肝細(xì)胞癌的CT和MRI研究進(jìn)展

崔 勇，高佳娟，顧天文，于 瀅，路 鑫

(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 醫(yī)療器械學(xué)院， 沈陽(yáng) 110016；2.遼寧省醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)院， 沈陽(yáng) 110179)

肝癌是世界上第六大常見(jiàn)癌癥，也是第三大致命癌癥[1]。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加，根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2030年將有超過(guò)100萬(wàn)人死于肝癌[2]。根據(jù)原發(fā)灶的部位不同，肝癌可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌中絕大多數(shù)是HCC，約占病例的90%。由于診斷為HCC的個(gè)體80%以上存在既往肝硬化史[3]，因此慢性肝損傷和肝硬化被視為HCC的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，肥胖、糖尿病以及長(zhǎng)期飲酒、吸煙和食用黃曲霉素污染的食物，都是導(dǎo)致HCC的因素[4]。在現(xiàn)有的診斷條件下，一旦確診為HCC，患者的5年生存率為5%[5]。

目前臨床上常用的HCC檢測(cè)方法主要有血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)以及病理穿刺活檢等方法。其中，影像學(xué)檢查由于其非侵入性及成像方式多等優(yōu)點(diǎn)，已成為HCC檢測(cè)必不可少的途徑。隨著成像技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種影像技術(shù)都在不斷演變，同種技術(shù)不同的成像模式對(duì)應(yīng)著不同的臨床需要。因此，本文著重分析目前CT和MRI不同成像模式的原理及其臨床應(yīng)用，希望能夠?yàn)镠CC臨床診斷方法的選擇提供新的思路。

1 計(jì)算機(jī)斷層掃描

CT成像是臨床上最早應(yīng)用于腫瘤診斷的成像方式，多探測(cè)器計(jì)算機(jī)斷層掃描(multi detector computed tomography, MDCT)是評(píng)估患者疾病的主要方法。MDCT可以用來(lái)評(píng)估局灶性和彌漫性肝臟疾病，但由于影像科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)在圖像解讀中起著關(guān)鍵作用，他們對(duì)圖像的評(píng)價(jià)往往是主觀(guān)的，所以常規(guī)CT在檢測(cè)、定性和定量HCC方面并不理想。此外，由于讀取器間存在的差異可能會(huì)導(dǎo)致不必要的活檢，進(jìn)而可能導(dǎo)致出血、膿毒癥、類(lèi)癌危象和腫瘤接種等并發(fā)癥的出現(xiàn)[6]，因此迫切需要新的成像工具來(lái)減少讀取器間的差異。新技術(shù)不僅要提供形態(tài)信息，還要提供定量功能數(shù)據(jù)。據(jù)報(bào)道，一些先進(jìn)的CT成像技術(shù)如雙能CT、灌注CT和基于人工智能的方法，在一定程度上提高了肝臟動(dòng)態(tài)CT的診斷性能。

1.1 雙能CT

1.1.1一般原則

雙能CT(dual-energy CT, DECT)自2006年開(kāi)始應(yīng)用于臨床。在常規(guī)的單能CT(single-energy CT, SECT)掃描中，不同元素如鈣、碘、脂肪、水和鐵，在不同能量下會(huì)表現(xiàn)出不同的行為。與傳統(tǒng)SECT不同，DECT能夠區(qū)分密度相似但元素組成不同的結(jié)構(gòu)。DECT允許生成多個(gè)數(shù)據(jù)集，包括虛擬單色圖像(virtual monochromatic images, VMI)、材料密度圖像(例如碘圖)和虛擬非對(duì)比圖像，提供了從SECT無(wú)法獲得的形態(tài)和功能信息，為肝臟成像的多種應(yīng)用提供了可能[7]。

1.1.2臨床應(yīng)用

虛擬平掃成像(virtual noncontrast, VNC)是DECT最具研究?jī)r(jià)值的應(yīng)用之一，有可能真正代替非增強(qiáng)CT(true nonenhanced CT, TNCT)。該技術(shù)的基礎(chǔ)是從每個(gè)圖像體素的CT數(shù)值中識(shí)別和去除碘，減少了輻射劑量的遞送。然而在臨床實(shí)踐中，VNC也存在局限性，如碘減量不均勻、鈣化和金屬夾的衰減，都可能影響診斷的準(zhǔn)確性。此外，VNC和TNCT在圖像上測(cè)量的衰減存在顯著差異[8]，需要進(jìn)一步優(yōu)化材料分解算法，以獲得準(zhǔn)確、可靠的VNC衰減值。

DECT可以通過(guò)提高病灶的對(duì)比度和降低圖像的噪聲來(lái)提高檢出率。DECT可以增強(qiáng)碘信號(hào)，并在重建的虛擬單能圖像(virtual monoenergetic image, VMI)和碘圖上顯示碘信號(hào)的差異。基于DECT的碘圖可以定量評(píng)估對(duì)比度的增強(qiáng)和沖洗?；贒ECT的碘定量也有助于檢測(cè)可疑病例中的門(mén)靜脈癌栓。Nagayama等[9]報(bào)告稱(chēng)，當(dāng)多相肝臟CT的對(duì)比劑劑量減少50%時(shí)，沒(méi)有出現(xiàn)圖像質(zhì)量下降或病灶顯著性丟失的現(xiàn)象。此外，由于DECT減少了光束硬化偽影，基于DECT的VMI可以在腹壁較大的患者中提高對(duì)包括HCC在內(nèi)的高血管性肝腫瘤的檢測(cè)能力[10]。

DECT還可以用來(lái)評(píng)估HCC的治療效果。HCC經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療后的效果可以在碘圖上進(jìn)行評(píng)估，從而檢測(cè)殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤[11]。利博多(Lipiodol)碘化油注射液在腫瘤介入治療中可用于傳統(tǒng)的TACE，因?yàn)樗牡獬煞挚梢栽贑T圖像上顯示腫瘤，有助于監(jiān)測(cè)TACE術(shù)后腫瘤的變化。因此，通過(guò)DECT也許能實(shí)現(xiàn)Lipiodol的準(zhǔn)確定量。

1.2 CT灌注成像

1.2.1一般原則

灌注定義為每次通過(guò)一處組織的“真實(shí)”血流。帶有成像和對(duì)比劑管理的灌注CT(perfusion CT, pCT)可以根據(jù)CT的圖像數(shù)據(jù)創(chuàng)建組織灌注的定量圖，并使用色標(biāo)顯示。典型的pCT檢查分為灌注期和間質(zhì)期，建議采集時(shí)間為40～60 s。圖像數(shù)據(jù)集由CT掃描儀附帶的專(zhuān)用pCT數(shù)據(jù)處理軟件包處理，并計(jì)算灌注參數(shù)。不同制造商開(kāi)發(fā)了幾種數(shù)學(xué)模型來(lái)計(jì)算灌注參數(shù)，其中最大初始斜率法、雙輸入單室模型和反褶積法是最常用的模型[12]。由于腫瘤的血供與正常肝臟不同，對(duì)HCC血流量進(jìn)行放射學(xué)評(píng)估也有助于臨床診斷[13]。

1.2.2臨床應(yīng)用

在HCC診斷的臨床實(shí)踐中，F(xiàn)isher等[14]將從pCT數(shù)據(jù)得出的病變形態(tài)和門(mén)靜脈灌注進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，結(jié)果表明其對(duì)于區(qū)分動(dòng)脈假性病變和HCC具有較高的診斷準(zhǔn)確性。Hatzidakis等[15]發(fā)現(xiàn)，在pCT的所有可用參數(shù)中，最大增加斜率對(duì)于區(qū)分正常肝臟實(shí)質(zhì)和HCC是最有效的。此外，通過(guò)觀(guān)測(cè)腫瘤門(mén)靜脈血流可以預(yù)測(cè)HCC的微血管侵犯[16]。

pCT對(duì)于評(píng)估治療效果，尤其是在早期HCC的治療期間，具有潛在的重要意義。肝臟灌注指數(shù)(hepatic perfusion index, HPI)是pCT的一個(gè)參數(shù)。射頻消融后記錄的HPI可作為局灶性肝損傷患者殘留腫瘤的早期定量生物標(biāo)志物[17]。HPI在預(yù)測(cè)TACE治療后的效果和生存率方面也有一定的前景。Su等[18]認(rèn)為肝動(dòng)脈灌注、HPI和肝門(mén)靜脈灌注值是TACE治療后短期反應(yīng)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。pCT在評(píng)估抗血管生成藥物(如索拉非尼)治療后的早期反應(yīng)是有效的，但來(lái)自不同掃描者的pCT數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生不同的結(jié)果，所以在臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有依靠pCT來(lái)標(biāo)記腫瘤反應(yīng)的發(fā)生。盡管傳統(tǒng)的腫瘤成像標(biāo)準(zhǔn)(RECIST/mRECIST標(biāo)準(zhǔn))在評(píng)估某些治療(如抗血管生成藥物)方面的價(jià)值較小，但仍在使用。此外，腫瘤密度測(cè)量(Choi和Chung標(biāo)準(zhǔn))仍在評(píng)估中[19]。

1.3 基于人工智能的方法

1.3.1一般原則

人工智能(artifcial intelligence, AI)是通過(guò)機(jī)器來(lái)發(fā)起人類(lèi)智能行為的一種能力。隨著醫(yī)療信息化的逐步成熟，臨床數(shù)據(jù)呈指數(shù)型增長(zhǎng)，深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用日益突出。目前，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(con-volutional neural network, CNN)的深度學(xué)習(xí)在圖像模式識(shí)別方面，以及作為實(shí)現(xiàn)人工智能的一種策略方面得到了很多關(guān)注[20]。CNN的深度學(xué)習(xí)在圖像模式識(shí)別方面表現(xiàn)良好，使用這種方法可以在不依賴(lài)放射科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的情況下區(qū)分肝臟腫塊。使用深度學(xué)習(xí)可以對(duì)CT圖像進(jìn)行處理，可以使HCC的診斷效果得到提升。

1.3.2臨床應(yīng)用

2017年，Yasaka等[21]通過(guò)使用具有CNN的深度學(xué)習(xí)方法研究動(dòng)態(tài)對(duì)比劑增強(qiáng)型CT對(duì)肝臟腫塊的診斷性能。報(bào)告稱(chēng)，他們的算法在動(dòng)態(tài)CT肝臟腫塊的鑒別方面顯示出較高的診斷性能(肝腫塊鑒別診斷的中值準(zhǔn)確度為0.84)，證明CNN深度學(xué)習(xí)在動(dòng)態(tài)CT上顯示出對(duì)肝臟腫塊鑒別的高診斷性能。2019年，Vorontsov等[22]將深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于CT圖像上惡性肝腫瘤的自動(dòng)檢測(cè)和分割。該算法在檢測(cè)大于2 cm的肝臟病變方面具有較高的準(zhǔn)確性(靈敏度85%)，而在檢測(cè)小于1 cm的肝臟病變時(shí)的準(zhǔn)確性較低(靈敏度10%)。2020年，Yamashita等[23]證明了他們的CNN模型在肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(LI-RADS)的輔助下可以對(duì)肝臟多相CT和MRI掃描進(jìn)行分類(lèi)。同年，Shi等[24]報(bào)道了密集CNN的深度學(xué)習(xí)方法可優(yōu)化增強(qiáng)CT對(duì)肝臟腫瘤的診斷，又進(jìn)一步豐富了影像組織性的深度學(xué)習(xí)內(nèi)容。

目前所有的研究主要關(guān)注深度學(xué)習(xí)技術(shù)的可行性，其中所使用的算法涉及數(shù)據(jù)處理過(guò)程，而這些結(jié)果需要通過(guò)大規(guī)模的外部數(shù)據(jù)集來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證[25]。DeepLesion數(shù)據(jù)集是目前可公開(kāi)獲得的最大的醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)集，可用于多類(lèi)病灶檢測(cè)、病灶檢索和病灶分割[26]，該圖像數(shù)據(jù)集將加速放射學(xué)中深度學(xué)習(xí)的使用。

2 磁共振成像

MRI作為HCC的主要影像檢查手段，在臨床上已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用[27]。MRI通過(guò)檢測(cè)體內(nèi)水分子的微觀(guān)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)來(lái)反映機(jī)體的生理和病理特征。MRI的主要優(yōu)點(diǎn)包括無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射性損害，以及實(shí)現(xiàn)多序列、多參數(shù)成像等。在MRI圖像中，HCC在T1和T2加權(quán)成像上有不同的信號(hào)強(qiáng)度[28]。最常見(jiàn)的是T1加權(quán)成像時(shí)的低強(qiáng)度、T2加權(quán)成像時(shí)的高強(qiáng)度，以及多期動(dòng)態(tài)釓增強(qiáng)成像時(shí)的彌漫性異質(zhì)性動(dòng)脈增強(qiáng)和靜脈沖洗。近年來(lái)，隨著硬件設(shè)備的不斷提升，MRI的先進(jìn)技術(shù)不斷出現(xiàn)，如磁共振彌散加權(quán)成像、彈性成像、灌注加權(quán)成像和波譜成像等。這些新技術(shù)可以從代謝、組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能方面提供信息，因此MRI在HCC的診斷中有超過(guò)CT的趨勢(shì)。

2.1 彌散加權(quán)成像

2.1.1一般原則

磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)是通過(guò)比較組織間水分子運(yùn)動(dòng)的差異來(lái)獲得影像的一種技術(shù)。在MRI中，影響彌散信號(hào)的因素主要有擴(kuò)散強(qiáng)度(b值)、表觀(guān)彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)、T2穿透效應(yīng)等。DWI利用水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的原理，一旦腫瘤細(xì)胞異常增生導(dǎo)致細(xì)胞間空間減小，組織間液的彌散會(huì)受到限制，從而導(dǎo)致DWI高強(qiáng)度和ADC降低。

2.1.2臨床應(yīng)用

DWI在HCC的初始篩查中用處很大，因?yàn)閷⒔?0%～95%的HCC表現(xiàn)為DWI高強(qiáng)度和擴(kuò)散強(qiáng)度(b值)降低[29]。在DWI與磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast-enhancement magnetic resonance imaging, DCE-MRI)聯(lián)合使用的條件下，可有效鑒別診斷肝結(jié)節(jié)性病變與小肝癌。Xu等[30]發(fā)現(xiàn)，DWI與DCE-MRI聯(lián)合使用在識(shí)別小肝癌病變(<1 cm)方面比單獨(dú)使用常規(guī)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI具有更高的靈敏度，常規(guī)技術(shù)的檢出率為68%，而聯(lián)合技術(shù)的檢出率高達(dá)96%。敬文斌等[31]的研究顯示，DWI與DCE-MRI聯(lián)合應(yīng)用可以對(duì)肝臟局灶性結(jié)節(jié)性病變進(jìn)行診斷。肖安嶺等[32]的研究顯示，DWI與DCE-MRI聯(lián)合應(yīng)用在原發(fā)性HCC中的診斷價(jià)值較高，值得推廣。DWI聯(lián)合DCE-MRI檢測(cè)可發(fā)揮各自的診斷優(yōu)勢(shì)，從而獲得良好的診斷效果，能有效降低誤診、漏診率。

2.2 磁共振彈性成像

2.2.1一般原則

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)對(duì)腫瘤的評(píng)估大致可以分解為3個(gè)步驟：首先，在腫瘤附近放置一個(gè)致動(dòng)器，以產(chǎn)生機(jī)械振動(dòng)；其次，以腫瘤為中心的相位對(duì)比MRI采集序列用于編碼運(yùn)動(dòng)；最后，使用重建算法評(píng)估剪切波傳播的力學(xué)特性。MRE可以用來(lái)測(cè)量肝臟硬度，并對(duì)肝纖維化進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)估。

2.2.2臨床應(yīng)用

目前，MRE在肝臟疾病檢查中的應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟。肝臟硬度(liver solidity, LS)與肝纖維化程度密切相關(guān)。肝纖維化的準(zhǔn)確分期對(duì)于確定慢性肝病患者的治療計(jì)劃和隨訪(fǎng)間隔非常重要。2020年，Cho等[33]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)MRE測(cè)量的LS是早期HCC治療后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。2021年，Park等[34]研究發(fā)現(xiàn)，MRE對(duì)單個(gè)結(jié)節(jié)性HCC的腫瘤剛度測(cè)量可以預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)。

2.3 灌注加權(quán)成像

2.3.1一般原則

灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging, PWI)作為一種功能成像技術(shù)，是非侵入性的和實(shí)時(shí)的。PWI包括動(dòng)態(tài)敏感性對(duì)比(dynamic sensitivity comparison, DSC)和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(dynamic contrast enhancement, DCE)灌注。DSC生成血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如相對(duì)腦血容量，用來(lái)反映微血管的密度或面積。DCE也產(chǎn)生一個(gè)類(lèi)似的參數(shù)，如血漿容積和Ktrans，是微血管通透性或毛細(xì)血管“滲漏性”的標(biāo)志。PWI在注射對(duì)比劑后會(huì)增加局部毛細(xì)血管內(nèi)部的磁敏感性，使T1或T2顯著減小，再通過(guò)快速掃描得到一系列動(dòng)態(tài)影像，進(jìn)而根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化規(guī)律來(lái)定量反映局部組織或器官的灌注情況。

2.3.2臨床應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)使用PWI診治HCC的研究較少，其中陳曌等[35]收集分析了36例原發(fā)性HCC病人，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及肝微波射頻消融化療術(shù)后，進(jìn)行了磁共振肝灌注血管造影。結(jié)果分析表明：PWI對(duì)經(jīng)肝臟介入處理化療后的癌細(xì)胞的殘留、復(fù)發(fā)等檢測(cè)結(jié)果的敏感度為0.89，特異度為0.73。該方法雖然能有效地觀(guān)察到HCC的介入治療效果，但其未進(jìn)行絕對(duì)定量化分析。最近出現(xiàn)的KtransPWI，采用新的數(shù)學(xué)模型和掃描序列，具備較高的穩(wěn)定性，可以實(shí)現(xiàn)PWI的絕對(duì)定量分析[36]。

2.4 磁共振擴(kuò)散峰度成像

2.4.1一般原則

磁共振擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一種新技術(shù)，是評(píng)價(jià)癌細(xì)胞周?chē)?rùn)的重要指標(biāo)，成像的基礎(chǔ)為水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)[37]。在DKI的采集流程設(shè)計(jì)中，b值的設(shè)定要高于傳統(tǒng)的DWI，但b值不能過(guò)高，b值過(guò)高會(huì)導(dǎo)致采集組織的不平衡并使圖像的信噪比降低，因此應(yīng)結(jié)合患者的臨床狀況來(lái)選擇合適的b值[38]。

2.4.2臨床應(yīng)用

DKI在HCC的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有較大潛力。郭然等[39]認(rèn)為DKI或許可以作為一種生物影像學(xué)指標(biāo)，為臨床評(píng)價(jià)HCC的時(shí)間和空間異質(zhì)性提供參考。Rosenkrantz等[40]利用DKI在新鮮離體肝臟標(biāo)本中評(píng)估HCC，進(jìn)一步提示DKI提供的參數(shù)對(duì)組織異質(zhì)性可能有更高的敏感性。總之，隨著臨床研究中磁共振成像技術(shù)的不斷發(fā)展，b值的不斷優(yōu)化，DKI有望成為診斷HCC的重要手段。

2.5 磁共振波譜成像

2.5.1一般原則

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)是以MRI原理為基礎(chǔ)，結(jié)合化學(xué)位移和自選耦合現(xiàn)象無(wú)創(chuàng)觀(guān)察活體組織內(nèi)生化變化與代謝情況的診斷方法[41]?？捎糜谌梭w波譜分析的元素主要包括1H、13C、19F和31P等，其中1H和31P的自然豐度高，二者可以在不引入外源性代謝物的條件下，獲得較為充足的磁共振信號(hào)。

2.5.2臨床應(yīng)用

3.0 T磁共振動(dòng)態(tài)磷譜技術(shù)(31P-MRS)能提供有關(guān)細(xì)胞結(jié)構(gòu)更新和細(xì)胞能量代謝狀態(tài)方面的信息，曾應(yīng)用于慢性肝病的分級(jí)以及肝臟腫瘤的診斷和治療評(píng)價(jià)中。隨著磁共振成像技術(shù)的進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)肝臟磁共振波譜的研究應(yīng)用越來(lái)越多。1H在人體內(nèi)的自然豐度高(約為31P的7倍)，1H-MRS與常規(guī)MRI檢查可以共用一臺(tái)設(shè)備，因此肝臟1H-MRS的臨床應(yīng)用最為廣泛。肝臟1H-MRS多采用單體素波譜成像技術(shù)，目前主要應(yīng)用于預(yù)測(cè)肝硬化與HCC的發(fā)展?fàn)顩r。

3 總結(jié)與展望

成像技術(shù)的進(jìn)步極大地提高了HCC診斷的準(zhǔn)確性。先進(jìn)的成像技術(shù)提高了HCC的可檢測(cè)性，可以精確評(píng)估腫瘤特征，并有助于預(yù)測(cè)HCC患者的治療效果和總體生存率。但是，由于單一成像技術(shù)各有利弊，所以近年來(lái)業(yè)界在積極研究混合成像技術(shù)?；旌铣上窨梢酝ㄟ^(guò)組合多種技術(shù)，從而獲得更詳細(xì)的腫瘤生物學(xué)信息。此外，隨著分子影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種新的成像技術(shù)和影像學(xué)對(duì)比劑不斷研發(fā)出來(lái)。例如，各種新型靶向性磁共振對(duì)比劑、PET顯像劑以及近紅外熒光成像技術(shù)的出現(xiàn)，也使HCC的檢出率日益提高。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，HCC的影像將由形態(tài)學(xué)成像、功能成像、顯微成像和分子成像等多種成像模式組成，HCC的早期診斷率和治愈率將會(huì)得到進(jìn)一步提高。