基于腸道菌群從腦-腸-腎軸探討腦出血發(fā)病機(jī)制※

徐三鵬 李 萍

(長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130000)

卒中是危害人類健康的常見腦血管疾病，我國是卒中主要的發(fā)病國家之一[1]。腦出血是卒中的主要表現(xiàn)形式之一，隨著人們對腦出血認(rèn)識的不斷提高，其診療方法也取得了較大進(jìn)展，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組聯(lián)合發(fā)布的《中國腦出血診治指南2019》中就摒棄了之前的發(fā)病原因，新的病因觀點(diǎn)認(rèn)為是血管結(jié)構(gòu)性損傷、腦淀粉樣血管病、藥物、高血壓、系統(tǒng)性疾病和不明原因[2]。隨著人們對腸道菌群研究的不斷深入，逐漸認(rèn)識到腸道微生物對人體的重要性，其具有獨(dú)立代謝的功能，與宿主相互作用稱為腸道微生態(tài)，其代謝物質(zhì)可維持機(jī)體動態(tài)平衡，參與神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫功能的調(diào)節(jié)過程，可與機(jī)體相互作用，相互影響，故又被稱為人類的第二大腦。研究發(fā)現(xiàn)，腦出血發(fā)生時(shí)患者不僅伴有神經(jīng)功能損傷、局部或全身炎性反應(yīng)，還可出現(xiàn)腸道菌群紊亂、胃腸屏障功能損壞等[3]。故本文將腸道菌群作為橋梁，嘗試從腦-腸-腎軸探討腦出血的發(fā)病機(jī)制，希望可以通過對腸道菌群的調(diào)解，減緩腦出血的發(fā)病，減輕其發(fā)病后神經(jīng)損傷，預(yù)防炎性反應(yīng)和血管破壞等繼發(fā)傷害。

1 腸道菌群

腸道作為人體最大的消化臟器，同時(shí)也是機(jī)體重要的解毒器官，腸道中存在著數(shù)以億計(jì)的微生物，占人體總微生物數(shù)量的78%，總重量達(dá)1.8 kg，主要包括細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等。人體腸道中大多菌群為厭氧菌，其中厚壁菌門和擬桿菌門占總量的67%，是其最優(yōu)勢的兩種菌類，另外還包括少量的變形菌門、放線菌門、梭桿菌門[4]。腸道中各生理部位功能不同，其菌群分布也不一。胃的功能主要是腐熟食物，其菌群大多來自食物，多具有抗酸耐酸性，如乳桿菌、擬桿菌等；小腸pH值略偏高，蠕動較劇烈，細(xì)胞之間通透性大，有利于物質(zhì)的吸收，其菌群密集度低，多樣性少，多稱“優(yōu)勢菌群”；空腸到回腸細(xì)菌數(shù)量增加，以擬桿菌、雙歧桿菌等厭氧菌為主；盲腸到右結(jié)腸細(xì)菌生長迅速并在此部位開始發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸；左結(jié)腸和結(jié)腸末端pH值接近中性且穩(wěn)定，細(xì)菌增長緩慢，但其內(nèi)環(huán)境復(fù)雜[5]。腸道菌群最顯著的特點(diǎn)在其穩(wěn)定性，生理狀態(tài)下參與人體蛋白質(zhì)、維生素等物質(zhì)合成，為人體提供營養(yǎng)，同時(shí)腸道黏膜也是人體主要的免疫系統(tǒng)之一，抵抗和防止疾病的入侵。當(dāng)腸道微生物平衡打破，機(jī)體便可產(chǎn)生一系列疾病，如胃腸道疾病、心腦血管疾病、糖尿病等。李裕思等[6]通過對腦出血患者的腸道菌群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，腦出血患者的桿菌屬和普雷沃氏菌屬明顯高于對照組，普氏菌和阿克曼粘細(xì)菌明顯低于健康人群。也有研究表明，腸道的通透性增加，擬桿菌數(shù)量減少，會對破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致腦血管相關(guān)疾病[7]。另外，卒中發(fā)生后可導(dǎo)致雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌豐度下降，潛在的有害菌群造成內(nèi)毒素增加，加重卒中后腦神經(jīng)的損傷[8]。

2 腦-腸軸與腦出血

腦-腸軸主要指胃腸與腦部之間通過神經(jīng)—免疫—內(nèi)分泌的信號傳導(dǎo)進(jìn)行聯(lián)系，其包含從腦到腸的下行通路和從腸到腦的上行通路。腦-腸軸學(xué)說最早的理論依據(jù)是由兩位國外研究者在提取馬腸中的乙酰膽堿時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)馬的腦部和腸中都有一種相同的P物質(zhì)，該物質(zhì)可使空腸收縮。隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腦-腸軸還可受社會環(huán)境、精神心理、飲食等因素影響，致使神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫因子在大腦和胃腸道之間形成一個雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)。目前，腦、腸兩者相互作用的機(jī)制備受關(guān)注，腸道微生物群是如何參與神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，部分學(xué)者甚至將其擴(kuò)展為腦-腸-細(xì)菌軸，認(rèn)為機(jī)體的腸道菌群失調(diào)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病高度相關(guān)。腦、腸、細(xì)菌三者的互用互動在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病中尤為突出，生理狀態(tài)下大腦可以接收經(jīng)菌群調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物信號傳遞，但機(jī)體自身卻無法感知，而是通過其他臟器的信號傳入進(jìn)行整合，再將中樞神經(jīng)的反饋傳回胃腸道，激活各靶點(diǎn)進(jìn)行物質(zhì)代謝，這樣的雙向調(diào)節(jié)使機(jī)體處于一個穩(wěn)定的動態(tài)平衡中。當(dāng)機(jī)體或外環(huán)境改變時(shí)均可導(dǎo)致菌群比例失調(diào)，從而影響腸腦信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)—免疫—內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而引起大腦相關(guān)疾病的發(fā)生。研究表明，短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道細(xì)菌與水化合物的代謝產(chǎn)物，其主要包括乙酸、丙酸、丁酸，可增加腸道細(xì)胞通透性，抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)等炎癥因子表達(dá)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用[9]。膽汁酸(BA)是膽固醇在腸道微生物的幫助下代謝而生，通過受體活化釋放信號分子，這些信號分子遍布機(jī)體全身。人體中的BA主要是膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)，兩者都是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，經(jīng)肝腸循環(huán)可與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合。有研究證實(shí)，BA可通過血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，此外還可通過成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)和胰高血糖素樣肽1(GLP1)的蛋白表達(dá)對大腦皮質(zhì)進(jìn)行信號傳導(dǎo)[10]。BA還可抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎性小體激活，減少炎癥因子對大腦神經(jīng)血管的損傷[11]。腸道菌群代謝產(chǎn)物可作用于血管壁上，在機(jī)體免疫破壞的情況下可加重動脈粥樣硬化，Toll受體4(TLR4)可識別腸道失衡并釋放內(nèi)毒素脂多糖(LPS)與CD14，導(dǎo)致機(jī)體的多條炎癥通路被激活，造成血管斑塊不穩(wěn)定甚至破裂，從而引發(fā)心腦血管疾病的發(fā)生[12]。另外，氧化三甲胺(TMAO)可誘導(dǎo)腦出血的發(fā)生，腸道菌群的變化可影響外周血中TMAO的變化，而TMAO與腦出血的損傷和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為治療腦出血的預(yù)測指標(biāo)[13]。腦-腸-細(xì)菌軸在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病中扮演者重要角色，而腦出血的發(fā)生與神經(jīng)、內(nèi)分泌、炎癥因子等多因素共同作用機(jī)體有關(guān)，但兩者的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

3 腸-腎軸與腦出血

腸-腎軸理論最早由Ritz在國際透析大會提出，其通過觀察腎衰竭患者的腸道黏膜變化，認(rèn)為腎衰竭時(shí)機(jī)體內(nèi)毒素可破壞腸道黏膜屏障，使其缺血再灌注損傷，同時(shí)也可導(dǎo)致心、腦、腎等多個臟器病變。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物作為腎臟與腸道雙向通路的媒介，一臟受損必然導(dǎo)致另一臟器功能異常。腸道菌群在穩(wěn)定狀態(tài)下，腸道細(xì)胞代謝需氧量升高，有利于厭氧菌的生長，其可分解食物纖維，形成SCFAs，有利于宿主的健康。病理狀態(tài)下，腸道菌群代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酚(IS)、吲哚、TMAO等改變[14]，腸道黏膜通透性增加，血液中過多的代謝物增加，經(jīng)腎臟代謝時(shí)會加重腎臟負(fù)擔(dān)并發(fā)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致腎功能障礙，而腎功能障礙是心腦血管疾病發(fā)生的高危因素，慢性腎功能障礙患者多伴血壓升高、脂代謝紊亂、糖尿病、水鈉潴留等，都可引起腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。除了誘發(fā)與血管出血密切的疾病以外，慢性腎功能障礙可使血紅蛋白水平降低，長時(shí)間尿微量白蛋白的丟失，機(jī)體免疫功能降低，誘發(fā)血管炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其通透性增加和抗凝作用減弱。另外研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐(SCr)也可作為腦出血患者死亡率的一個獨(dú)立預(yù)測因素，肌酐清除率的升高，可有利于降低尿酸(UA)、尿素氮(BUN)在體內(nèi)的堆積，有利于腦出血患者的康復(fù)，明顯降低腦出血患者的并發(fā)癥及死亡率[16]。同時(shí)腎病患者多伴血脂異常、凝血功能障礙，久服治療腎病的藥物可加重血管內(nèi)皮的損傷，誘發(fā)腦出血的發(fā)生。研究表明，腦出血伴腎功能不全患者，出血部位水腫和神經(jīng)損傷比單純腦出血患者更重，因腎小球?yàn)V過功能下降，內(nèi)毒素長期稽留體內(nèi)，致使神經(jīng)—內(nèi)分泌代謝下降，從而加重腦神經(jīng)受損[17]。

4 腦-腸-腎-軸與腦出血

目前，國內(nèi)外學(xué)者對腦出血的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了眾多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究，仍未尋找出關(guān)鍵的致病因素和機(jī)制，腦-腸-腎這一概念源于腦-內(nèi)臟-骨髓軸對血壓升高的影響，而基于腸道菌群來探討腦-腸-腎與腦出血的發(fā)病關(guān)系還未廣泛研究[18]。精氨酸的合成是腸、腎共同作用的結(jié)果，谷氨酰胺經(jīng)腸道微生物代謝轉(zhuǎn)化成瓜氨酸，經(jīng)肝腸循環(huán)到達(dá)腎臟，在腎中經(jīng)天冬氨酸、精氨酸琥珀酸的轉(zhuǎn)化合成精氨酸。精氨酸是多胺類物質(zhì)形成的前體，從而參與機(jī)體組織細(xì)胞的生長發(fā)育、代謝凋亡。精氨酸分解的一氧化氮(NO)可作為信使因子，傳遞細(xì)胞間的信號，其是重要的舒張血管物質(zhì)，可降低心腦血管疾病的發(fā)病率。腸道、腎臟發(fā)生病變時(shí)，非對稱二甲基精氨酸(ADMA)代謝增多，其可調(diào)節(jié)NO的水平，腦出血發(fā)生后ADMA在血液和組織中的水平明顯升高，可參與血腫擴(kuò)大及血腫周圍水腫，進(jìn)一步加重腦部損傷[19]。NO廣泛存在于胃腸道中,在機(jī)體中水平變化與腸道菌群密切相關(guān)。腸道菌群失衡時(shí)，腸道黏膜屏障受損，上皮細(xì)胞可產(chǎn)生過多的活性氧(ROS),人體內(nèi)自由基清除劑超氧化物歧化酶(SOD)被過多的氧自由基消耗，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧產(chǎn)物的大量產(chǎn)生，NO作為L-精氨酸的底物，在脂質(zhì)過氧下催化下產(chǎn)生NO。NO可通過血液流速影響腦部血管，作為氧化應(yīng)激、氮化應(yīng)激及炎癥因子等相關(guān)信號通路參與腦出血的發(fā)病。病理狀態(tài)下NO還可調(diào)節(jié)血管淀粉樣蛋白，導(dǎo)致顱內(nèi)血管收縮，引起線粒體、活性氧的異常，導(dǎo)致腦出血的發(fā)生[20]。腸道菌群失調(diào)，相關(guān)信號通路在大腦皮質(zhì)區(qū)域被激活，腸道菌群的代謝產(chǎn)物γ氨基丁酸可興奮交感神經(jīng)，激活腦部、脊髓的炎癥系統(tǒng)，還可通過腦部、心臟等控制區(qū)域?qū)ρ獕涸斐捎绊?，也可激活周圍神?jīng)系統(tǒng)影響血壓[21]。另外，交感神經(jīng)興奮和腎素分泌增加也會對腸道和骨髓產(chǎn)生影響，腎素分泌增加造成腸道黏膜屏障破壞，大量的炎癥在腸道產(chǎn)生，進(jìn)一步致使血液中毒物增加，其代謝物質(zhì)停留在腦部，可造成腦部血管的損傷[22]。腦出血發(fā)生時(shí)，血腫壓迫自主區(qū)域，激活腎交感神經(jīng)，對腎臟造成病理傷害，腎功能受損，腎小球?yàn)V過降低，血液毒物停留體內(nèi)，也會加重腦出血炎性反應(yīng)?？傊c道菌群的變化可激活腦-腸-腎的多條通路，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等途徑相互作用，三者之間形成一個病理循環(huán)。

5 中醫(yī)對腦-腸-腎軸與腦出血的認(rèn)識

在中醫(yī)學(xué)中腦出血屬中風(fēng)范疇，而腦、腸、腎三者在生理方面相互聯(lián)系、相輔相成，在病理方面也互害互治，一者病變，皆與其二密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究表明，腸道菌群可受母體菌群遺傳的影響，故也有研究將腸道菌群比作中醫(yī)中的腎精，來源于先天，與后天密切相關(guān)，通過溫腎健脾均可調(diào)控腸道菌群[23]?！端貑枴そ?jīng)脈》言：“人始生，先成精?！本菢?gòu)成人體的基礎(chǔ)物質(zhì)，人體的生長發(fā)育由腎精決定。《素問·六節(jié)臟象論》言：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也?！薄笆芪迮K六腑之精而藏之?！毕忍熘臀迮K六腑之精都?xì)w于腎，先后天互化互助，為機(jī)體提供物質(zhì)基礎(chǔ)。腎者主髓，腦者藏髓，腦髓由先天之精而生，需后天之精的滋養(yǎng)。腎精是腦髓重要組成部分，腦髓是腎精的物質(zhì)精華。《難經(jīng)·二十八難》言：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦?！倍矫}將腦、腎二臟相互連接溝通，腎精通過督脈進(jìn)入骨髓，經(jīng)骨髓匯聚腦部，形成髓海。腎精不足，無力溫養(yǎng)，機(jī)體痰濁瘀血產(chǎn)生，隨經(jīng)絡(luò)侵襲腦部，脈絡(luò)閉阻，腦竅失養(yǎng)，中風(fēng)而發(fā)?！端貑枴の迮K別論》言：“魄門亦為五臟使，水谷不得久藏?！逼情T的正常啟閉有賴五臟之氣的調(diào)解，魄門上通大腸，腎陽蒸化，溫養(yǎng)大腸，可使糟粕成形，助其通降；腸位于腎之前，腎陰前達(dá)，滋潤大腸，便于排泄廢物；魄門需要心神的啟閉，神志正常，魄門關(guān)闔有度，神志失常，腸腑通降失司，中焦氣機(jī)逆亂，上可擾清陽之腑，下可致命門失養(yǎng)。腸腑不通，三焦阻滯，五臟失常，后天運(yùn)化不及，日久腎精受損，腦竅失養(yǎng)。大便積聚，易使熱毒內(nèi)生，日久化風(fēng)，風(fēng)夾熱夾毒夾痰侵?jǐn)_腦部，誘發(fā)腦出血。腦出血發(fā)生后，患者氣機(jī)不暢，日久生郁，五志受損，驚恐傷腎，進(jìn)一步損傷腎精。葉天士《臨證指南醫(yī)案》中強(qiáng)調(diào)“內(nèi)風(fēng)，乃身中陽氣之變動”，認(rèn)為肝陽化風(fēng)，風(fēng)陽上擾清竅，氣機(jī)逆亂，胃腸之氣受阻，中風(fēng)而發(fā)。鄧鐵濤認(rèn)為，腦出血的根本原因是臟腑功能失調(diào)，氣血逆亂于腦，血溢腦外，以內(nèi)虛為本，對其后期治療多加用補(bǔ)腎健脾藥物，如黨參、白術(shù)、杜仲、牛膝等[24]。楊劍等[25]認(rèn)為，老年代謝綜合征患者多是痰濕體質(zhì)，痰濕日久化瘀化熱，困阻脾胃，運(yùn)化通降失司，津液失布，腸腑不通，氣機(jī)上逆，痰濕瘀熱上腦，腦出血發(fā)生，腦出血發(fā)生后，瘀熱阻滯陽明，腑氣不降，燥便不通，氣機(jī)逆上，加重腦出血的全身癥狀。王永炎院士認(rèn)為，風(fēng)、火、痰、濕、瘀與大腸傳導(dǎo)失司密切相關(guān)，腸道不通，毒素內(nèi)生，毒邪停留腦部，損傷腦部絡(luò)脈，因此對于腦出血急性期的治療提出通腑化痰、泄熱法，通過暢利樞機(jī)，疏導(dǎo)蘊(yùn)結(jié)之熱毒、痰濁來減輕腦出血繼發(fā)病癥，消除血腫[26]。國醫(yī)大師任繼學(xué)認(rèn)為，腦出血多因氣血逆亂，熱毒痰瘀隨內(nèi)風(fēng)侵襲腦竅，損傷腦絡(luò)，腦絡(luò)不固血液，血溢絡(luò)外而發(fā)，并認(rèn)為瘀血阻竅為之本，腸腑之熱為之標(biāo)，痰濕傷腎為之根，提出“破血化瘀，泄熱醒神，豁痰開竅”的治療大法，在腦出血急性期應(yīng)通腑灌腸，上下相通，氣機(jī)得暢，加用破血化瘀，消除離絡(luò)之血，佐以化濁醒神，有利恢復(fù)患者神志，減輕腦水腫[27]。綜上所述，腦出血發(fā)病部位雖在腦，但其發(fā)病與腸、腎相關(guān)，發(fā)生后也易造成全身癥狀，故現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家對其治療多從腦、腸、腎入手，這也為從腦-腸-腎軸探討腦出血提供了臨床依據(jù)。

6 結(jié)語

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是人類健康的重要守護(hù)者，其維護(hù)著機(jī)體與大腦的身心健康。腸道菌群紊亂后，其代謝產(chǎn)物可通過腸道黏膜屏障滲入血液到達(dá)腦部，誘發(fā)腦部血管炎性反應(yīng)，導(dǎo)致腦出血發(fā)生，腦出血后血腫壓迫局部神經(jīng)，導(dǎo)致胃腸神經(jīng)異常放電，引起腸道微生物改變，相關(guān)的信號通路激活，造成血管損傷、代謝毒物增多，加重腎臟負(fù)擔(dān)，引起相關(guān)腎臟疾病發(fā)生，腎臟疾病又可導(dǎo)致神經(jīng)受損、血管淀粉樣病變及腦部血流的改變，誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，形成病理生理循環(huán)。本文基于腸道菌群從腦-腸-腎軸探討腦出血的發(fā)病機(jī)制，并嘗試結(jié)合腦、腸、腎的中醫(yī)臟腑理論探討，為中醫(yī)藥臨床防治腦出血提供新思路。