房間隔缺損治療后遠期療效和預(yù)后的研究進展

董卓亞，洪海筏

房間隔缺損（ASD）是先天性心臟病最常見的類型之一，發(fā)病率約0.3%，并且在過去的50年中，先天性心臟病和ASD的患病率有所增加[1-2]。ASD在兒童時期的臨床癥狀多數(shù)不明顯，在成人期才慢慢出現(xiàn)癥狀，可表現(xiàn)為運動不耐受、心律失常[3]、肺動脈高壓（PH）[4]及右心衰竭等。目前ASD已經(jīng)可以通過外科手術(shù)或內(nèi)科介入修復(fù)，具有療效確切、安全性高及病死率低等優(yōu)點。隨著醫(yī)療水平的提高，手術(shù)方式也日漸改良，包括傳統(tǒng)的開胸修補術(shù)、小切口封堵（包括正中和側(cè)切口）、胸腔鏡和機器人手術(shù)。但是ASD患兒經(jīng)過心臟手術(shù)或介入術(shù)后長期治療效果、預(yù)后生存狀態(tài)目前尚沒有得到非常完整的記錄、總結(jié)和統(tǒng)計，而這些數(shù)據(jù)對ASD患者的遠期隨訪、就業(yè)活動能力和相關(guān)社會負擔(dān)至關(guān)重要。本文結(jié)合ASD治療的遠期臨床療效及近年來長期隨訪資料研究，對ASD經(jīng)過治療后的遠期療效和預(yù)后做一綜述。

1 ASD患者未經(jīng)治療的中遠期并發(fā)癥

ASD可出現(xiàn)在任何年齡，其中女性占繼發(fā)性ASD患者的65%～75%，但靜脈竇型和原發(fā)孔型ASD的性別分布相同。許多患有ASD的患者沒有明顯的癥狀，出現(xiàn)癥狀的年齡相差很大，勞累性呼吸困難或劇烈運動不耐受是最常見的初始癥狀。心房顫動（AF）或心房撲動（AFL）的發(fā)生跟年齡相關(guān)，40歲前很少發(fā)生右心擴張和伸展，而右心擴張重塑通常會引起嚴重的癥狀，如心動過速和全身心輸出量減少[5]。失代償性右心衰竭通常發(fā)生在老年ASD患者，伴有嚴重的三尖瓣關(guān)閉不全（繼發(fā)于嚴重的右心和三尖瓣環(huán)擴張），且伴有不同嚴重程度的PH[6]。有時反常栓子或短暫性腦缺血發(fā)作可能是ASD的首發(fā)癥狀，發(fā)紺在下竇靜脈缺損中更常見。雖然ASD在兒童期發(fā)生心力衰竭的概率較高，但較多患者在成人期40歲以后才出現(xiàn)心力衰竭跡象[7]。

目前認為＜5 mm的ASD在出生后的第一年內(nèi)大多會自然閉合，＞1 cm的缺損很可能需要內(nèi)科/外科介入來閉合缺損。對于2～3 mm的小缺陷且無右心衰竭跡象的成年患者，需要每2～3年進行一次超聲心動圖檢查，評估右心功能和結(jié)構(gòu)，并且注意監(jiān)測AF、栓塞性中風(fēng)或心力衰竭風(fēng)險。10%未經(jīng)治療的ASD患者在40歲或以后發(fā)生室上性心律失常，特別是AF、右心衰及中風(fēng)等，其發(fā)病率隨著年齡的增長而持續(xù)增加[8]。

2 治療后的早期并發(fā)癥

需要外科或介入治療的早期指標包括：ASD缺損直徑≥5 mm，且伴有血流動力學(xué)意義，或合并梗阻性肺動脈高壓，或合并其他心肌或瓣膜疾病。其治療從整體來看，近期療效是非常理想的，只有少部分患者出現(xiàn)并發(fā)癥，如心律失常、殘余分流等，殘余分流一般在大型ASD或篩孔型ASD術(shù)后的患兒出現(xiàn)，直徑≤3 mm的殘余分流，多數(shù)在術(shù)后1～3個月內(nèi)閉合，若直徑＞5 mm，并且有血流動力學(xué)意義，則需要再次封堵處理[4]。一項對ASD介入患者的Meta分析[6]顯示并發(fā)癥在圍手術(shù)期的發(fā)生率為1.6%，包括一過性的傳導(dǎo)阻滯、心律失常等，也可發(fā)現(xiàn)較嚴重的并發(fā)癥，包括封堵器移位（0.7%）和心包填塞（0.1%）。

3 長期療效和預(yù)后

3.1 心律失常 心律失常是ASD術(shù)后并發(fā)癥中較常見的類型，也是長期隨訪中出現(xiàn)頻率最高的并發(fā)癥。ASD術(shù)后常見的心律失常有竇性心動過緩、房性早搏、AF、AFL、陣發(fā)性室上性心動過速（PSVT）和房室傳導(dǎo)阻滯[9-10]。ASD老年患者AFL和AF很常見，這些患者的房性快速性心律失常或緩慢性心律失常是由長期右心房擴張和牽張引起的，可能會因三尖瓣關(guān)閉不全、PH、心力衰竭而加劇[11]。長期隨訪中AFL或AF隨著平均手術(shù)年齡超過11歲而逐漸升高[12-13]，在長期隨訪中，在兒童期或成年早期接受ASD封堵術(shù)的患者，AFL或AF及病態(tài)竇房結(jié)綜合征的發(fā)生都明顯降低[14]。約10%未經(jīng)治療的ASD患者在40歲時以上發(fā)生PSVT和AF，其發(fā)病率隨著年齡的增長而持續(xù)增加（據(jù)報道老年患者的發(fā)病率為20%～50%）[15]。目前認為，對于這些患者積極的治療仍然可以防止PSVT或AFL的發(fā)生和復(fù)發(fā)，但未接受手術(shù)治療的成年患者，由長期壓力增加引起心房永久性重塑已經(jīng)導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[16-17]。Kort等[18]報道了一系列60歲以上修復(fù)的ASD，與早期修復(fù)相比，老年ASD修復(fù)后相對預(yù)后差，長期容量和壓力負荷過重、肺血管疾病以及心房擴張引起的AF，都可能是影響晚期ASD修復(fù)預(yù)后的危險因素。18.9%的重度ASD患者有房性心律失常（盡管有許多癥狀），無論是否有殘余分流，心律失?；颊叩挠倚氖?左室比值均增加，支持了這一觀點，提示盡管血流動力學(xué)已經(jīng)糾治，但心肌功能障礙可能是持續(xù)性的，并且是導(dǎo)致隨后心律失常的驅(qū)動因素[19]。晚期接受ASD修補的患者，無論是手術(shù)還是導(dǎo)管，都存在慢性血流動力學(xué)風(fēng)險，有發(fā)生全身性血栓栓塞的可能。

3.2 運動能力 無論患者術(shù)前左向右分流的大小如何，患者年齡高于或低于40歲，ASD修補術(shù)后機體攝氧量明顯好轉(zhuǎn)。Giardini等[20]研究記錄了修補術(shù)后患者左心室充盈的改善以及全身心輸出量增加的數(shù)據(jù)，證實患者在ASD治療后感覺更好，也提高了運動能力。兒童期閉合的益處已逐步被證實，兒童ASD手術(shù)治療后的長期預(yù)后（30～41年）顯示了良好的生存率和低發(fā)病率[21]，與普通人群相比，成年期患有小面積未修復(fù)ASD的患者存活時間更短，患慢性病概率更大，最大運動能力受損更嚴重，壓力水平也更高[22]。

3.3 心臟重塑 ASD修補后，心臟重構(gòu)發(fā)展較快。右心房和心室容積在24 h內(nèi)明顯降低，并且其重塑過程持續(xù)至少1年。重塑過程中，右心室比右心房先發(fā)生重塑[23]。此外，右心房重塑的程度與治療年齡成反比。研究顯示，年長時接受ASD閉合術(shù)的患者中，高達64%的患者存在持續(xù)右心房擴張，并與腦鈉肽水平升高和右心室舒張功能障礙呈正相關(guān)[24]。有研究分析了因先天性心臟病變而接受手術(shù)的患者的右心室活檢標本，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化、肌纖顫松解、Z帶、其他組織學(xué)異常隨年齡的增加而增加，且普遍出現(xiàn)在30歲及以后[24]。這些形態(tài)學(xué)變化將與心臟儲備和心肌收縮力的不良影響相一致。

3.4 PH 在未經(jīng)治療的ASD患者隨著年齡增大PH的發(fā)生率可高達9%～22%，在成人ASD患者中，PH的嚴重程度受年齡、性別、缺損大小和三尖瓣反流程度的影響，成年人ASD術(shù)后中重度PH明顯好轉(zhuǎn)，部分患者仍會存在輕度至中度的PH，術(shù)后發(fā)生PH的概率約為6%，在伴輕中度PH或者三尖瓣反流的年輕ASD患者，發(fā)生率更低[25]。當(dāng)ASD較大且不受限制且存在靜息性紫紺時，應(yīng)考慮患者患有艾森曼格綜合征。如果PH患者存在較小的ASD，則應(yīng)尋找其他原因。有一些ASD患者由于肺動脈壓高和高肺血管阻力持續(xù)存在，導(dǎo)致右向左分流時，需要先接受靜脈內(nèi)注射依前列醇或口服波生坦治療先降低PH，隨后進行ASD修補[23]。

3.5 術(shù)后頭痛或偏頭痛 研究表明部分先天性心臟病患者與偏頭痛相關(guān)，尤其是卵圓孔未閉患者，一些研究顯示偏頭痛的發(fā)生在ASD患者中比普通人群發(fā)生率高[26]。偏頭痛發(fā)生可能的影響因素：（1）可能與微小栓塞有關(guān)，一部分ASD患者術(shù)后殘余分流存在，使微栓子能夠直接從右房到達左房進入到體循環(huán)[17]，目前這種微栓塞從靜脈系統(tǒng)直接來源的機制有爭議。Mortelmans等[27]對25篇報道ASD介入術(shù)后偏頭痛的文獻共1 646例患者進行分析，術(shù)前存在偏頭痛的患者術(shù)后14%偏頭痛減輕、37%消失、63%持續(xù)存在；術(shù)后新發(fā)偏頭痛的發(fā)生率為10%～18%，34%的患者術(shù)后新發(fā)偏頭痛多發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，以有先兆偏頭痛的類型為主。（2）封堵器附近血小板激活。Rodrs Cabau等[28]認為單純使用阿司匹林比聯(lián)合使用氯吡格雷及阿司匹林，不利于改善癥狀和增加偏頭痛的發(fā)生率?？赡軝C制為血小板激活導(dǎo)致5羥色胺釋放，引起偏頭痛。（3）心房利鈉肽（ANP）增加。ASD患者大部分左向右分流，心房間血液分流在術(shù)后減少或消失，導(dǎo)致心房壓變化明顯，引起ANP水平增高，而研究發(fā)現(xiàn)ANP與偏頭痛明確相關(guān)[25]。

4 研究進展

ASD術(shù)后嚴重并發(fā)癥和修復(fù)手術(shù)年齡和術(shù)前主肺動脈收縮壓有關(guān)。Gupta等[29]的回顧性研究首次證明了早期手術(shù)閉合的好處，術(shù)后房性心律失常的發(fā)生率似乎與修復(fù)時患者的年齡有關(guān)，同時兒童期閉合的益處已被其他人證實[12]，手術(shù)成功后，患者的預(yù)期壽命與一般人群相似。Roos-Hesselink等[14]的回顧性研究首次證明了早期ASD手術(shù)閉合的優(yōu)點：納入研究中的135例患者中有131例獲得長期生存，ASD術(shù)后10年和20年的累積生存率為100%，30年和40年的累積生存率分別為98%和91%。Vereczkey等[30]在對105例ASD-II型和30例靜脈竇型進行ASD手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)年齡為7.5±3.5歲（0～14歲），且沒有住院或早期死亡病例；在105名符合條件的患者中，85名（81%）同意在平均隨訪35年（30年～41年）后參加第三次隨訪研究；在21例靜脈竇缺損患者中，19例有異常肺靜脈引流、1例患者有持續(xù)性左上下腔靜脈。在整個隨訪期間，16%的患者出現(xiàn)癥狀性心律失常，同時未發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者，隨訪患者中AF的患病率（22%）高于普通人群（＜0.5%），但明顯低于ASD患者（高達50%）和成人年齡手術(shù)后的AF的發(fā)生率。這表明早期閉合在很長一段時間內(nèi)是有益的；手術(shù)疤痕似乎不會引起大范圍的心房撲動；AF的發(fā)生率較低似乎與較早終止左向右分流有關(guān)，從而防止右側(cè)壓力過載和進一步右心房擴張，從而增加房性心律失常的易感。裝置ASD閉合是否也能長期防止SVT的發(fā)生，還是會通過直接牽拉房間隔或裝置周圍形成圓形疤痕而使患者容易發(fā)生心律失常，目前尚不清楚。當(dāng)在老年患者中進行修復(fù)時，晚期心力衰竭、中風(fēng)和房顫明顯更頻繁。

當(dāng)ASD出現(xiàn)時，左心室最終可能衰竭一些機制已經(jīng)被提出，包括左心室的“利用不足”，右心室負荷過重與左心室舒張順應(yīng)性之間的相互作用，室間隔異常運動，和左心室收縮力的內(nèi)在損害[31]。事實上，長期隨訪中發(fā)現(xiàn)有21%的ASD患者在25歲之前發(fā)展AF[32]，術(shù)后房性心律失常的發(fā)生率似乎與修復(fù)時患者的年齡有關(guān)。Drissa等[33]發(fā)現(xiàn)＞60歲的患者中年齡越大臨床表現(xiàn)越重。盡管一些研究都報道了持續(xù)的心室擴張在經(jīng)導(dǎo)管ASD閉合術(shù)的早期和中期隨訪效果良好。ASD手術(shù)及介入治療患者例數(shù)的增多和各中心經(jīng)驗的積累，并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸下降，早期和現(xiàn)階段嚴重并發(fā)癥的種類也發(fā)生了變化。然而，ASD治療后的長期療效及隨訪的綜合數(shù)據(jù)是有限的，有些并發(fā)癥可發(fā)生在ASD手術(shù)或介入治療數(shù)十年后。

5 總結(jié)

ASD與持續(xù)的左向右分流有關(guān)，并可導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化、心律失常、右心室重構(gòu)、PH和心力衰竭因此，對于有“血流動力學(xué)顯著”缺陷并有右側(cè)房室擴張跡象的患者，建議在兒童時期進行閉合。因為ASD將導(dǎo)致不同程度的右心容量超負荷、PH、充血性心力衰竭、房性心律失常等，并且隨著年齡的增長，癥狀越來越突顯，且并發(fā)癥越來越多，嚴重影響生活質(zhì)量，甚至縮短患者平均壽命。ASD病人，不論他們手術(shù)時的年齡，或手術(shù)與否，都應(yīng)該長期監(jiān)測預(yù)后。本研究建議ASD患者術(shù)后每隔10年使用同一種方案進行同質(zhì)化檢查來評估ASD術(shù)后影響。跟蹤ASD患者疾病變化，選擇合適的干預(yù)時機，對于提高患兒的生存質(zhì)量、減少預(yù)后相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突