中醫(yī)干預(yù)微血管性心絞痛研究進(jìn)展*

韓夢(mèng)陽(yáng)，李亨達(dá)，陳亞南，孫天福，袁曉宇

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 河南 鄭州 450000

2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450000

3 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450000

微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA），又被稱為心臟X 綜合征（Cardiac syndrome X，CSX），具體是指患者發(fā)病時(shí)表現(xiàn)有典型的心絞痛癥狀，心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)或心臟磁共振灌注成像陽(yáng)性，冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影顯示無(wú)異常（冠脈管腔狹窄程度＜20%），同時(shí)患者沒(méi)有其他心肌疾病的一類綜合征。1973 年，Harvey Kemp 首次在醫(yī)學(xué)界引入了X 心臟綜合征這一術(shù)語(yǔ)，作了有關(guān)潛在病因的假設(shè)，為后來(lái)研究提供了新的方向[1]。1988 年，Cannon 和Epstein 等[2]在研究中得出結(jié)論，一類無(wú)臨床證據(jù)胸痛患者的心肌缺血是由體內(nèi)冠脈微循環(huán)（微動(dòng)脈＜ 300μm、毛細(xì)血管平均8μm、微靜脈＜ 500μm）的血管舒張不足，冠脈血流儲(chǔ)備受損引起的，故將這種情況命名為微血管心絞痛。歐洲心臟病學(xué)會(huì)研究發(fā)現(xiàn)[3]，在這些所謂的非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血疾病患者中，約59%～89%是由冠脈微血管功能障礙（Coronary microvascular dysfunction，CMD）引起的。與男性患者相比，女性患者CMD 的患病率更高[4]。

目前專家大多認(rèn)為MVA 的發(fā)病機(jī)制與冠脈結(jié)構(gòu)和功能異常、小動(dòng)脈失調(diào)、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)機(jī)制、雌激素減少、心理精神因素等有關(guān)[5-9]。治療上以基礎(chǔ)藥物結(jié)合生活方式、飲食習(xí)慣等減輕癥狀、降低風(fēng)險(xiǎn)率，但是易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)較多這些問(wèn)題亟待解決，因此各國(guó)在針對(duì)發(fā)病機(jī)制、診療標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)事件等方面開(kāi)展大量研究[10]。近年來(lái)，中醫(yī)也緊跟發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了挖掘分析，在整體觀念的指導(dǎo)下，靈活使用中醫(yī)藥在多靶點(diǎn)整合治療MVA 方向取得了一定的進(jìn)展，本文就MVA 中醫(yī)病因病機(jī)、實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，提供一些新的診治思路。

中醫(yī)病因病機(jī)探討

中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有MVA、微循環(huán)障礙等病名描述，根據(jù)其癥狀表現(xiàn)將其歸入到“胸痹心痛”的范疇。《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論篇》中就詳細(xì)記載到：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩甲間痛，兩臂內(nèi)痛”。病因認(rèn)識(shí)多趨向是外感寒邪、勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)、飲食不潔、年邁體弱心氣不鼓等幾個(gè)方面；東漢張仲景提出“陽(yáng)微陰弦”這一概念，指出病機(jī)總體上屬本虛標(biāo)實(shí)，上焦陽(yáng)虛，水氣、痰濁、血瘀等實(shí)邪乘虛居于胸陽(yáng)之位，痹阻脈絡(luò)，遂成胸痹心痛之病?！端貑?wèn)·痹論篇》有云：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通”。指出了病久邪氣深入，易使血行不暢，脈道阻滯?！夺t(yī)學(xué)入門》中指出氣血虛勞致心痛，按則止，并提出了相應(yīng)的治法。醫(yī)家何夢(mèng)瑤在《醫(yī)碥》云：“須知胸為清陽(yáng)之分，其病也，氣滯為多，氣滯則痰飲亦停”。指出了氣滯可致胸痹。仲景另一論述“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”即是指痰飲引起的胸痛。根據(jù)各個(gè)時(shí)期諸多醫(yī)者的描述，我們可以得知，在中醫(yī)漫長(zhǎng)發(fā)展過(guò)程之中，歷代醫(yī)家從“虛”“瘀”“痰”等各個(gè)角度不斷拓寬對(duì)于胸痹的理解。

國(guó)醫(yī)大師路志正[11]認(rèn)為現(xiàn)代胸痹發(fā)病原因多和脾胃有關(guān)，胸中陽(yáng)氣的盛衰稟受于脾胃狀態(tài)，中州失常，精血無(wú)以化源，宗氣匱乏，心失所養(yǎng)，故不榮則痛；濕聚成痰，上滯心脈，故不通則痛，發(fā)生胸痹。吳以嶺等[12]以“孫絡(luò)-微血管”為切入點(diǎn)，將中醫(yī)脈絡(luò)理念和西醫(yī)微血管循環(huán)聯(lián)系起來(lái)，系統(tǒng)構(gòu)建了脈絡(luò)學(xué)說(shuō)，指出病機(jī)基礎(chǔ)為氣虛，心氣虛乏，運(yùn)血無(wú)力，脈道血滯絀急繼而引起的心痛病。姜燕華等[13]指出更年期女性發(fā)病基礎(chǔ)主要是心腎陽(yáng)氣不足，陽(yáng)虛無(wú)力鼓動(dòng)血脈，影響體內(nèi)津液輸布，生成瘀血、濁痰等病理產(chǎn)物，反過(guò)來(lái)又成為加重病變的致病因素。綜上所述，現(xiàn)代的中醫(yī)研究者在承襲前人豐富經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，不斷深化、拓寬對(duì)于MVA 相關(guān)病因病機(jī)的認(rèn)知，為我們提供了新的診治思路。

實(shí)驗(yàn)研究

1 改善冠脈微循環(huán)

CMD 目前被認(rèn)為在MVA 發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用，是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。冠脈循環(huán)系統(tǒng)作為心肌灌注的適應(yīng)性系統(tǒng)，輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)。當(dāng)小動(dòng)脈調(diào)節(jié)機(jī)制失靈時(shí)，冠脈阻力增加，心肌灌注不足和缺血事件發(fā)生率上升。隨著心肌梗死缺血再灌注的時(shí)間延遲或者措施不當(dāng)，可能會(huì)發(fā)生斑塊破裂，落入血管，引起微血管阻塞、痙攣，導(dǎo)致循環(huán)血管受損，甚至是不可逆轉(zhuǎn)的損害，這也是一種冠脈微循環(huán)病理改變。李磊等[14]通過(guò)對(duì)于CMD 大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予雙參寧心膠囊藥物后大鼠心肌Caspase-3 蛋白表達(dá)降低，心肌損傷面積及程度較對(duì)照組明顯降低，說(shuō)明該藥物可抑制心肌細(xì)胞凋亡；同時(shí)結(jié)合實(shí)驗(yàn)觀測(cè)指標(biāo)結(jié)果，可以看出雙參寧心膠囊顯著增強(qiáng)大鼠心臟舒縮功能，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而發(fā)揮了保護(hù)心臟的作用。

2 保護(hù)血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管腔內(nèi)面的單層細(xì)胞，被看作是心血管疾病的崗哨。在健康狀態(tài)下，維持適當(dāng)?shù)膬?nèi)皮功能可以釋放內(nèi)皮素-1、一氧化氮等內(nèi)皮衍生舒縮因子來(lái)調(diào)節(jié)血管的舒縮張力，保持心肌灌注和氧供的平衡，整合和調(diào)節(jié)血管壁的基本功能。當(dāng)內(nèi)皮因子產(chǎn)生或作用減少時(shí)，內(nèi)皮素-1、一氧化氮分泌平衡被打破，冠脈血管擴(kuò)張容量受損，動(dòng)脈異常收縮，血流紊亂，心肌代謝物蓄積，中斷靜止?fàn)顟B(tài)并驅(qū)動(dòng)血管內(nèi)皮功能障礙[15]，引起MVA 等疾病的產(chǎn)生。Feng 等[16]通過(guò)對(duì)丹參酮IIa 藥理機(jī)制研究分析，發(fā)現(xiàn)丹參酮是從中藥丹參中提取的單體化合物，能夠上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶水平和磷酸化來(lái)增加不同應(yīng)激反應(yīng)下內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)脫偶聯(lián)，減少循環(huán)應(yīng)變，降低內(nèi)皮素-1 產(chǎn)生調(diào)節(jié)血管張力，多路線改善內(nèi)皮功能。因此，丹參酮IIa 有關(guān)的臨床制劑已被廣泛用于改善心絞痛和冠心病患者[17]。

3 抗炎治療

炎癥反應(yīng)是人體重要的免疫防御機(jī)制，也是發(fā)病基礎(chǔ)之一[18]。病原體入侵，受體激活機(jī)體轉(zhuǎn)錄因子，易位并誘導(dǎo)白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19]，與趨化因子共同參與炎癥反應(yīng)，以吸引更多的炎癥細(xì)胞，激活局部炎癥反應(yīng)，損傷血管壁，改變血栓素A2 等生物活性[20]，最終導(dǎo)致冠脈微血管擴(kuò)張異常，冠脈血流儲(chǔ)備下降，加速病變。齊鋒等[21]基于“痰瘀伏邪”理論進(jìn)行研究，通過(guò)觀察莪術(shù)通絡(luò)顆粒對(duì)模型大鼠冠脈微血栓炎癥因子干預(yù)作用，初步探討發(fā)現(xiàn)莪術(shù)通絡(luò)組可以明顯提高一氧化氮含量，降低血管緊張素II 和血栓素A2 濃度；結(jié)合藥理研究，學(xué)者認(rèn)為莪術(shù)通絡(luò)顆粒能夠抑制疾病炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善微循環(huán)，提高冠脈血流量。

4 抗血小板聚集

血小板由成熟的巨核細(xì)胞釋放，是機(jī)體凝血效應(yīng)機(jī)制中關(guān)鍵的一環(huán)。血小板活化受血小板信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、血小板分泌蛋白、炎癥因子等各種分子通路的調(diào)控[22]，經(jīng)由不同分子、途徑來(lái)完成。被激活時(shí)，表面分子和活化的其他細(xì)胞相互作用，破壞信號(hào)傳導(dǎo)和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子途徑，誘導(dǎo)血小板黏附、聚集，釋放介質(zhì)，引發(fā)炎癥、血栓事件，導(dǎo)致缺血性疾病發(fā)生[23]。因此，血小板與靶向治療MVA 相關(guān)。Huang M 等[24]對(duì)6 ～8周齡大鼠給藥1 周成功構(gòu)建頸動(dòng)脈血栓模型，采用ELISA 和蛋白質(zhì)印跡法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析，研究表明加味參術(shù)冠心方增加了環(huán)磷酸腺苷水平，影響磷酸肌醇3-激酶介導(dǎo)的血小板信號(hào)傳導(dǎo)，能夠明顯控制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，進(jìn)而改善患者血流變學(xué)，延緩了疾病進(jìn)行性加重。

臨床研究

1 經(jīng)典方

中醫(yī)醫(yī)籍中記載了例如瓜蔞薤白半夏湯、丹參飲等許多診治胸痹的經(jīng)典方劑，同時(shí)圍繞經(jīng)方也開(kāi)展了大量相關(guān)臨床試驗(yàn)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)加減瓜蔞薤白半夏湯合用基礎(chǔ)藥之后可以明顯提高冠心病痰瘀互結(jié)證治療組患者的心絞痛治療總有效率[25]，并且聯(lián)合前列地爾還可以改善PCI 術(shù)后患者的心臟功能康復(fù)以及長(zhǎng)期預(yù)后[26]。張盼奎[27]選取120 例心臟X 綜合征患者給予血府逐瘀湯和常規(guī)藥物對(duì)照治療，得出結(jié)論血府逐瘀湯能祛瘀生新，促使血管因子水平含量得到改善，內(nèi)皮舒縮功能提高，血府逐瘀湯聯(lián)合用藥的實(shí)際效果更佳。陳會(huì)君等[28]運(yùn)用中醫(yī)名方丹參飲對(duì)心血瘀阻型MVA 患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示治療組心絞痛療效、心電圖療效以及中醫(yī)證候積分方面均有提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，丹參飲作為行氣活血化瘀的代表方，聯(lián)合用藥治療心血瘀阻型MVA患者的療效突出，優(yōu)于單純西醫(yī)治療。徐賀等[29]從“坎離交濟(jì)”的理論層面指出桂枝湯及類方在臨證時(shí)上可溫通心陽(yáng)，下可制寒降逆，使坎離相交濟(jì)，心痛癥可去。這一思想和胸痹“陽(yáng)微陰弦”的病機(jī)吻合，故而善用桂枝湯治療心臟X 綜合征，也是為我們展現(xiàn)了古方新用的思維理念模式。

2 經(jīng)驗(yàn)方

諸多醫(yī)家在依托經(jīng)方之外，將自身豐富理念經(jīng)驗(yàn)?zāi)毘蔀樾Х健?guó)醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為冠心病發(fā)病是由于正氣內(nèi)虛，痰瘀阻中，重視痰瘀的發(fā)病機(jī)制[30]，提倡補(bǔ)氣、除痰、活血之法，擬建鄧氏溫膽湯，對(duì)“虛、痰、瘀”各個(gè)擊破，隨證加減，有效率高[31]。姚魁武[32]傳承名醫(yī)蒲輔周、薛伯壽學(xué)術(shù)思想，認(rèn)為氣血應(yīng)以補(bǔ)為本，以通為用，心病應(yīng)調(diào)治氣血，自擬活血溫通方，補(bǔ)陽(yáng)之“微”，瀉陰之“弦”，以資活血、溫陽(yáng)、通脈的效果，頗見(jiàn)成效。楊穎[33]認(rèn)為圍絕經(jīng)期MVA 女性的病因在于肝腎不足。女子以肝為先天，圍絕經(jīng)期時(shí)天癸竭盡，氣血不足，故多發(fā)本病。選定基礎(chǔ)方藥（熟地黃、山藥、酒山茱萸、仙茅、淫羊藿、黃柏、知母、當(dāng)歸、牡丹皮、瓜蔞），搭配角藥組合滋補(bǔ)肝腎，“湯方辨證”，注重雙心效應(yīng)，標(biāo)本兼顧。陳瑤等[34]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用自制心痛舒方劑可提高冠心病患者的心搏出量、心臟指數(shù)等，抑制血管因子的增加，促進(jìn)血液循環(huán)；研究還證實(shí)西藥合用心痛舒方劑后可減少西藥對(duì)于肝腎功能的損害，增強(qiáng)代謝，對(duì)冠心病伴肝腎疾病的患者來(lái)說(shuō)是一種新的出路。

3 中成藥治療

一項(xiàng)薈萃分析研究通過(guò)對(duì)1075 例患者主要結(jié)局指標(biāo)的亞組分析和眾多次要結(jié)局指標(biāo)分析[35]，認(rèn)為麝香保心丸在提高最大血流量、降低微循環(huán)阻力指數(shù)方面是有積極作用，還能抑制體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)冠脈微血管循環(huán)，顯著降低心絞痛頻率，從而影響心血管重大不良事件的趨勢(shì)[36]。王珍等[37]治療冠狀動(dòng)脈慢血流MVA 患者，指出銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合西藥可以大幅提升一氧化氮濃度，降低C-反應(yīng)蛋白等指標(biāo)；同時(shí)心絞痛分級(jí)和量表積分的改變提示該藥可增進(jìn)心肌有效血液灌注，改善心臟缺血狀況。玄進(jìn)等[38]發(fā)現(xiàn)銀杏蜜環(huán)口服液聯(lián)合尼可地爾治療后臨床療效遠(yuǎn)高于同期對(duì)照組，心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時(shí)間均更低，內(nèi)皮素-1、血管緊張素II、C-反應(yīng)蛋白指標(biāo)水平更優(yōu)，有擴(kuò)張冠脈、減輕炎癥的效果，用于心絞痛后冠脈微循環(huán)障礙治療效果更好。Liu QR 等[39]針對(duì)丹紅注射液對(duì)改善微循環(huán)損傷的有效機(jī)制進(jìn)行研究探討，結(jié)果顯示丹紅注射液能有效減輕PCI 術(shù)后心臟血管負(fù)荷；且應(yīng)用療效會(huì)因吸煙與否有性別之分，研究顯示男性的臨床收益率會(huì)略低。康利銳[40]評(píng)估了芪參益氣滴丸對(duì)非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血疾病患者（CFR＜2.0）冠脈微循環(huán)障礙的療效，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床癥狀和冠脈微循環(huán)功能均比對(duì)照組改善程度高，結(jié)果證實(shí)了芪參益氣滴丸改善了患者的血流儲(chǔ)備指數(shù)，且安全性良好，為臨床中西醫(yī)診治非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血疾病患者提供了臨床依據(jù)。

可以看出，中醫(yī)不僅沿用傳統(tǒng)湯藥方法，還結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)將理論轉(zhuǎn)為成果，制作了丸劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑等不同劑型中成藥，產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，守正創(chuàng)新，積極探索發(fā)展新模式。

4 其他治療

王勃等[41]聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)女性X 綜合征患者進(jìn)行觀察，主取心俞、內(nèi)關(guān)、膻中穴以及相應(yīng)配穴，結(jié)果證明中醫(yī)傳統(tǒng)溫針灸能夠調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)植物神經(jīng)，提高患者心臟焦慮量表的評(píng)分值，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)治療效果的目的。張亞梅等[42]將64 例CSX 患者隨機(jī)分為2 組，在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中醫(yī)耳穴貼壓（心區(qū)CO15、肝區(qū)CO12、腎區(qū)CO10），8 周后治療組的有效率、顯效率升高更明顯，雌二醇、一氧化氮及內(nèi)皮素-1 與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。研究證明了常規(guī)藥物治療配合耳穴貼壓刺激外耳區(qū)迷走神經(jīng)可減輕患者癥狀，有效治療女性CSX。張晶等[43]運(yùn)用心臟康復(fù)療法對(duì)MVA 患者進(jìn)行研究，主要含有健康教育、營(yíng)養(yǎng)、心理及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等內(nèi)容，隨訪3 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)觀察組患者左室射血分?jǐn)?shù)、6min 步行距離情況較前期有明顯提升，血清指標(biāo)得到改善。研究在一定程度上證明長(zhǎng)期心臟康復(fù)可提升血管調(diào)節(jié)能力，臨床治療心絞痛是有效的。實(shí)踐證明中醫(yī)針灸、耳穴壓豆、穴位貼敷等外治特色療法在臨床診治中起到了不可或缺的作用。

總結(jié)與展望

中醫(yī)學(xué)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床發(fā)現(xiàn)等多層次加深了對(duì)MVA 的認(rèn)知，充分發(fā)揮了中草藥多靶點(diǎn)、多途徑協(xié)同增效的優(yōu)勢(shì)，全面干預(yù)疾病的防治，加速恢復(fù)機(jī)體陰陽(yáng)平衡。但是通過(guò)對(duì)于目前研究的總結(jié)，我們也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題，首先，當(dāng)前中醫(yī)藥關(guān)于MVA 的研究很多都是針對(duì)單一證型開(kāi)展的，規(guī)模小，文獻(xiàn)記載少，對(duì)多證型不具有總結(jié)概括性。其次，中醫(yī)學(xué)者治療理念各有千秋，導(dǎo)致了自建處方的存在，進(jìn)而產(chǎn)生了許多經(jīng)驗(yàn)研究，使得中醫(yī)在辨證分型、診療標(biāo)準(zhǔn)等方面眾說(shuō)紛紜，缺少了統(tǒng)一共識(shí)，對(duì)于臨床廣泛推展開(kāi)來(lái)有一定的挑戰(zhàn)性。再次，部分研究缺少縱向深入剖析，尚不能完全確定本病的發(fā)病機(jī)理，不能形成深層次的精準(zhǔn)化治療。最后，目前進(jìn)行的這些研究主題之間聯(lián)系較小，而且研發(fā)團(tuán)隊(duì)或者機(jī)構(gòu)之間合作緊密度也比較低。在今后的研究道路上，中醫(yī)還需要加強(qiáng)自身科研嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范性，推進(jìn)臨床治療方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化，挖掘深度，基于臨床需要，開(kāi)展多區(qū)域合作、多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，避免選擇性偏倚，為中醫(yī)診治疾病提供更多有用、優(yōu)質(zhì)的臨床證據(jù)。