超聲檢查評估分化型甲狀腺癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的研究進(jìn)展

田 艷，馬姣姣，席雪華，張 波

中日友好醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100029

甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是臨床中常見的內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率目前逐年上升，已經(jīng)成為發(fā)病率增長速度較快的惡性腫瘤之一[1]。分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是甲狀腺癌最常見的一種組織學(xué)類型，約占甲狀腺癌的90%。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與DTC患者復(fù)發(fā)率增高密切相關(guān)，是疾病復(fù)發(fā)性和持續(xù)性最常見的獨(dú)立危險因素[2]。對甲狀腺癌患者進(jìn)行基于分區(qū)的頸部淋巴結(jié)清掃手術(shù)至關(guān)重要[3]，術(shù)前頸部超聲檢查是發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首選檢查方式。本文對常規(guī)超聲、彈性成像、超聲造影、超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢、人工智能深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，在DTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 常規(guī)超聲檢查的應(yīng)用

美國甲狀腺協(xié)會建議[4]，對所有因活檢證實(shí)的甲狀腺癌而接受甲狀腺切除術(shù)的患者，術(shù)前均需通過超聲檢查評估頸部淋巴結(jié)， 并作為評估復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行危險分層的一部分。

DTC中90%以上為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC),PTC有明顯的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的傾向[5]。最常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域?yàn)榭拷谞钕俚闹醒雲(yún)^(qū)。對于側(cè)區(qū)頸部淋巴結(jié)而言,Ⅳ區(qū)及Ⅲ區(qū)為最常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域，Ⅱ區(qū)、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對較低,而Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移則更為罕見[6]。然而，有時可發(fā)生“跳躍式轉(zhuǎn)移”，即在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移的情況下發(fā)生側(cè)區(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其發(fā)生率1.6%～21.8%[7]，主要與甲狀腺內(nèi)病灶位于甲狀腺上極或峽部等因素有關(guān)。在工作中要注意進(jìn)行規(guī)范的頸部淋巴結(jié)分區(qū)域檢查，防止遺漏。

淋巴結(jié)圓形(短軸/長軸>0.5)、囊性改變、淋巴門消失、團(tuán)狀高回聲(回聲高于周圍肌肉)、血管分布異常(外周血流或內(nèi)部及外周混合血流)被認(rèn)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的可疑征象。然而，僅僅依靠某個單獨(dú)的超聲特征不能診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。淋巴結(jié)指數(shù)(短軸/長軸)>0.5的敏感性為24%～80%,特異性為71%～89%；淋巴結(jié)內(nèi)點(diǎn)狀鈣化和囊性改變的敏感性通常小于50%，特異性大于90%;淋巴門消失敏感性88%～93%，特異性53%～90%;團(tuán)狀高回聲敏感性55%～86%，特異性70%～95.5%;異常的淋巴結(jié)血管分布特異性大于95%，敏感性53%[8-9]?；谏鲜鲆蛩兀g(shù)前常規(guī)超聲檢查并不能100%準(zhǔn)確評估甲狀腺癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

當(dāng)合并以下因素時應(yīng)更加重視，主要包括甲狀腺內(nèi)病灶較大(最大直徑>6.5 mm)、多灶、甲狀腺外侵犯[10]，進(jìn)行規(guī)范、多切面、仔細(xì)的頸部淋巴結(jié)掃查。同時注意與其他情況鑒別，比如鄰近的頸部正常結(jié)構(gòu)(氣管軟骨、肌肉、甲狀旁腺等)、肉芽組織、創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤等。

2 超聲新技術(shù)在評估甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

2.1 超聲造影

超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography, CEUS)是一種研究組織微血管灌注的技術(shù)，有助于為甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供有價值的依據(jù)。

有多項(xiàng)研究認(rèn)為動脈期向心性增強(qiáng)、混合性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)后較灰階超聲范圍擴(kuò)大是CEUS評估DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征性表現(xiàn)，其中向心灌注最有意義[11-12]。文獻(xiàn)報(bào)道動脈期向心增強(qiáng)對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有較高的特異性(94%)和中等敏感性(44%),當(dāng)向心增強(qiáng)和混合增強(qiáng)相結(jié)合時，敏感性提高到89%，特異性為71%；不均勻增強(qiáng)對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感性為83%，特異性為84%[13]。

CEUS在評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有重要價值，與常規(guī)超聲聯(lián)合使用可提高DTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性,減少對良性淋巴結(jié)進(jìn)行不必要的穿刺，而針對淋巴結(jié)增強(qiáng)區(qū)域活檢助于提高活檢陽性率[14]。另外，頸部淋巴結(jié)消融治療術(shù)后可以使用CEUS評估消融區(qū)域，從而判斷療效[15]。

2.2 超聲彈性成像

超聲彈性成像技術(shù)通過獲得組織的彈性信息進(jìn)行成像，被廣泛應(yīng)用于臨床。早期使用準(zhǔn)靜態(tài)方法的超聲彈性成像技術(shù)應(yīng)用于淺表淋巴結(jié)病變，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)應(yīng)變指數(shù)或肌肉-淋巴結(jié)應(yīng)變比(muscle-to-lymph node strain index)最為準(zhǔn)確。隨著超聲彈性技術(shù)的發(fā)展，不同研究及文獻(xiàn)報(bào)道了在評估頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面的應(yīng)用。應(yīng)用實(shí)時彈性成像(real-time elastography，RTE)技術(shù)[16]，通過5種定性彈性圖模式相關(guān)的評分系統(tǒng)，彈性成像的特異性與準(zhǔn)確性均高于灰階超聲，但敏感性降低(灰階超聲的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為98%、59%和84%，而彈性成像的敏感性和準(zhǔn)確性分別為83%、100%和89%)。應(yīng)用聲輻射力脈沖成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)[17]，顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的剪切波速度(4.61±2.56)m/s高于良性淋巴結(jié)(2.01±0.95)m/s。截?cái)嘀禐?.595 m/s，ROC曲線預(yù)測轉(zhuǎn)移的敏感度為82.9%，特異性為93.1%。剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)[18]聯(lián)合灰階超聲對甲狀腺乳頭狀癌的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測，顯著優(yōu)于灰階超聲單獨(dú)預(yù)測。

超聲彈性成像技術(shù)可以通過直接測量頸部淋巴結(jié)的硬度或聯(lián)合灰階超聲預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在淋巴結(jié)鑒別診斷方面可以作為常規(guī)超聲檢查的補(bǔ)充方法。但是由于較依賴檢查手法的穩(wěn)定性，需要檢查者進(jìn)行規(guī)范操作的培訓(xùn)，作為一項(xiàng)新技術(shù)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)還有待于進(jìn)一步完善。

2.3 超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查

超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查 (fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)依靠超聲引導(dǎo)定位的優(yōu)勢，取得細(xì)胞從而進(jìn)行病理診斷，但經(jīng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。對頸部淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測 (thyroglobulin measurement in the needle washout after fine-needle aspiration，F(xiàn)NA-Tg)，可以作為細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)的輔助手段，提高DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷準(zhǔn)確性。

甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)檢測包括免疫測定法(immunometric assay,IMA)、放射免疫測定法(radioimmunoassay,RIA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immuno sorbent assay,ELISA)、免疫放射測定(immunoradiometric assay,IRMA)和免疫化學(xué)發(fā)光測定(immunochemiluminometric assays,ICMA)。所有的分析都有不同的功能敏感性、分析間的變異性和干擾因素。RIA和IRMA比ELISA更廣泛地使用，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩奶禺愋?。目前，沒有指南推薦使用某種特定方法進(jìn)行FNA-Tg檢測，推薦使用滿足靈敏度要求的測定方法，并在經(jīng)過國家或國際認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

到目前為止，F(xiàn)NA-Tg對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷閾值還沒有達(dá)成共識，目前診斷閾值較多應(yīng)用1.0 ng/mL,FNA-Tg與FNAC聯(lián)合應(yīng)用可提高FNAC診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性[19-20]。血清Tg是一個潛在的影響因素，因?yàn)樵谶M(jìn)行穿刺時，外周血中的Tg會污染吸入液，而血清Tg與濾泡細(xì)胞的存在有關(guān)，檢測復(fù)發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的FNA-Tg截止值仍有爭議。有研究使用了FNA-Tg和血清Tg之間的比率，以進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。在沒有甲狀腺的情況下，F(xiàn)NA-Tg與血清Tg截止比值為1時，診斷性能為100%[21]。良性淋巴結(jié)中的FNA-Tg假陽性很少見，除非穿刺穿過殘余甲狀腺組織，假陰性FNA-Tg可能是由于樣本不足所致。

FNA-Tg 在DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中是FNAC的重要補(bǔ)充、具有重要的應(yīng)用價值，但是最佳診斷閾值、最佳的檢測方法、各種干擾因素對其診斷準(zhǔn)確性影響及取樣方法，仍然需要進(jìn)一步的探索和研究，以達(dá)到統(tǒng)一共識。

2.4 深度學(xué)習(xí)

近年來，大數(shù)據(jù)與人工智能技術(shù)已經(jīng)逐步應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，基于人工智能的影像診斷相比于醫(yī)師閱片診斷，效率更高，客觀性更強(qiáng)。

有研究利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練了定位和鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)節(jié)計(jì)算機(jī)輔助檢測與診斷(computer-aided detection and diagnosis, CAD)系統(tǒng)，良性淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)做為數(shù)據(jù)集被分為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測試集。構(gòu)建模型預(yù)測淋巴結(jié)惡性腫瘤的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性分別為83.0%、79.5%和87.5%[22]。

有文獻(xiàn)通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法開發(fā)針對DTC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。采用臨床特征、甲狀腺病變的超聲特征、甲狀腺細(xì)針穿刺活檢結(jié)合基因檢測等變量來預(yù)測頸部中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，構(gòu)建預(yù)測模型[23-25]。

隨著規(guī)范化數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)庫建立、人工智能技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，深度學(xué)習(xí)算法不斷演變，產(chǎn)生了很多不同的網(wǎng)絡(luò)模型訓(xùn)練方式，為超聲影像計(jì)算機(jī)輔助檢測與診斷系統(tǒng)的建立提供了更多、更可靠的發(fā)展前景。

3 問題與展望

常規(guī)超聲檢查是頸部淋巴結(jié)評估最常用的影像檢查方法，診斷特異性較高(75.9%～98.7%)，但是敏感性較低(29.7%～41.4%)[8]。FNAB是評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)NA-Tg對于篩選可疑淋巴結(jié)對于防止漏診及避免不必要的淋巴結(jié)穿刺至關(guān)重要。熟悉DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常規(guī)超聲檢查特征，掌握超聲造影、彈性成像的超聲表現(xiàn)，有助于提高診斷水平，從而幫助分化型甲狀腺癌治療方案的正確制定。隨著醫(yī)學(xué)影像大數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程的不斷進(jìn)步、規(guī)范化數(shù)據(jù)采集規(guī)模的擴(kuò)大，人工智能技術(shù)與多模態(tài)超聲檢查結(jié)合的更加深度的結(jié)合，DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷及預(yù)后預(yù)測將會發(fā)生可預(yù)見的變革，盡管目前這種變革的應(yīng)用依然受到各種因素的制約。