二炔類化合物的活性位點研究及在硒吩骨架構筑中的應用

宋思清，劉鑫，冉紅梅

（徐州工程學院，江蘇 徐州 221018）

炔烴化合物中的C≡C 是由一個σ 鍵和兩個π 鍵組成的，π鍵鍵能較低，易于被活化斷裂，故炔烴化合物具有良好的活性，易發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應。

硒元素在元素周期表中位于第四周期第VIA族，屬于“氧族元素”，具有相對較低的氧化還原電位、易被極化等性質。炔烴和硒反應可以構建一系列含硒的環(huán)狀化合物，如硒吩類衍生物、二硒醚類衍生物等，含硒化合物具有良好的生物和藥物活性，被廣泛應用于藥物、光電器件材料等領域。因此，以二炔類化合物為底物，通過串聯(lián)環(huán)化方式構建硒吩化合物是一種綠色高效的有機合成新方法，具有較好的實用價值和應用前景。

1 1，n-二炔參與的雜環(huán)骨架構建

1.1 1，4-二炔環(huán)化反應

1，4-烯炔作為許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中的重要結構單元和有機合成中的多功能試劑，其中的炔烴官能團容易極化，發(fā)生[5+2]或[4+2]形式的環(huán)化反應。1，4-二炔類化合物在過渡金屬的參與下，不管是自身發(fā)生分子內環(huán)化反應，還是結合其他原料進行分子間環(huán)化反應，均呈現(xiàn)出較高的活性。2017 年，Ohno 課題組[1]成功實現(xiàn)了通過在金催化下將對稱的1，4-二炔化合物與吡咯發(fā)生串聯(lián)反應構建環(huán)庚[b]吡咯骨架（圖1）。該反應在80℃溫度下，以甲苯為溶劑，經(jīng)過吡咯與兩個炔烴連續(xù)區(qū)域選擇性氫化及7-endo-dig環(huán)化等過程，以高收率得到環(huán)庚三烯并[b]吲哚化合物，在使用不對稱的1，4-二炔化合物時，同樣可以得到非對映選擇性的吡咯環(huán)并七元環(huán)化合物。

圖1 1，4-二炔在金催化下的串聯(lián)反應構建環(huán)庚[b]吡咯骨架

同年，Hashmi課題組[2]發(fā)表了1，4-二炔在無金屬催化下通過級聯(lián)環(huán)化的方式成功構建了C=O/C=C/C=N鍵，是合成異喹啉衍生物的新方法（圖2）。在催化量的三乙胺作用下，乙腈作為溶劑，1，4-二炔和1-en-4-yn-3酮與異喹啉或喹啉N-氧化物在室溫下便可形成3，4-二氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉或2，3-二氫-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉。該反應經(jīng)歷了互變異構、[3+2]環(huán)加成、1，2-質子轉移、1，4-加成等過程，為復雜分子的形成機制提供了理論指導。

圖2 無金屬催化1，4-二炔合成異喹啉衍生物

1.2 1，5-二炔環(huán)化反應

通過過渡金屬催化的二炔類化合物環(huán)化反應是有機化學家們廣泛關注的熱點之一。2011 年，Liu 課題組[3]報道了在三價金的催化作用下，以1，5-二炔酮化合物和吲哚為底物發(fā)生的串聯(lián)環(huán)化反應（圖3），能夠一步生成吲哚并七元環(huán)并呋喃骨架的多環(huán)化合物。此反應以二氯乙烷為溶劑，室溫條件即可反應，產(chǎn)率較高，是合成含雜原子多環(huán)化合物的有效方法。

圖3 1，5-二炔化合物與吲哚構建吲哚并七元環(huán)并呋喃骨架

茚骨架結構（1-亞甲基茚和苯并芴）在生物活性分子和藥物活性分子中有著巨大的發(fā)展?jié)摿?，現(xiàn)已被用于醫(yī)藥、茂金屬催化劑或富勒烯的制備等方面，甚至可以作為單體快速發(fā)生聚合反應合成高分子材料。1，5-二炔醇酯具有較高活性，在過渡金屬催化下容易發(fā)生重排反應，生成不同結構的化合物。在1，5-二炔化合物親電環(huán)化反應中（圖4），鉑催化1，5-二炔酯類化合物的串聯(lián)重排反應構建茚骨架衍生物的反應機制如下：1，5-二炔在PtCl2催化下經(jīng)過[3，3]-酰氧基遷移得到聯(lián)烯基中間體A，緊接著中間體A 發(fā)生分子內的親核進攻，隨后經(jīng)過5-endo-dig 環(huán)化形成中間體B，最后中間體B 中的烷基碳-氫鍵在酰氧羰基的活化作用下發(fā)生遠程1，5-氫遷移，得到最終產(chǎn)物[4]。

圖4 鉑催化下1，5-二炔酯類化合物的重排反應構建茚骨架衍生物

2017 年，Kuhakarn 等[5]報道了在無金屬條件下，以芳基磺酰肼與鄰氨基取代的1，5-二炔為底物，四丁基碘化銨（TBAI）和叔丁基過氧化氫（TBHP）作為氧化劑協(xié)同作用，經(jīng)歷自由基串聯(lián)環(huán)化，以中等至良好的收率生成一系列磺?；能岵1，2-c]喹啉衍生物。該方法在沒有金屬催化劑的參與下，能夠同時構建C-S、C-C和C-N鍵，一步法產(chǎn)生兩個新的環(huán)，并且在該反應條件下具有良好的底物耐受性和官能團相容性（圖5）。

圖5 TBAI/TBHP催化的串聯(lián)環(huán)化反應合成茚并[1，2-c]喹啉衍生物

1.3 1，6-二炔環(huán)化反應

在不同的過渡金屬催化作用下，1，6-二炔可發(fā)生多種不同的串聯(lián)環(huán)化反應，如圖6 所示，主要經(jīng)過以下四種反應途徑進行：

圖6 1，6-二炔的主要環(huán)化途徑

（1）1，6-二炔和低價態(tài)過渡金屬通過環(huán)金屬化得到金屬五元環(huán)中間體，然后和含有不飽和鍵的化合物發(fā)生加成反應（如［2+2+2］環(huán)加成、［2+2+1］環(huán)加成、［2+2+3］環(huán)加成等），這是目前研究最多的反應類型（圖6 path a）。另外，也可以和其他活性試劑反應得到氫官能團化或雙官能團化產(chǎn)物。

（2）在一定條件下，過渡金屬插入到底物中生成R-[M]-R′物種，然后R-[M]-R 物種與1，6-二炔中的一個炔烴發(fā)生加成反應，接著再與分子內另一個炔烴反應形成五元環(huán)中間體（圖6 path b）。最后，可直接還原消除得到官能團化產(chǎn)物，或者進一步發(fā)生分子內環(huán)化得到相應產(chǎn)物。

（3）過渡金屬與炔烴配位使其親電性增強，易接受親核試劑進攻，C-[M]配位鍵遷移插入分子內另一個炔烴后得到六元環(huán)中間體，環(huán)外烯烴可以進行一些反應，最終實現(xiàn)目標產(chǎn)物的構筑（圖6 path c）。

（4）當R1= H 時，過渡金屬與末端1，6-二炔反應得到亞乙烯基金屬卡賓中間體，可以進行生卡賓插入反應，經(jīng)過底物設計生成所需產(chǎn)物（圖6 path d）。

具有立體選擇性的三位取代苯并呋喃酮衍生物存于許多具有生物學活性的天然產(chǎn)物中，目前，使用不對稱催化的方法是構建立體中心的常用方式[6]，在這類反應過程中，與手性催化劑兼容的金屬催化劑顯得尤為重要。其中，Co、Au、Ru和Pd等常作為活化炔烴的有效催化劑。Ken Tanaka研究小組[7]證實了在一價銠及手性磷酸的協(xié)同催化下，1，6-二炔酯和炔丙基醇能夠發(fā)生不對稱酯交換反應和[2+2+2]環(huán)加成，得到3，3-二取代的苯并呋喃酮衍生物（圖7）。

圖7 銠催化的1，6-二炔環(huán)加成得到3，3-二取代的苯并呋喃酮衍生物

2017 年，Schipper 課題組[8]在過量的Cu（OTf）2作用下，以1，6-二炔和亞磺酸鹽為底物，實現(xiàn)了1，6-二炔的級聯(lián)環(huán)化反應，得到含亞磺酸酯的茚衍生物。經(jīng)過氘代實驗和機理驗證，他們提出了合理的反應機理：銅催化劑與1，6-二炔配位增強了炔烴的親電，亞磺酸鹽對炔烴親核攻擊后得到中間體A，形成的C-Cu 鍵迀移插入到另一個炔烴中，得到含六元環(huán)的烯基銅中間體C。然后去脫質子化的同時發(fā)生分子內的芳環(huán)親電取代反應，得到六元環(huán)金屬中間體D，最后經(jīng)過還原消除得到了最終的產(chǎn)物（圖8）。

圖8 Cu促進1，6-二炔加成環(huán)化獲取茚衍生物

在非過渡金屬催化的串聯(lián)環(huán)化反應中，通常經(jīng)過兩種反應途徑：通過加熱或堿性條件下促進1，6-二炔重排為聯(lián)烯化合物A或B，然后進一步發(fā)生分子內或分子間的環(huán)化反應，用于構筑環(huán)狀分子（圖9 path a）；也可能是反應過程中生成的自由基對炔烴進行加成，生成自由基C或D后進行環(huán)化反應，獲得目標產(chǎn)物（圖9 path b）[9-10]。

圖9 非過渡金屬催化下的1，6-二炔進行環(huán)化反應的主要途徑

1.4 1，7-二炔環(huán)化反應

近年來，隨著科學技術的快速發(fā)展及新藥需求量的不斷增加，天然產(chǎn)物的合成在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著不可估量的作用[11]。人們逐漸意識到把工作重點放在活性底物的設計合成上。2021 年屠和姜[12]課題組首次合成1，7-二炔化合物，通過研究兩個炔基的活性差異，發(fā)現(xiàn)與芳環(huán)直接相連的炔基與苯環(huán)共軛導致電子云密度較高，更容易接受自由基的進攻，是構建雜環(huán)骨架的主要驅動力之一。隨后人們對1，7-二炔不斷進行修飾，并探索不同化學環(huán)境下炔基的活性。2012年Chan小組[13]報道了1，7-二炔苯甲酸酯在Au（I）催化下發(fā)生的環(huán)異構化反應，從各自的單取代和雙取代的1，7-二炔苯甲酸酯中合成了高度官能化的茚并[1，2-c]氮雜衍生物和氮雜雙環(huán)二烯衍生物。當1，7-二炔為末端炔烴時，得到茚并[1，2-c]氮雜衍生物；當1，7-二炔只有內部炔烴時，得到氮雜雙環(huán)二烯衍生物。此外，Liu 等[14]描述了金催化的1，7-二炔-3，6-雙（丙炔基碳酸酯）衍生物的級聯(lián)環(huán)異構化，用于構筑官能化的石腦油[b]環(huán)丁烯，見圖10。

圖10 金催化過程中1，7-二炔的例子

憑借1，7-二炔的多活性位點，反應往往會經(jīng)歷一些意料之外的路徑。Li[15]報道了鈀催化1，7-二炔與水氧化雙環(huán)化反應，得到了呋喃[3，4-c]喹啉-4（5H）-酮（圖11 a）。2021年Wang課題組[16]揭示了一種新的光催化kharasch型加成的雜原子連接1，7-二炔雙雜環(huán)化，用于區(qū)域選擇性生成骨骼多樣性的三環(huán)2-吡喃酮，如吡喃[3，4-c]鉻-2-酮和吡喃[3，4-c]喹啉-2-酮，具有良好的收率（圖11 b）。Jiang 等利用BrCCl3和水的成本較低的優(yōu)勢，結合1，7-二炔容易制備且在光催化下具有廣泛的官能團兼容性，發(fā)展了一類新穎的光催化反應。在10W 的藍光照射下，BrCCl3的碳- 鹵素鍵能夠完全斷裂，直接建立兩個新的環(huán)（圖11 c）。該反應實現(xiàn)了光照條件下的Kharasch 加成/SN″-級聯(lián)環(huán)化制備功能化的β-萘酮。

圖11 1，7-二炔的串聯(lián)環(huán)化圖譜

1，n-二炔化合物具有高活性的π電子體系，容易和過渡金屬產(chǎn)生配位激發(fā)串聯(lián)環(huán)化反應，或者與自由基中間體加成，在一定條件下能夠生成多種不同結構的雜環(huán)化合物。目前，1，5-二炔和1，6-二炔參與的串聯(lián)環(huán)化反應被科學家們研究較多，1，7-二炔相對較少，但其在構建六元環(huán)和稠環(huán)結構方面具有極大的應用前景。

2 硒吩的構建

硒吩及其衍生物是一類重要的含硒雜環(huán)化合物，具有用途廣、環(huán)境穩(wěn)定的特點。硒吩及其衍生物具有一定的生物活性，在有機合成、有機光電器件等領域引起人們越來越多的關注，在光電器件領域已展現(xiàn)出良好的性能，是目前光電材料領域的研究熱點。

傳統(tǒng)合成硒吩的方法包括在含有π 體系的直鏈前體上添加硒親核體或親電體，然后進行分子內環(huán)化。另外，有機含硒前體進行分子內環(huán)化可以直接轉化成硒酚[17]（圖12）。

圖12 合成硒酚的兩種常見方案

近年來，人們對苯并硒吩及其衍生物的合成進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)合成苯并硒吩衍生物的關鍵是在構筑苯并硒吩環(huán)的同時引入具有功能性的取代基，具體來看，苯并硒吩的合成方法主要為自由基環(huán)化法和親電環(huán)化法。

Zeni 課題組[18]在2015 年報道了利用氯化鐵促進1，3-二炔化合物和二烷基二硒醚的環(huán)化反應，獲得了四取代硒吩衍生物（圖13）。其反應機理是二硒醚在氯化鐵的作用下發(fā)生異裂，其中的正離子與炔烴反應形成硒鎓離子A，在受到硒負離子的反式親核進攻后生成烯炔烴中間體B，最后發(fā)生分子內親核環(huán)化反應生成最終產(chǎn)物。利用該方法，作者研究二炔的底物適用性，實驗發(fā)現(xiàn)，1，3-二炔取代基的芳炔衍生物同樣可以進行分子間[4+1]環(huán)化反應，構建硒吩稠環(huán)化合物。

圖13 氯化鐵促進1，3-二炔化合物與二烷基二硒醚的[4+1]環(huán)化反應

2017 年，Koketsu 小組[19]利用1，3-二炔或1，3，5-三炔中自身的親核性（例如噻吩、呋喃、硫和硒）與硒醚發(fā)生分子內級聯(lián)環(huán)化反應，構建4種硒吩稠合的吖啶或喹啉（圖14）。二甲酰基二硒化物起著雙重作用，一是作為環(huán)化劑，另是提供硒源和親核試劑，使產(chǎn)物中插入一個或兩個硒原子和一個R′-Se 基團。該反應由鐵鹽引發(fā)Se-Se 鍵異裂，產(chǎn)生有機硒陽離子和陰離子，有機硒陽離子對炔烴進行親電加成，然后吡啶鄰位具有親核性的雜原子進攻活化的硒正離子，導致三元環(huán)開環(huán)構建吖啶或喹啉環(huán)。硒吩環(huán)的形成也經(jīng)歷了有機硒陽離子與炔烴的親電加成過程。該反應底物實用性廣泛、官能團兼容性較好，僅在鐵鹽的催化作用下便可級聯(lián)環(huán)化構建復雜的多環(huán)骨架，對1，n-二炔的底物設計具有一定的啟發(fā)意義。

圖14 FeCl3促進的分子內級聯(lián)環(huán)化合成硒吩稠合的吖啶或喹啉衍生物

常用的有機硒醚化合物在一定條件下容易產(chǎn)生硒自由基，與末端炔烴進行親電加成，可以快速地實現(xiàn)構建C-Se 鍵。無機硒源如硒粉、二氧化硒等也是常用的硒試劑，兩類試劑在“一鍋法”構建苯并硒吩類化合物中具有重要作用。

其中，鄰炔基芳基硒醚的環(huán)化反應是合成硒吩類化合物的有效方法。這類反應常要求底物自身含有硒的活性官能團，底物合成路徑復雜，甚至需用到昂貴的過渡金屬催化劑，反應成本較高。結合文獻可知，使用1，n-二炔與硒醚化合物進行串聯(lián)環(huán)化反應制備硒吩的設計思路是可行的，減少了對中間體的分離提純操作，一鍋法就可以實現(xiàn)串聯(lián)環(huán)化，又可以將催化劑循環(huán)利用，降低了反應成本。目前，我們課題組正在進行1，n-二炔與硒醚構建硒吩的相關工作，經(jīng)過初步嘗試，該想法是可行的，構建的硒吩化合物的應用價值正在探索中。

3 總結

雜環(huán)化學在分子生物學、有機合成化學、醫(yī)藥化學、染料化學、農(nóng)藥化學中有著十分廣泛的應用。雜環(huán)化合物的研究方向主要存在于五元雜環(huán)和六元雜環(huán)中，常見的化合物有硒吩、呋喃、喹啉、吡咯等。在不同過渡金屬的催化作用下，1，n-二炔可發(fā)生多種不同的串聯(lián)環(huán)化反應，主要形式有環(huán)加成反應、官能團化反應、環(huán)異構化反應等，其核心結構可以通過簡單的操作一步構建多個鍵而獲得，從而提高了反應過程的經(jīng)濟性[20]。通過環(huán)化反應能夠將簡單的、鏈狀的有機分子轉化為復雜的含氮、含氧、含硒的環(huán)狀化合物，比如硒吩及其衍生物、碳環(huán)化合物、雜環(huán)化合物等[21]，所得的這些環(huán)狀化合物是很多藥物分子、天然產(chǎn)物分子和新型材料的重要組成部分。本文簡要綜述了1，n-的環(huán)化方式及在硒吩構建中的例子，有關硒吩的不對稱合成及光合成中的應用將成為重要的研究課題。