深吸氣屏氣技術(shù)在肺癌放療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

黃蘋，姚彬，龐林榮，伍良沛，陳俊

據(jù)2020 GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，2020年全球預(yù)估肺癌病例約220萬例，約占癌癥總病例數(shù)的11.4%，在所有癌癥中發(fā)病率排名第二，在癌癥死亡病例中，肺癌依舊是最主要的死因[1]。在我國(guó)，肺癌發(fā)病率依然高居榜首，截止到2020年，我國(guó)新發(fā)癌癥病例約457萬例，其中新發(fā)肺癌約82萬例，占新發(fā)癌癥總數(shù)的17.9%，癌癥死亡約300萬例，其中肺癌約占癌癥死亡總數(shù)的23.8%[2]。目前，臨床上對(duì)于肺癌通常采用聯(lián)合治療，包括手術(shù)、全身治療（化療、免疫治療和靶向藥物）和局部放射治療、介入治療等手段，數(shù)據(jù)顯示，放射治療在約77%的肺癌患者病程中均有循證適應(yīng)指證[3]，合理使用放射治療能減輕腫瘤局部負(fù)荷，可使5年局部控制率增加8.3%，生存率增加4%[4]。因此，放療在肺癌的治療中擁有舉足輕重的地位。但肺部放療因其照射位置的特殊性，時(shí)常受到如心臟、正常肺組織、食管等重要臟器的劑量限量，導(dǎo)致放療計(jì)劃設(shè)計(jì)較困難。而呼吸控制一直是肺癌放療中的一項(xiàng)較重要的輔助手段，本文筆者對(duì)深吸氣屏氣（DIBH）技術(shù)在肺癌放療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 肺癌放療

目前肺癌常用的放療技術(shù)主要有適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）和立體定向放療（SBRT）等。適形放療是一種在放射治療過程中要求照射野的形狀與靶區(qū)的形狀保持一致，已由最初的矩形野放療發(fā)展到如今的三維適形放療，更好的貼合形狀不規(guī)則的靶區(qū)，達(dá)到治療的目的。IMRT可通過三維適形技術(shù)精確靶區(qū)，從而達(dá)到在靶區(qū)增加治療劑量的同時(shí)減少正常組織的受照劑量。SBRT是一種短療程、高精度、大劑量的放射治療技術(shù)。雖然放射治療可以提高疾病的局部控制率及患者的總生存期，但是也伴隨著不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)致死性放射性肺炎、放射性食管炎及放射性心臟病等。精確的放療計(jì)劃可以明顯減少放療不良反應(yīng)的發(fā)生率，而良好的呼吸運(yùn)動(dòng)管理可以提高肺癌放療計(jì)劃的精確性，以達(dá)到精確靶區(qū)范圍，并減少對(duì)周圍正常組織的放療毒性。

2 DIBH技術(shù)

2.1 DIBH技術(shù)介紹 隨著肺癌放射治療人數(shù)的增加，人們對(duì)放療帶來的潛在長(zhǎng)期影響日益關(guān)注。為了在肺癌的放療中能夠更好的避開危及器官，更準(zhǔn)確的勾畫靶區(qū)，呼吸運(yùn)動(dòng)管理是最為高效且最具可執(zhí)行性的一種肺部放療輔助技術(shù)[5]。DIBH技術(shù)是屬于呼吸運(yùn)動(dòng)管理中的一種特殊類型，在患者達(dá)到深吸氣的極點(diǎn)時(shí)，開始屏氣并進(jìn)行高劑量的照射[6]。該方法盡可能地減少呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)靶區(qū)移動(dòng)的影響，還能降低肺的密度，減少照射范圍內(nèi)的肺體積，有助于提高腫瘤處方劑量，并且具有較好的可重復(fù)性。因此，相對(duì)于自由呼吸（FB），在肺癌放療中引入DIBH技術(shù)可為更多的患者帶來獲益。

2.2 DIBH技術(shù)的應(yīng)用 DIBH技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)是患者的依從性和可重復(fù)性。要求患者有良好的肺功能，并進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，且對(duì)治療具有依從性。DIBH技術(shù)可分為自主DIBH和非自主DIBH。自主DIBH不一定需要額外的設(shè)備，可以使用光場(chǎng)或側(cè)面皮膚標(biāo)記之間的距離或來自室內(nèi)激光或其他設(shè)備的胸部位移來監(jiān)測(cè)呼吸動(dòng)度[7]。計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)則可用于增強(qiáng)自主DIBH技術(shù)，例如光學(xué)表面監(jiān)測(cè)設(shè)備或氣流的肺活量計(jì)可用于監(jiān)測(cè)肺擴(kuò)張以及整個(gè)呼吸周期[8]。非自主DIBH依賴于主動(dòng)呼吸控制（ABC）設(shè)備，該系統(tǒng)結(jié)合了閥門系統(tǒng)關(guān)閉氣流和對(duì)患者的視覺引導(dǎo)，在預(yù)設(shè)閾值體積停止氣流，從而導(dǎo)致非自主屏氣。幾項(xiàng)研究均證實(shí)該系統(tǒng)可以減少心臟以及左冠狀動(dòng)脈前降支的受照劑[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，與FB相比，使用主動(dòng)呼吸控制系統(tǒng)可使肺劑量學(xué)參數(shù)平均降低18%～25%[11]。放療過程中通過試聽指導(dǎo)患者呼吸運(yùn)動(dòng)可進(jìn)一步減少心、肺的受照體積及治療時(shí)間[12-13]，并且可以通過使用圖像引導(dǎo)放療（IGRT）來限制正常心肺組織的受照劑量，進(jìn)而增加治療靶區(qū)的照射劑量。有研究顯示在DIBH下進(jìn)行SBRT并加入IGRT可明顯降低周圍正常組織的照射劑量[14]。在自主DIBH期間監(jiān)測(cè)呼吸周期可以通過許多不同的方法來完成，例如瓦里安實(shí)時(shí)位置管理系統(tǒng)使用追蹤指導(dǎo)患者呼吸，還可以與圖像引導(dǎo)結(jié)合提高跟蹤系統(tǒng)的一致性[15]。兩者在劑量學(xué)上均較自由呼吸下有優(yōu)勢(shì)，但是與非自主DIBH相比，自主DIBH的每日治療時(shí)間更短，患者和治療師的滿意度更高，成本也更低[16]。DIBH技術(shù)用于SBRT、3DCRT、IMRT及容積弧形放射治療（VMAT）等放療技術(shù)，可提高腫瘤的治療劑量，減少對(duì)正常組織和器官的受照劑量及損傷，利用DIBH技術(shù)能更好地管理在呼吸運(yùn)動(dòng)中的劑量變異，可以設(shè)計(jì)更穩(wěn)定、可預(yù)測(cè)的劑量分布[17-20]。

DIBH技術(shù)根據(jù)體位可分為胸式深吸氣屏氣（TDIBH）和腹式深吸氣屏氣（A-DIBH）。Hirata等[21]研究得出，A-DIBH與T-DIBH較FB均可明顯增加肺體積，且肺容積的增加與平均心臟計(jì)量呈正相關(guān)，但兩者在平均心臟劑量方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Chen等[22]運(yùn)用劑量-體積直方圖（DVH）與劑量-質(zhì)量直方圖（DMH）參數(shù)對(duì)比得出，A-DIBH與T-DIBH肺容積擴(kuò)張與肺劑量無明顯差異，但在心臟劑量方面，TDIBH更有益。Zhao等[23]對(duì)比了T-DIBH、A-DIBH及FB下正常組織受照劑量，與FB和T-DIBH計(jì)劃相比，采用A-DIBH治療計(jì)劃實(shí)現(xiàn)了更低的心臟和LAD劑量。這兩種體位DIBH哪一種更有益處，暫時(shí)無明確定論，也許在將來越來越多的研究結(jié)果公布才可以給出答案。

3 DIBH在肺癌放療中的優(yōu)勢(shì)

3.1 DIBH聯(lián)合影像學(xué)應(yīng)用 FB下常規(guī)CT掃描瞬間極有可能不是腫瘤在整個(gè)呼吸動(dòng)度中的平均位置，也可能遠(yuǎn)離平均位置。若移動(dòng)誤差達(dá)到5 mm及以上，會(huì)產(chǎn)生明顯的運(yùn)動(dòng)偽影或系統(tǒng)誤差。Rodriguez-Romero等[24]也證實(shí)FB下進(jìn)行CT掃描可導(dǎo)致偽影，改變患者解剖結(jié)構(gòu)形狀、大小、密度及位置，這也為治療靶區(qū)的勾畫帶來了較大的困難。所以，通過各種技術(shù)手段減少CT圖像上由呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的偽影極為重要，目前常用呼吸相關(guān)成像或消除呼吸運(yùn)動(dòng)技術(shù)來減少圖像偽影。4DCT技術(shù)即患者在定位環(huán)節(jié)保持均勻的自由呼吸，并在呼吸門控的幫助下監(jiān)測(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)采集患者的呼吸曲線，然后重建出每個(gè)呼吸時(shí)相的影像信息，重建出4D影像。雖然4DCT技術(shù)能有效地解決呼吸偽影問題，但在患者無規(guī)律呼吸以及小病灶情況下偽影更甚[25]。而DIBH是在呼吸運(yùn)動(dòng)幾乎靜止?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行CT掃描，是消除呼吸運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生偽影最有效的方法。運(yùn)用靶區(qū)驗(yàn)證技術(shù)錐形束CT（CBCT）分別掃描患者在DIBH和FB下的圖像，大血管的可見性分別是94%和11%，條紋偽影的影響分別是6%和57%，可以觀察到DIBH下的成像清晰度明顯提高，并且偽影的影響也明顯減少[26]。DIBH技術(shù)也可以結(jié)合PET/CT，對(duì)定量測(cè)量和病灶定位更敏感，增加圖像采集的精確性[27]。

3.2 DIBH可精確放療靶區(qū) 在放療計(jì)劃設(shè)計(jì)中放療?？漆t(yī)師通常會(huì)通過勾畫計(jì)劃靶區(qū)（PTV）來減少分次間擺位誤差、器官運(yùn)動(dòng)等因素引起的治療誤差。僅管如今以4DCT為代表的自動(dòng)化呼吸控制技術(shù)逐漸在放療中開展應(yīng)用，但由于治療中患者的呼吸模式會(huì)發(fā)生變化，仍會(huì)導(dǎo)致靶區(qū)漏照或者正常組織受照體積過多等。Erridge等[28]發(fā)現(xiàn)，不同肺葉內(nèi)腫瘤在不同方向運(yùn)動(dòng)幅度各不相同，腫瘤在縱向上活動(dòng)最大，在下葉腫瘤活動(dòng)更顯著；因此即使在同一次放療中，患者的不均勻呼吸會(huì)對(duì)放療效果以及不良反應(yīng)的發(fā)生率產(chǎn)生一定的影響。研究發(fā)現(xiàn)，患者在FB下，膈肌平均動(dòng)度約為26 mm，而在DIBH狀態(tài)下僅為1 mm[29]。Josipovic等[26]的研究分析了15例患者接受CBCT掃描結(jié)果顯示，DIBH組較自由呼吸組提高了圖像質(zhì)量，并降低了頭尾方向的配準(zhǔn)不確定性。所以，在肺癌的放療中通過DIBH技術(shù)可以經(jīng)濟(jì)、有效的改善呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)PTV靶區(qū)勾畫范圍的影響，并提高了放療過程中照射的精準(zhǔn)性。

3.3 DIBH對(duì)肺體積的影響 眾所周知，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)肺體積的大小具有重要影響，多項(xiàng)研究均顯示DIBH較FB可明顯增加肺體積[30-33]。Ottosson等[34]研究了18名局部晚期肺癌患者，接受了FB和DIBH下的CT成像和治療計(jì)劃，相對(duì)于FB，DIBH的肺總體積增加了86.8%，而GTV總體積減少了14.8%。一項(xiàng)左側(cè)乳腺癌放射治療薈萃分析發(fā)現(xiàn)[33]，與FB相比，可顯著增加同側(cè)肺體積，并減少同側(cè)肺劑量和心臟容積，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bruzzaniti等[35]發(fā)現(xiàn)，DIBH較FB使正常肺組織的照射體積下降20%。最近一項(xiàng)研究胸腺瘤放療的數(shù)據(jù)顯示，DIBH相比FB使肺總體積增加了31%，心臟體積減少了12%[36]。因此，利用DIBH技術(shù)可增加肺體積，進(jìn)而減少正常肺的受照劑量，以達(dá)到降低放射性肺炎以及其他胸部放射性不良反應(yīng)發(fā)生率的目的。

3.4 DIBH的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì) DIBH使肺擴(kuò)張后將心臟從高劑量區(qū)推離，同時(shí)也減少了正常肺組織的照射劑量[37]。Fjellanger等[38]研究發(fā)現(xiàn)在38名局晚期肺癌患者中，DIBH相比FB可獲得更小的臨床靶區(qū)體積，更具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)。若患者具有較好的DIBH依從性，聯(lián)合IGRT技術(shù)可獲得更多的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)[15]。在多項(xiàng)研究中證實(shí)，相同患者使用DIBH與FB計(jì)劃相比，平均心臟劑量和平均左前降支劑量分別降低25%～67%、20%～73%，因此DIBH比FB具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)[39-40]。Kuo等[39]研究發(fā)還現(xiàn)，無論高劑量區(qū)還是低劑量區(qū)DIBH計(jì)劃在心臟、左心室（LV）和左冠狀動(dòng)脈前降支（LAD）的劑量均較深吸氣4DCT明顯降低（P＜0.05）。總而言之，DIBH用于肺癌放療的主要優(yōu)勢(shì)是通過擴(kuò)張肺體積和增加腫瘤與心臟之間的距離來減少危及器官劑量。

3.5 DIBH對(duì)不良反應(yīng)的影響 DIBH主要是減少正常組織的受照體積及降低放射劑量來降低不良反應(yīng)發(fā)生率。一般當(dāng)放療劑量在70 Gy左右時(shí)，DIBH靶區(qū)周圍正常組織的并發(fā)癥發(fā)生率較FB更低。Simonetto等[41]研究了由放療引起的缺血性心臟病的死亡率，F(xiàn)B下平均預(yù)期壽命減少0.11年，DIBH下則僅減少0.07年。Kuo等[39]分析了正常組織的并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示與深吸氣4DCT計(jì)劃相比，DIBH下長(zhǎng)期心臟死亡率降低了40%，左肺放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)降低了37.96%（P＜0.001）。Bruzzaniti等[35]研究也顯示使用DIBH較FB的放射性肺炎發(fā)生率和遠(yuǎn)期放射性心臟病死亡率均有降低，同時(shí)在食管晚期毒性發(fā)生率中也能觀察到明顯降低[42]。

4 總結(jié)與展望

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，放療已經(jīng)朝著靶區(qū)高精度以及瘤區(qū)高劑量的趨勢(shì)發(fā)展。但肺癌由于其所處解剖位置的特殊性及呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，往往使得治療計(jì)劃較難規(guī)劃。而DIBH技術(shù)則可在胸部放療中消除呼吸運(yùn)動(dòng)，增加肺體積以精確放療靶區(qū)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但是DIBH技術(shù)在臨床的實(shí)際應(yīng)用過程中也存在諸多問題，如患者每次屏氣程度不同、呼吸疲勞及治療時(shí)間延長(zhǎng)等。因此就需要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格的呼吸訓(xùn)練，要求患者每次深吸氣屏氣時(shí)實(shí)際肺體積及胸廓起伏程度達(dá)到盡可能一致。另外，有學(xué)者在左乳癌放療的研究中也發(fā)現(xiàn)DIBH技術(shù)能使患者得到臨床獲益，而且，該獲益無關(guān)年齡、腫瘤預(yù)后及平均心臟劑量等因素[41]。所以，該研究提出應(yīng)該在左側(cè)乳腺癌患者放療中盡可能應(yīng)用DIBH技術(shù)。目前，DIBH技術(shù)已愈來愈多的應(yīng)用于胸部放療中，在信息化以及數(shù)據(jù)化時(shí)代，更多自動(dòng)化技術(shù)結(jié)合DIBH，也使得DIBH技術(shù)在臨床應(yīng)用中日臻成熟，其不足之處也必將獲得改善，從而為更多的腫瘤患者服務(wù)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突