性低劑量電離輻射對(duì)放射工作人員細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)影響的研究已有許多報(bào)道，但對(duì)這些指標(biāo)在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)中意義的解讀尚鮮見(jiàn)報(bào)道。為此，本文在簡(jiǎn)要介紹電離輻射誘發(fā)染色體畸變和微核形成機(jī)制的基礎(chǔ)上，探討外周血淋巴細(xì)胞CA 和MN 指標(biāo)在放射工作人員職業(yè)健康檢查中的生物學(xué)意義和實(shí)用價(jià)值，供同行討論和參考。

1 染色體畸變和微核形成的機(jī)制

1. 1 電離輻射誘發(fā)的染色體畸變

染色體畸變是指染色體在受到理化及生物因素的影響而發(fā)生的數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變，包括染色體結(jié)構(gòu)畸變和數(shù)目異常。染色體結(jié)構(gòu)畸變與細(xì)胞周期有關(guān)，又分為染色體型畸變和染色單體型畸變。當(dāng)細(xì)胞在處于細(xì)胞周期的間期（G0 或G1 期）受到暴露，此時(shí)DNA 未合成，染色體以單線行使功能，受損傷的單鏈DNA 經(jīng)過(guò)S 期（DNA 合成期）復(fù)制后兩條染色單體在相同位置發(fā)生了改變，從而形成染色體型畸變，而當(dāng)細(xì)胞處于G2 期（DNA合成后期）受到暴露，染色體已經(jīng)復(fù)制成兩條染色單體，可能會(huì)誘發(fā)1 個(gè)單體損傷，也可能產(chǎn)生2 個(gè)單體損傷但損傷位置可能不同，形成染色單體型畸變。由于人體細(xì)胞受到照射時(shí)主要分析的是外周血淋巴細(xì)胞的染色體畸變，而淋巴細(xì)胞正常情況下處于細(xì)胞周期的間期，經(jīng)過(guò)S 期時(shí)，將損傷的染色體復(fù)制兩份，形成染色體型畸變。因此，電離輻射誘發(fā)的染色體畸變主要是染色體型畸變[4-5] 。包括雙著絲粒或多著絲粒體（dicentrics， dic）、著絲粒環(huán)（ centric ring， r）、無(wú)著絲粒環(huán)（ acentricring， ar）、無(wú)著絲粒斷片（ fragment， f）、微小體（minute， min）、相互易位（translocation， t）、倒位（inversion， inv） 和缺失（deletion， del），其中ar、f和min 統(tǒng)稱為無(wú)著絲粒體（acentrics， ace），在上述畸變中除del 和f 為電離輻射一次擊中外，其他畸變均為2 次或2 次以上擊中。按照染色體型畸變?cè)隗w內(nèi)的轉(zhuǎn)歸，又可將上述這些畸變分為非穩(wěn)定性染色體畸變和穩(wěn)定性染色體畸變，前者在細(xì)胞分裂的后期會(huì)形成染色體橋引起細(xì)胞死亡（dic、r）或因沒(méi)有著絲粒結(jié)構(gòu)隨細(xì)胞分裂丟失（ace） 故稱非穩(wěn)定性畸變，后者（t、inv 和del） 在細(xì)胞分裂中不存在力學(xué)障礙，細(xì)胞分裂不受影響可在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存在故稱為穩(wěn)定性畸變[6] 。染色單體型畸變多被外界物理、化學(xué)、生物等多種因素誘發(fā)，且與受照劑量沒(méi)有直接相關(guān)關(guān)系，不作為評(píng)價(jià)電離輻射損傷的觀察指標(biāo)[1，5] 。

1. 2 微核及其形成機(jī)制

微核是指有染色體、染色單體的無(wú)著絲粒斷片或紡錘體損傷后造成滯后染色體在細(xì)胞分裂后期未包被于主核中形成的小體。國(guó)外學(xué)者基于著絲粒和端粒探針的熒光原位雜交（fluorescence insitu hybridization， FISH）研究結(jié)果證實(shí)MN 確實(shí)是來(lái)自于無(wú)著絲粒斷片和整條染色體（圖1）[4，7-8] 。

因此，輻射誘發(fā)的微核和染色體畸變存在直接關(guān)系，但又不能等同。原因是對(duì)淋巴細(xì)胞來(lái)說(shuō)，輻射誘發(fā)的染色體畸變主要為染色體型畸變。雖然大多數(shù)畸變可伴隨斷片，如dic+r 的伴隨斷片（f），但穩(wěn)定性畸變的t 和inv 等則不伴有斷片，所以微核只部分反映染色體結(jié)構(gòu)畸變。除上述染色體型畸變的斷片可形成微核外，染色單體斷片、單或多條滯后的染色體也可形成微核。而且有報(bào)道基于全著絲粒探針FISH 的CBMN 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在正常人群淋巴細(xì)胞中的MN 有70%以上是來(lái)自細(xì)胞分裂后期落后的整條染色體，僅有不到30%的MN 是來(lái)自無(wú)著絲粒斷片，MN 受年齡和性別的影響，本底值較高[8] 。而且健康人群中隨著年齡的增加MN率升高，女性的微核率高于男性，生物、化學(xué)和物理（包括電離輻射）因素均可誘發(fā)微核，其產(chǎn)生沒(méi)有特異性[9] 。

2 染色體畸變分析在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)中的意義

2. 1放射工作人員體檢中常見(jiàn)的染色體畸變類型

在放射工作人員染色體畸變非顯帶核型分析中最常見(jiàn)到的畸變是不作為電離輻射觀察指標(biāo)的染色單體斷裂（chromatid break， ctb），其次是f，涉及到大片段染色體的相互易位，del 和dic 亦可觀察到，但r 較不常見(jiàn)。因?yàn)?，?duì)于慢性放射損傷多為長(zhǎng)期分次小劑量低劑量率照射所致，誘發(fā)的染色體型畸變大多是一次擊中畸變即f，如果觀察到二次擊中畸變?nèi)鏳ic、r 和t 等重接型畸變，由于這些指標(biāo)自發(fā)率低對(duì)評(píng)價(jià)慢性放射損傷有重要參考價(jià)值。而且國(guó)內(nèi)外的許多報(bào)道亦顯示，放射工作人員細(xì)胞遺傳檢測(cè)中觀察到的染色體型畸變主要是f，其次是t 和dic 等重接型畸變。但在不同工種放射工作人員中，這些畸變的占比不同，如本課題組在對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)放射工作人員染色體畸變分析中觀察到，放射診斷和放射治療2 組f 率在總?cè)旧w型畸變率占比分別為65%和60%，高于重接型畸變之和占比（ t 分別占23%、24%;dic 分別占12. 5%、15. 6%）;核醫(yī)學(xué)和介入放射學(xué)2 組放射工作人員中f 率占比分別為51%和47%，與重接型畸變之和占比（ t 分別占34%、36%;dic 分別占13%、16. 8%）基本一致，可能與這2 組放射工作人員在職業(yè)活動(dòng)中受到更高的輻射劑量，DNA 損傷更嚴(yán)重有關(guān)[10] 。本課題組還在對(duì)100 例介入放射工作人員染色體畸變分析中得到類似結(jié)果[11] ，而且國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者的報(bào)道亦是以f 為主，但在常規(guī)核型分析中計(jì)數(shù)t 的報(bào)道較少[5] 。這也是GBZ/ T248—2014《放射工作人員職業(yè)健康檢查外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變檢測(cè)與評(píng)價(jià)》[12] 標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)不同畸變指標(biāo)給出不同正常參考值范圍的主要依據(jù)和原因，如ace 正常參考值范圍為0 ～ 3%，>3%為異常;dic 或r 或t 等指標(biāo)正常參考值范圍為<1%，結(jié)果≥1%為異常。因此，在放射工作人員職業(yè)健康檢查染色體畸變檢測(cè)中應(yīng)重點(diǎn)識(shí)別和計(jì)數(shù)dic 和t等電離輻射誘發(fā)的標(biāo)志性重接型畸變，特別是t 指標(biāo)不會(huì)隨時(shí)間延長(zhǎng)而丟失，可以較好反映放射工作人員的累積暴露劑量，應(yīng)是重點(diǎn)觀察的畸變指標(biāo)。

2. 2 染色體畸變?cè)诼殬I(yè)健康監(jiān)護(hù)中的應(yīng)用價(jià)值分析

現(xiàn)有研究表明，外周血淋巴細(xì)胞CA 分析是評(píng)價(jià)電離輻射所致長(zhǎng)期低劑量照射遺傳損傷效應(yīng)的可靠方法，已廣泛應(yīng)用于放射工作人員、航空機(jī)組人員、井下礦工和高本底地區(qū)居民的放射損傷評(píng)價(jià)，其主要生物學(xué)意義一是可以作為參考指標(biāo)用于慢性放射損傷的評(píng)價(jià)，二是通過(guò)分析穩(wěn)定性染色體畸變重建長(zhǎng)期低劑量暴露人員的累積吸收劑量，三是利用CA 指標(biāo)開展輻射流行病學(xué)研究，探討升高的CA 水平與某些疾病的關(guān)系。

2. 2. 1 不同染色體型畸變指標(biāo)在評(píng)價(jià)慢性放射損傷中的價(jià)值分析

由于電離輻射誘發(fā)的不同染色體型畸變指標(biāo)生物學(xué)意義不同，在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)CA 檢測(cè)實(shí)踐中，還要考慮多重因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響再進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

（1）ace 率升高

如果只是ace 率>3%，而ace 指標(biāo)對(duì)電離輻射不具有特異性，年齡、其它物理、化學(xué)和生物因素等也會(huì)影響ace 的發(fā)生率。因此，在進(jìn)行放射損傷評(píng)估時(shí)還應(yīng)考慮年齡、受照史、近期是否有化學(xué)物質(zhì)接觸和病毒感染史等的影響以及造血系統(tǒng)是否有異常等，一般不建議將ace 作為放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)評(píng)價(jià)的指標(biāo)。

（2）重接型CA 率升高

對(duì)于重接型的dic、r 和t 等電離輻射誘發(fā)的標(biāo)志性CA 指標(biāo)為異常者，如通過(guò)增加分析細(xì)胞數(shù)仍≥1%，除可作為參考指標(biāo)推測(cè)其可能曾經(jīng)受到一定劑量的照射外，而且在職業(yè)性慢性放射病診斷中有一定參考價(jià)值[13] 。但在對(duì)檢測(cè)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)首先要排除受檢者是否曾接受過(guò)放射治療等醫(yī)療照射，其次要調(diào)查受檢者的工種、工齡、個(gè)人劑量監(jiān)測(cè)結(jié)果等信息，還要考慮造血系統(tǒng)是否有異常等做出綜合判斷。如果不伴有白細(xì)胞、血小板等指標(biāo)異常，建議要加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)和定期進(jìn)行染色體畸變檢測(cè)（有條件的實(shí)驗(yàn)室可進(jìn)行穩(wěn)定性染色體畸變分析估算累積暴露劑量），可以從事放射工作;如伴有造血系統(tǒng)異常，則要按照GBZ 98《放射工作人員健康要求及監(jiān)護(hù)規(guī)范》[3] 要求對(duì)崗前放射工作人員給出不宜從事放射工作的適任性評(píng)價(jià)，對(duì)在崗期間的放射工作人員可以給出暫時(shí)脫離或不宜繼續(xù)原放射工作崗位的評(píng)價(jià)。

（3）單獨(dú)的染色體畸變率升高

對(duì)放射工作人員進(jìn)行適任性評(píng)價(jià)可能有一定局限性，需要考慮個(gè)人職業(yè)史和受照射情況以及其他系統(tǒng)是否有異常等信息，如此方可對(duì)受檢者個(gè)人做出科學(xué)合理的適任性評(píng)價(jià)。

2. 2. 2 放射工作人員累積暴露劑量的重建

染色體易位目前被國(guó)際學(xué)界認(rèn)可為最可靠的回顧性重建生物劑量的生物學(xué)指標(biāo)，近年來(lái)國(guó)外學(xué)者利用FISH 技術(shù)分析染色體易位，重建了包括長(zhǎng)期受低劑量暴露的放射工作人員、早年參加核試驗(yàn)的退役軍人以及醫(yī)療照射受照患者等不同暴露人群的累積暴露劑量，進(jìn)一步驗(yàn)證了t 指標(biāo)在回顧性生物劑量重建中的實(shí)用價(jià)值[14] 。如韓國(guó)學(xué)者在對(duì)2 例各有1 個(gè)“惡棍”（Rogue）細(xì)胞的介入放射工作人員進(jìn)行FISH 分析易位估算劑量時(shí)，發(fā)現(xiàn)基于染色體易位率估算的劑量分別為0. 494 Gy和0. 427 Gy，明顯高于個(gè)人劑量計(jì)記錄的用物理方法估算的有效劑量（ 37. 15 mSv 和8. 66mSv）[15] ，該國(guó)學(xué)者在對(duì)工業(yè)探傷放射工作人員易位分析和重建生物劑量研究中得到類似結(jié)果，即物理方法估算的劑量明顯低于生物劑量[16-17] 。表明染色體易位在回顧性重建放射工作人員累積暴露劑量方面是有明顯實(shí)用價(jià)值的生物指標(biāo)，可能比個(gè)人劑量計(jì)記錄的用物理方法估算的劑量更為客觀準(zhǔn)確。本課題組利用常規(guī)核型分析技術(shù)對(duì)醫(yī)療行業(yè)放射工作人員染色體畸變分析中發(fā)現(xiàn)，盡管介入放射學(xué)組放射工作人員的個(gè)人年有效劑量監(jiān)測(cè)結(jié)果均不超過(guò)年劑量限值（20 mSv），但介入放射學(xué)組的dic 和易位率明顯升高[10] ?？赡芴崾疽罁?jù)個(gè)人劑量監(jiān)測(cè)估算的物理劑量不能真實(shí)反映介入放射工作人員的照射劑量。推測(cè)其原因可能與2 種因素有關(guān)，一是介入手術(shù)時(shí)為近臺(tái)操作，工作人員的未屏蔽部位不可避免的多次受到輻射暴露，二是個(gè)別工作人員輻射防護(hù)意識(shí)薄弱，不佩戴或不能準(zhǔn)確佩戴個(gè)人劑量計(jì)，造成個(gè)人劑量監(jiān)測(cè)的誤差[14] 。因此，利用FISH 或G 顯帶分析易位重建放射工作人員特別是介入放射工作人員的累積受照劑量，可能是克服目前國(guó)內(nèi)僅靠物理方法估算劑量不夠準(zhǔn)確的主要技術(shù)手段，可為相關(guān)部門制定合理、可行、有針對(duì)性的輻射防護(hù)的管理措施提供較為準(zhǔn)確的生物劑量資料。

2. 2. 3 染色體畸變水平與某些疾病的關(guān)系

來(lái)自歐美大樣本人群隊(duì)列的輻射流行病學(xué)研究顯示，低劑量電離輻射（包括職業(yè)照射） 能夠誘發(fā)受照人群染色體畸變明顯升高，而升高的細(xì)胞遺傳學(xué)參數(shù)可能與患癌相對(duì)危險(xiǎn)度增加相關(guān)[18-19] ，職業(yè)暴露、吸煙與CA 對(duì)患癌相對(duì)危險(xiǎn)有協(xié)同作用。表明CA 與患癌相對(duì)危險(xiǎn)有關(guān)，升高的人外周血淋巴細(xì)胞CA 可預(yù)測(cè)患癌危險(xiǎn)[2] 。此外，有報(bào)道顯示升高的染色體畸變率與受到低劑量電離輻射照射的切爾諾貝利核電站事故清理工人血壓的升高呈正相關(guān)[20] 。提示低劑量電離輻射誘發(fā)的染色體畸變不但與患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，還可能與常見(jiàn)疾病相關(guān)。因此，基于國(guó)內(nèi)較為龐大的放射工作人員群體，開展染色體畸變等生物指標(biāo)與職業(yè)照射暴露人群患某些疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的輻射流行病學(xué)研究，也可能是下一步學(xué)者們要關(guān)注的重要課題。

3 微核分析在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)中的應(yīng)用價(jià)值分析

外周血淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)由于簡(jiǎn)便、易于掌握是評(píng)價(jià)不同類型職業(yè)暴露常用且有一定價(jià)值的細(xì)胞遺傳指標(biāo)，也是GBZ 98—2020 標(biāo)準(zhǔn)[3] 規(guī)定的在崗期間放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)的必檢項(xiàng)目。近年的許多報(bào)道顯示，放射工作人員的微核率明顯高于對(duì)照組，在不同放射工種中介入放射工作人員的微核率明顯升高，亦有微核率與年有效劑量呈正相關(guān)關(guān)系的報(bào)道，說(shuō)明微核率確實(shí)可以反映不同職業(yè)受照人群整體的遺傳損傷水平[21-22] 。但由于微核率受其它誘變劑、年齡和性別等因素的影響，且對(duì)電離輻射不具有特異性，對(duì)受檢者個(gè)體而言，升高的微核率的參考價(jià)值有限，只能作為輔以染色體畸變的參考指標(biāo)評(píng)價(jià)慢性放射損傷。

因此，在放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)微核檢測(cè)實(shí)踐中，如果對(duì)受檢者同時(shí)進(jìn)行了染色體畸變和微核檢測(cè)，兩者檢測(cè)結(jié)果不一致，應(yīng)以染色體畸變的檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)，如兩項(xiàng)指標(biāo)均升高對(duì)評(píng)價(jià)慢性放射損傷更有意義;如果只進(jìn)行了微核檢測(cè)，對(duì)微核率高于本實(shí)驗(yàn)室正常參考值的受檢者應(yīng)建議進(jìn)一步進(jìn)行染色體畸變分析，依據(jù)染色體畸變的分析結(jié)果進(jìn)行遺傳學(xué)評(píng)價(jià)[23] 。此外，有報(bào)道顯示升高的微核率可以預(yù)示未來(lái)患癌相對(duì)危險(xiǎn)度增加。微核率指標(biāo)在放射工作人員輻射流行病學(xué)研究領(lǐng)域可能也有重要實(shí)用價(jià)值，值得學(xué)者關(guān)注。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，基于外周血淋巴細(xì)胞CA 和MN 的形成機(jī)制，前者的重接型畸變（如t、dic）對(duì)電離輻射有特異性、后者對(duì)電離輻射不具有特異性，因此，2 項(xiàng)指標(biāo)在放射工作人員職業(yè)健康檢查中的生物學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值明顯不同。MN 試驗(yàn)只能作為CA 的輔助指標(biāo)用于放射工作人員的細(xì)胞遺傳篩查，不能用于受低劑量慢性暴露放射工作人員個(gè)體的放射損傷評(píng)價(jià)，而CA 作為參考指標(biāo)不但可用于慢性放射損傷的評(píng)價(jià)[2] 和職業(yè)性慢性放射病的診斷[13] ，其中的穩(wěn)定性染色體畸變還可用于放射工作人員累積暴露劑量的重建，以彌補(bǔ)工作人員不佩戴或不能準(zhǔn)確佩戴個(gè)人劑量計(jì)而造成估算物理劑量誤差大等問(wèn)題[14，17] 。由于介入放射學(xué)、非密封源操作、移動(dòng)工業(yè)探傷、測(cè)井等工作場(chǎng)所可能很難做到隔室操作和完全安全的個(gè)人防護(hù)，未來(lái)應(yīng)更多關(guān)注這些高風(fēng)險(xiǎn)工種放射工作人員CA的檢測(cè)工作，開展CA 率與慢性放射損傷關(guān)系的流行病學(xué)以及利用t 指標(biāo)估算高風(fēng)險(xiǎn)工種放射工作人員累積生物劑量等方面的研究工作，預(yù)期可作為高風(fēng)險(xiǎn)工種放射工作人員的職業(yè)健康監(jiān)護(hù)與評(píng)價(jià)的敏感指標(biāo)，為制修訂國(guó)家相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，將CA 指標(biāo)納入高風(fēng)險(xiǎn)工種人群在崗期間的必檢項(xiàng)目提供科學(xué)依據(jù)。

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