納米農(nóng)藥的研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢

曹立冬，趙鵬躍，曹 沖，李鳳敏，黃啟良

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所，北京 100193）

科學(xué)技術(shù)是農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的第一生產(chǎn)力。我國用占世界7%的耕地成功解決了世界五分之一人口的溫飽問題，為促進(jìn)農(nóng)業(yè)科技進(jìn)步起到了關(guān)鍵支撐作用。然而，我國農(nóng)業(yè)科技綠色化和引領(lǐng)性目前依然較低，低水平重復(fù)，技術(shù)創(chuàng)新能力不強(qiáng)，技術(shù)體系遠(yuǎn)未形成。當(dāng)今世界正經(jīng)歷百年未有之大變局，我國發(fā)展所面臨的國內(nèi)外環(huán)境正發(fā)生著深刻復(fù)雜的變化，我國“十四五”時期以及更長時期的發(fā)展對加快科技創(chuàng)新提出了更為迫切的要求。2021年中央1號文件明確提出要持續(xù)推進(jìn)農(nóng)業(yè)綠色發(fā)展，持續(xù)推進(jìn)化肥農(nóng)藥減量增效，推廣農(nóng)作物病蟲害綠色防控產(chǎn)品和技術(shù)。中國人要把飯碗端在自己手里，而且要裝自己的糧食，中國農(nóng)藥也需由“農(nóng)藥制造”邁向“農(nóng)藥創(chuàng)造/農(nóng)藥智造”。近年來，納米科技的迅猛發(fā)展為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)提供了新的方法，正在推動傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)在許多交叉領(lǐng)域不斷孕育新的重大突破。國內(nèi)外學(xué)者在利用納米技術(shù)和材料改善農(nóng)藥性能方面開展了廣泛的研究，取得了一系列的進(jìn)展，納米農(nóng)藥已經(jīng)成為農(nóng)藥劑型研發(fā)的前沿領(lǐng)域。

2019年，國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（IUPAC）在其成立100周年與門捷列夫元素周期表公布150周年之際，發(fā)布了“將改變世界的十大化學(xué)發(fā)明”，納米農(nóng)藥被列于首位[1]。這些新興技術(shù)是介于“新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)”和“完全商品化技術(shù)”之間，具有廣泛的代表性和權(quán)威性，代表著國際化工領(lǐng)域最前沿的科學(xué)技術(shù)和發(fā)展趨勢。納米農(nóng)藥在所有農(nóng)藥劑型中被報道最多，反映出國內(nèi)外對納米農(nóng)藥的研究熱度和應(yīng)用前景的關(guān)注。作者選取數(shù)篇代表性的論文供讀者參考[2-12]，同時結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展和本團(tuán)隊(duì)的工作實(shí)踐，從納米農(nóng)藥常用的術(shù)語、納米農(nóng)藥的研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述，對納米農(nóng)藥的發(fā)展趨勢進(jìn)行展望，以期為納米農(nóng)藥未來的發(fā)展提供借鑒。

1 納米農(nóng)藥常用的術(shù)語

納米農(nóng)藥屬于納米產(chǎn)品的一種，是借助于納米技術(shù)而得，最核心的特點(diǎn)在于納米尺度。因此，有必要對納米產(chǎn)品、納米技術(shù)、納米尺度和納米農(nóng)藥等術(shù)語有一個清晰明確的了解。GB/T 39855—2021《納米產(chǎn)品的定義、分類和命名》對相關(guān)術(shù)語進(jìn)行了定義：納米尺度，即處于1～100 nm的尺寸范圍；納米技術(shù)，即應(yīng)用科學(xué)知識操縱和控制納米尺度的物質(zhì)以利用與單個原子、分子或塊狀材料性質(zhì)顯著不同的、與尺寸和結(jié)構(gòu)相關(guān)的性質(zhì)和現(xiàn)象；納米材料，即任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料；納米產(chǎn)品（納米技術(shù)產(chǎn)品），即由納米材料組成或具有納米結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，以及添加納米材料或使用納米技術(shù)處理后主要性能呈顯著變化的產(chǎn)品。此處所說的顯著變化是指只有通過納米技術(shù)才可能表現(xiàn)出的功能或性能增強(qiáng)或改進(jìn)。

截至目前，國際上對納米農(nóng)藥并沒有一個統(tǒng)一的定義，最核心的問題是如何制定合適的納米農(nóng)藥尺度。2013年，Kah等[9]指出納米農(nóng)藥的定義為尺度在1 000 nm以內(nèi)且由于小尺寸效應(yīng)帶來新的性能。2022年，Wang等[12]指出納米農(nóng)藥的尺度小于500 nm。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所牽頭制定了我國農(nóng)業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《納米農(nóng)藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編寫規(guī)范》，對納米農(nóng)藥給出了如下定義：通過納米制備技術(shù)，使農(nóng)藥有效成分在制劑或/和使用分散體系中的平均粒徑以納米尺度分散狀態(tài)穩(wěn)定存在的農(nóng)藥[13]。考慮到納米農(nóng)藥存在形態(tài)的多樣性，該定義并沒有給出納米農(nóng)藥一個統(tǒng)一的尺度范圍，而是給出了3種不同類型的納米農(nóng)藥定義及尺度范圍：納米乳劑，即在表面活性劑等功能助劑作用下，將不溶于水的農(nóng)藥有效成分分散成平均粒徑，以納米尺度（1～100 nm）增溶于水中形成的乳狀液體制劑；納米懸浮劑，即利用納米制備技術(shù)，使農(nóng)藥有效成分及固體配方組分以平均粒徑為納米尺度（1～300 nm）的固體微粒或微囊分散在水中形成的懸浮液體制劑；納米水分散粒劑，即利用納米制備技術(shù)，制備成在水中可崩解的粒狀制劑，在用水稀釋使用時，農(nóng)藥有效成分及固體配方組分以納米尺度（1～300 nm）的固體微粒穩(wěn)定存在。在閱讀文獻(xiàn)的過程中經(jīng)常會遇到納米載藥體系（系統(tǒng)）和納米載藥顆粒（微粒）的表述。作者認(rèn)為納米載藥體系（系統(tǒng)）側(cè)重體系性和學(xué)術(shù)性，而納米載藥顆粒（微粒）側(cè)重實(shí)物性和應(yīng)用性，這些表述均屬于納米農(nóng)藥的另一種表示方式，無需給出一個明確的定義。

2 納米農(nóng)藥的研究進(jìn)展

納米農(nóng)藥主要分為2類:（1）有效成分的微粒在納米尺度（Type Ⅰ）；（2）有效成分借助于納米制備技術(shù)（包括納米載體負(fù)載）所形成的納米載藥體系（Type Ⅱ）[12]。Type Ⅰ主要包括納米金屬或納米金屬氧化物農(nóng)藥制劑（如Ag、Cu、Zn、Ti、Fe和Al等），以及其他具有農(nóng)藥活性的納米材料（如納米硅、納米殼聚糖、碳量子點(diǎn)、納米二氧化鈰和硒等）。Type Ⅱ主要是指借助于聚合物載體和小分子物質(zhì)，通過物理吸附、包裹或自組裝所形成的納米載藥體系，主要包括納米膠囊、納米球、納米凝膠、納米膠束以及不同形狀的納米載藥顆粒。Type Ⅱ是納米農(nóng)藥研究和產(chǎn)業(yè)化的主流。常見的聚合物載體主要包括以下3類：有機(jī)聚合物（殼聚糖、淀粉和纖維素等天然多糖類；聚酯、聚脲、聚氨酯、聚醚、嵌段共聚物等合成低聚物和高分子等）、無機(jī)聚合物（納米二氧化硅、納米黏土、氧化石墨烯、納米分子篩和氮化硼等）以及有機(jī)/無機(jī)雜化材料（金屬有機(jī)骨架材料等）?；旧匣诿恳活愝d體材料的納米農(nóng)藥都有眾多的文獻(xiàn)或?qū)＠?，下面將結(jié)合一些典型的例子，以點(diǎn)帶面，較為系統(tǒng)地展示納米農(nóng)藥的研究進(jìn)展。

2.1 納米材料作為納米農(nóng)藥的研究進(jìn)展

納米材料由于其小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)、表面效應(yīng)和邊界效應(yīng)以及其元素成分的多樣性，同時其本身也經(jīng)常具有各種各樣的生物活性，因此被廣泛作為納米農(nóng)藥進(jìn)行研究與應(yīng)用[12,14]。Gao等[15]以氯化銅和手性青霉胺為原料，制備了獨(dú)特形貌的硫化銅手性納米顆粒（3 nm）（圖1），其可通過煙葉表面的氣孔進(jìn)入植物細(xì)胞，靶向煙草花葉病毒。這項(xiàng)研究成果揭示該新型納米農(nóng)藥的光剪切化學(xué)機(jī)制：硫化銅手性納米顆粒的尺寸和形貌與病毒衣殼蛋白形成的中心孔尺度匹配，納米顆粒與孔中特定蛋白位點(diǎn)特異性親和，在光照條件下使得衣殼蛋白單體第101位天冬酰胺和第102位脯氨酸之間的酰胺鍵水解斷裂，從而實(shí)現(xiàn)了病毒的有效殺滅。

圖1 硫化銅手性納米顆粒制備示意圖（a）及透射電鏡圖（b～e）[15]

Shoaib等[16]研究發(fā)現(xiàn)，納米硅可以用于小菜蛾的防治。在1 mg/cm2的使用劑量下，噴粉處理24 h和72 h后對小菜蛾的致死率分別達(dá)到58%和85%。透射電鏡和掃描電鏡觀察揭示了小菜蛾死亡的初步原因：干燥失水、昆蟲體壁磨損和氣孔堵塞。褐飛虱解毒酶細(xì)胞色素P450基因過表達(dá)是介導(dǎo)褐飛虱對目前廣泛應(yīng)用的新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的主要原因。Zeng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，介孔二氧化硅與氧化鈰的納米復(fù)合物（MSNs@CeO2）可以抑制P450基因的表達(dá)，MSNs@CeO2作為納米助劑與烯啶蟲胺聯(lián)合使用可顯著提高殺蟲劑的生物活性，表現(xiàn)出良好的殺蟲劑增效和抗藥性延緩潛能，為害蟲抗藥性治理及農(nóng)藥減量增效使用提供新的思路。

氧化石墨烯（GO）是一種碳基納米材料，在醫(yī)學(xué)、環(huán)境和能源等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，亞洲玉米螟幼蟲取食含有GO的飼料后體型會變胖，壽命縮短，同時也縮短了玉米螟幼蟲為害農(nóng)作物的時間。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)GO作為農(nóng)藥的增效劑，可提高吡蟲啉、高效氟氯氰菊酯和殺蟲單對亞洲玉米螟的殺蟲活性，并提出了GO對農(nóng)藥的增效機(jī)制：一是GO尖銳的片層結(jié)構(gòu)可造成昆蟲體壁機(jī)械性損傷，使昆蟲迅速失水；二是損傷的體壁為農(nóng)藥穿透昆蟲體壁提供新的通道；三是吸附了農(nóng)藥的GO可沉積到玉米螟的體壁上，提高了農(nóng)藥的利用率[19]。Agnol等[20]以螺旋藻為原料，通過熱解的方式制備了粒徑在10 nm左右的碳量子點(diǎn)，可以調(diào)節(jié)扁豆的生長。Ma等[21]制備了不同尺寸的納米羥基磷灰石，并噴霧施用于感染鐮刀菌的番茄植株。相比空白對照，納米羥基磷灰石處理可以明顯提升番茄植株根部水楊酸和總酚的含量以及苯丙胺酸解氨酶的活性，從而提高番茄植株的抗病能力。

2.2 基于無機(jī)聚合物載體的納米農(nóng)藥研究進(jìn)展

無機(jī)聚合物又稱無機(jī)高分子，一般具有較好的熱穩(wěn)定性和機(jī)械性能。常見的納米無機(jī)聚合物，如納米二氧化硅、納米黏土、納米碳酸鈣、納米羥基磷灰石、氧化石墨烯、納米分子篩和氮化硼等由于具有較高的比表面積和孔體積以及尺度和形貌的多樣性，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥負(fù)載來進(jìn)行納米載藥體系構(gòu)建[11,22]。在眾多無機(jī)納米載體中，納米二氧化硅尤其是介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）因比表面積大、結(jié)構(gòu)多樣、界面可修飾和生物可降解等優(yōu)點(diǎn)，在農(nóng)藥負(fù)載和控制釋放領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛[23-25]。Cao等[26]利用正電荷修飾的MSNs為載體材料，不僅可以顯著提高2,4-D鈉鹽的載藥量，還可以通過靜電作用調(diào)控2,4-D鈉鹽的釋放，且具有多重環(huán)境因子（pH、溫度和離子強(qiáng)度）敏感的釋放特征（圖2）。除了界面電荷修飾，化學(xué)修飾也可以調(diào)控負(fù)載農(nóng)藥的釋放。Xu等[27]發(fā)現(xiàn)了同步的MSNs界面羧甲基殼聚糖修飾和嘧菌酯負(fù)載，不僅可以顯著提高嘧菌酯的載藥量，還可以賦予活性成分pH敏感的釋放特征。納米載體的結(jié)構(gòu)合理設(shè)計(jì)也可以用于農(nóng)藥負(fù)載和釋放的有效調(diào)控。Cao等[28]創(chuàng)新發(fā)展了碳量子點(diǎn)修飾的雙殼層介孔二氧化硅，可實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥吡唑醚菌酯的高效負(fù)載、可控釋放以及在病原菌體內(nèi)的可視化研究（圖3）。

圖2 正電荷修飾介孔二氧化硅納米顆粒制備示意圖[26]

圖3 碳量子點(diǎn)修飾雙殼層介孔二氧化硅納米顆粒掃描電鏡圖（a～c）和透射電鏡圖（d～f）[28]

納米黏土由于來源廣泛、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，在農(nóng)藥負(fù)載方面具有廣闊的應(yīng)用前景[29]。Jain等[30]使用可降解黏土納米顆粒（Mg-Fe層狀雙氫氧化物）作為dsRNA的保護(hù)性載體，研發(fā)出了一種新型環(huán)保高選擇性殺蟲噴霧劑，通過誘導(dǎo)基因沉默，可有效提高棉花上煙粉虱的死亡率，從而實(shí)現(xiàn)非轉(zhuǎn)基因植物對煙粉虱的防控（圖4）。Qian等[31]通過反相微乳液法制備了納米碳酸鈣（50～200 nm），可實(shí)現(xiàn)對井岡霉素的有效負(fù)載，且相較于井岡霉素原藥，納米碳酸鈣載藥體系對立枯絲核菌表現(xiàn)出更好的抑菌活性。Tong等[32]首先利用氧化石墨烯作為納米載體進(jìn)行水溶性 霉靈的吸附，然后進(jìn)行聚多巴胺界面修飾。該體系不僅具有pH和近紅外敏感釋放的特征，還可提高 霉靈在靶標(biāo)部位的黏附性，減少施用過程中因藥液滑落而造成的損失。Guan等[33]制備了通過二硫鍵連接的聚乙烯亞胺和聚乙二醇二丙烯酸酯修飾的片狀氮化硼納米顆粒，不僅提高了納米顆粒在水中的分散穩(wěn)定性，還可進(jìn)行農(nóng)藥和精油的有效負(fù)載，活性成分展示出氧化還原敏感的釋放特征。

圖4 納米黏土-dsRNA噴霧制劑防治棉花上煙粉虱示意圖[30]

2.3 基于有機(jī)聚合物載體的納米農(nóng)藥研究進(jìn)展

用于納米農(nóng)藥制備的有機(jī)聚合物主要包括高分子聚合物和低聚物，如殼聚糖、海藻酸鈉、淀粉、環(huán)糊精和纖維素等天然多糖類；聚酯、聚脲、聚氨酯、聚醚和嵌段共聚物等合成低聚物和高分子等。聚合物的來源可以是商品化聚合物，也可以在納米農(nóng)藥制備過程中通過單體的聚合進(jìn)行合成，實(shí)現(xiàn)同步的農(nóng)藥負(fù)載和納米載體合成。基于有機(jī)聚合物載體的納米農(nóng)藥是一類研究最多且最具有產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景的納米農(nóng)藥。作者選取幾個典型的例子來展示有機(jī)聚合物在納米農(nóng)藥制備和應(yīng)用方面的前景。

2.3.1 天然和改性多糖作為納米農(nóng)藥載體

天然和改性多糖來源廣泛，含有活性羥基、氨基和羧基等官能團(tuán)，具有良好的化學(xué)可修飾性、生物相容性和可降解性，是一種非常理想的藥物載體。Sun等[34]以乙基纖維素為載體，綜合采用乳化溶劑蒸發(fā)法和高壓均質(zhì)技術(shù)制備了氰烯菌酯納米膠囊（152.5±1.3 nm），其具有良好的儲存穩(wěn)定性和疏水作物葉面潤濕性。與氰烯菌酯懸浮劑相比，該納米膠囊對禾谷鐮刀菌具有更優(yōu)異的殺菌活性。Pereira等[35]以殼聚糖和海藻酸鈉作為載體，赤霉酸（GA3）作為模式農(nóng)藥，通過靜電自組裝制備了GA3納米微球。該納米微球明顯提高了對菜豆的生長調(diào)節(jié)活性。Xu等[36]通過殼聚糖與丙交酯的開環(huán)聚合反應(yīng)制備了殼聚糖-丙交酯接枝共聚物，并以其為載體材料，通過納米沉淀法制備了吡唑醚菌酯納米顆粒。該納米顆粒可提高有效成分的光穩(wěn)定性，并且相較于吡唑醚菌酯乳油，其對棉花炭疽病菌展示出更好的殺菌活性。杜鳳沛等[37]以β-環(huán)糊精和金剛烷修飾的聚丙烯酸為載體，通過主客體化學(xué)自組裝分別制備了氟蟲腈、吡蟲啉和噻蟲嗪納米凝膠。這些殺蟲劑納米凝膠具有對多重因子（pH、溫度和糖化酶）敏感的釋放特征，不僅具有更加優(yōu)異的殺蟲活性和非靶標(biāo)安全性，還可以提高土壤的保水性能（圖5）。

圖5 β-環(huán)糊精-金剛烷修飾聚丙烯酸自組裝構(gòu)建殺蟲劑納米凝膠及多重因子敏感釋放和保水性能示意圖[37]

2.3.2 其他天然和改性有機(jī)聚合物作為納米農(nóng)藥載體

Deng等[38]通過苯胺對堿木質(zhì)素進(jìn)行改性，制備了苯基偶氮堿木質(zhì)素聚合物（AL-azo）。向AL-azo和阿維菌素的四氫呋喃混合溶液中逐滴加入水溶液，可制備阿維菌素納米載藥微球，包封率達(dá)61.49%，并且可顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性。Hanna等[39]以玉米醇溶蛋白為載體，通過乳化-蒸發(fā)法制備了甲氧蟲酰肼納米顆粒（209.0±5.6 nm）。該納米顆粒除了可控制活性成分的釋放，還可以提升甲氧蟲酰肼從大豆根部向葉部的吸收傳導(dǎo)性。Hao等[40]利用親水性磷酸化玉米醇溶蛋白作為載體，通過疏水相互作用制備阿維菌素納米微囊，發(fā)現(xiàn)其可顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性和在黃瓜葉片上的黏附性。Nguyen等[41]利用液態(tài)的玉米油和固態(tài)的蜂蠟作為聯(lián)合脂質(zhì)載體，通過熱勻法和超聲法制備溴氰菊酯納米載藥體系。與單純固體脂質(zhì)納米顆粒相比，這種載藥體系可顯著提高載藥量和溴氰菊酯的光穩(wěn)定性[41]。

2.3.3 合成有機(jī)聚合物作為納米農(nóng)藥載體

Grillo等[42]以聚己內(nèi)酯作為載體，采用油相和水相混合界面沉淀的方法分別制備了除草劑莠去津、莠滅凈和西瑪津納米囊。這些納米囊具有良好的控制釋放功能，并且可降低相應(yīng)原藥的遺傳毒性。Xu等[43]利用甘氨酸甲酯共軛修飾的聚琥珀酰亞胺作為載體，通過納米沉淀法制備了咯菌腈納米顆粒（FLU@PGA），活性成分展示出pH敏感的釋放特征。在香蕉葉部噴施FLU@PGA后，咯菌腈可以通過韌皮部向下傳輸?shù)礁o部位，使香蕉枯萎病病情指數(shù)下降50.4%。Liang等[44]以低聚物聚γ-谷氨酸和殼聚糖為復(fù)合載體，通過靜電自組裝制備了阿維菌素-殼聚糖/聚γ-谷氨酸納米顆粒（AVM-CS/γ-PGA）（圖6），載藥量達(dá)到30.5%。AVM-CS/γ-PGA納米顆粒除了可以提高阿維菌素的光穩(wěn)定性，還比相同濃度的原藥展示出更優(yōu)異的松材線蟲殺蟲活性。An等[45]以聚乳酸為壁材，通過雙乳-高壓均質(zhì)法實(shí)現(xiàn)了呋蟲胺和阿維菌素的雙載，制備了呋蟲胺-阿維菌素聚乳酸納米微球（245.7±4.2 nm）。該納米微球不僅可以提高其在梨樹葉片的沉積，還可以延長有效成分的持效期。此外，該納米微球相對于商品化制劑，對梨小食心蟲和梨木虱展示出更好的殺蟲活性。Tang等[46]以支鏈的聚乙烯亞胺（分子量10 000）作為載體，與2,4-D通過超分子自組裝制備了納米懸浮液（168 nm）。這種納米懸浮液可以降低2,4-D的蒸發(fā)和土壤淋溶。室內(nèi)和田間生測試驗(yàn)結(jié)果表明，該納米懸浮液在沒有任何表面活性劑的存在下可以達(dá)到與2,4-D鈉鹽（含適量吐溫-80）相同的除草活性，且對土壤酶活性基本沒有影響。

圖6 阿維菌素-殼聚糖/聚-谷氨酸（AVM-CS/-PGA）納米顆粒制備示意圖[44]

作為“第三代農(nóng)藥”的昆蟲性信息素是一種能引誘或激起同種異性個體進(jìn)行交尾的化學(xué)物質(zhì)，可用于害蟲監(jiān)測、誘捕、檢疫和干擾交配等。多組分的昆蟲性信息素存在易揮發(fā)性和化學(xué)不穩(wěn)定性，設(shè)計(jì)能夠調(diào)控昆蟲性信息素釋放行為的緩控釋載體是緊迫的現(xiàn)實(shí)需求和未來研究方向。曹立冬等[47]以聚羥基丁酸酯為載體材料，通過靜電紡絲技術(shù)制備了斜紋夜蛾昆蟲性信息素納米載藥復(fù)合纖維（PHB/TDDA）（圖7）。PHB/TDDA具有疏水特性和不透光性，可以提高昆蟲性信息素的環(huán)境耐受性。PHB/TDDA的田間持續(xù)誘捕時間可達(dá)7 w左右，總誘捕數(shù)與商業(yè)產(chǎn)品對照組具備可比性，因而具有很好的開發(fā)前景。

圖7 聚羥基丁酸酯-斜紋夜蛾昆蟲性信息素靜電紡絲納米纖維制備和田間應(yīng)用示意圖[47]

植物源農(nóng)藥廣泛應(yīng)用于有機(jī)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，但其水溶性差、毒力低和持效期短等瓶頸問題嚴(yán)重制約著其進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用。Yan等[48]合成了一種結(jié)構(gòu)簡單、成本低廉的星狀聚合陽離子，通過氫鍵和疏水作用可以穩(wěn)定結(jié)合苦參堿，形成納米復(fù)合體（10 nm）。這一方面改善了苦參堿的理化性能；另一方面納米載體高效運(yùn)載苦參堿快速進(jìn)入昆蟲細(xì)胞發(fā)揮作用，提高其毒力和持效期，可有效防治西花薊馬和蚜蟲等有機(jī)蔬菜生產(chǎn)中難以防治的害蟲（圖8）。

圖8 星狀聚合陽離子納米載體結(jié)合并遞送苦參堿、提升毒力和持效期示意圖[48]

2.3.4 單體聚合形成有機(jī)聚合物作為納米農(nóng)藥載體

Luo等[49]將聚乙二醇和4,4-亞甲基二苯基二異氰酸酯分別作為親水軟段和疏水硬段，在納米反應(yīng)器中通過單體聚合和聚合物自組裝高效制備柔性高效氯氟氰菊酯納米凝膠。該自組裝可降解納米凝膠，不僅能通過其柔韌性和黏附性調(diào)節(jié)為農(nóng)藥的輸送提供葉面親和力和釘扎力，還具有良好的持效期和非靶標(biāo)安全性（圖9）。納米凝膠的柔韌性和黏度使農(nóng)藥耐水沖刷性提高了約80倍，且納米凝膠的包裹減少了對非靶標(biāo)水生生物的暴露，高效氯氟氰菊酯的安全性提高了9.33倍。Xu等[50]首先制備聚多巴胺微球，然后利用N-異丙基丙烯酰胺、N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺作為烯烴單體，過硫酸銨作為引發(fā)劑，通過種子沉淀聚合法制備了殼核結(jié)構(gòu)的納米復(fù)合物。該納米復(fù)合物可進(jìn)行吡蟲啉高效負(fù)載，負(fù)載后的吡蟲啉具有溫度和近紅外敏感釋放的特征。Shan等[51]利用聚酯化反應(yīng)制備了主鏈含有光敏感基團(tuán)的共聚物，通過與2,4-D靜電自組裝制備了除草劑納米膠束。該納米膠束具有光敏感釋放性能和良好的除草活性。陳歌[52]利用異佛爾酮二異氰酸酯作為反應(yīng)單體，通過界面聚合法制備界面氨基寡糖素交聯(lián)修飾丙硫菌唑納米微囊。該納米微囊具有良好的釋放調(diào)控、促作物生長和抗逆境脅迫性能。

圖9 柔韌性和黏附性可調(diào)節(jié)柔性高效氯氟氰菊酯納米凝膠制備及優(yōu)異性能示意圖[49]

2.4 基于無機(jī)-有機(jī)雜化聚合物載體的納米農(nóng)藥研究進(jìn)展

無機(jī)和有機(jī)雜化聚合物主要包括2類：第1類，無機(jī)聚合物界面通過物理或者化學(xué)作用進(jìn)行有機(jī)聚合物的修飾；第2類，無機(jī)化合物和有機(jī)小分子通過配位鍵或其他化學(xué)作用進(jìn)行自組裝所形成的結(jié)構(gòu)規(guī)整的無機(jī)-有機(jī)雜化聚合物。關(guān)于采用第1類制備納米農(nóng)藥的文獻(xiàn)報道較多，如介孔二氧化硅納米顆粒界面進(jìn)行殼聚糖和多巴胺修飾、氧化石墨烯界面進(jìn)行聚（N-異丙基丙烯酰胺）修飾。第2類最常見的聚合物為金屬有機(jī)骨架材料（MOF）。MOF是以金屬離子/簇為中心原子，通過與一種或多種有機(jī)配體配位的方式，構(gòu)建成為具有周期性無限網(wǎng)絡(luò)框架結(jié)構(gòu)的晶體多孔材料。由于其表面積大、孔徑可調(diào)節(jié)和結(jié)構(gòu)多樣化等獨(dú)特優(yōu)勢，目前已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥的負(fù)載[53-54]。

Chen等[55]以鉀離子為中心原子，γ-環(huán)糊精為有機(jī)配體，采用水熱法制備了具有納米尺度的正方體結(jié)構(gòu)的鉀基金屬有機(jī)骨架材料（γ-CD-MOF）；采用物理吸附法制備了阿維菌素載藥顆粒（AVM-γ-CDMOF）。該顆粒表現(xiàn)出良好的pH敏感性及可持續(xù)釋放性能。與原藥相比，AVM-γ-CD-MOF在乙腈溶液中的光穩(wěn)定性增強(qiáng)，其光解半衰期是原藥的2倍；與AVM可濕性粉劑相比，AVM-γ-CD-MOF可濕性粉劑對柑橘全爪螨表現(xiàn)出更好的殺螨活性。

細(xì)菌性青枯病是一種由青枯雷爾氏菌（Ralstonia solanacearum）引起的毀滅性土傳病害，侵染后可造成馬鈴薯、番茄和煙草等經(jīng)濟(jì)作物產(chǎn)量嚴(yán)重受損。Liang等和Zhao等[56-57]將ZnO納米球和ZIF-8分別作為核和殼，采用原位晶體生長策略制備了殼核結(jié)構(gòu)的ZnO@ZIF-8納米球。負(fù)載小檗堿（Ber）的Ber@ZnO-Z既能誘導(dǎo)大量活性氧（ROS）的生成，造成細(xì)菌DNA損傷、細(xì)胞質(zhì)滲漏和細(xì)胞膜通透性的改變，同時在易誘發(fā)青枯病的酸性環(huán)境中快速釋放的小檗堿，更易滲透進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)與DNA結(jié)合，與ZnO@ZIF-8載體協(xié)同高效殺菌（圖10）[56]。盆栽試驗(yàn)結(jié)果表明，Ber@ZnO-Z能夠顯著降低番茄青枯病的危害，接種后第14 d的枯萎指數(shù)為45.8%，而商品化黃連素水溶液處理的枯萎指數(shù)為94.4%[56]。該研究為土傳細(xì)菌病害的高效精準(zhǔn)防治和智能釋放農(nóng)藥新制劑的設(shè)計(jì)提供了新思路。

圖10 負(fù)載小檗堿的ZnO@ZIF-8納米顆粒作用于番茄青枯病菌示意圖[56]

農(nóng)藥有效成分被納米材料負(fù)載后形成了一種新的載藥形態(tài)，有可能會對靶標(biāo)作物的生長帶來與其傳統(tǒng)制劑不同的影響。Zhao等[57]以Fe2+為中心原子、2-氨基對苯二甲酸為有機(jī)配體，通過水熱反應(yīng)制備了具有納米尺度的鐵基MOF（Fe-MOF），并進(jìn)行戊唑醇負(fù)載。結(jié)合非靶標(biāo)代謝組學(xué)技術(shù)，研究了水稻根部和幼苗中氨基酸、嘧啶、嘌呤、碳水化合物和脂肪酸等多種化合物的含量變化。與戊唑醇原藥組相比，用Fe-MOF載藥顆粒處理后，水稻幼苗的生理指標(biāo)得到提升，有效緩解戊唑醇對水稻幼苗生長的負(fù)面影響，并且由于載體材料中鐵元素的引入，有利于促進(jìn)水稻幼苗的生長。該研究通過非靶標(biāo)代謝組學(xué)技術(shù)，建立了納米農(nóng)藥對靶標(biāo)植物安全性評價方法，為納米農(nóng)藥的科學(xué)研發(fā)及安全使用提供理論基礎(chǔ)。

2.5 基于小分子自組裝制備納米農(nóng)藥的研究進(jìn)展

自組裝是指一種基本結(jié)構(gòu)單元（分子、納米材料、微米或更大尺度的物質(zhì)）通過非共價鍵作用力（氫鍵、疏水相互作用、π-π堆積和配位鍵等）自發(fā)形成有序結(jié)構(gòu)的技術(shù)。農(nóng)藥分子和其他有機(jī)聚合物可以通過自組裝形成納米載藥體系，如前面提到的聚乙烯亞胺與2,4-D[51]以及小檗堿與星狀聚合陽離子[48]；有機(jī)聚合物和其他分子自組裝形成納米體系，農(nóng)藥分子可以同步負(fù)載或后負(fù)載，其中自組裝過程的同步負(fù)載是最常用的策略，如前面提到的殼聚糖和海藻酸鈉靜電自組裝同步負(fù)載赤霉酸（GA3）[35]；有機(jī)聚合物自身由于內(nèi)部結(jié)構(gòu)的兩親性或電荷相吸性，也可以進(jìn)行分子內(nèi)自組裝從而構(gòu)建納米結(jié)構(gòu)，如前面提到的兩親性殼聚糖-丙交酯接枝共聚物通過納米沉淀法制備吡唑醚菌酯納米顆粒[36]。實(shí)際上，農(nóng)藥作為小分子化合物可以與其他小分子化合物進(jìn)行自組裝而構(gòu)建納米載藥體系。

Tian等[58]通過多殺菌素與氨基磺酸的非共價鍵自組裝制備了多殺菌素納米顆粒（7.7 nm），無有機(jī)溶劑和其他載體的參與（圖11）。該納米制劑對小菜蛾和西花薊馬具有優(yōu)異的快速擊倒活性，殺蟲活性顯著優(yōu)于商品化多殺菌素制劑，且對蠶豆的遺傳毒性也低于對照藥劑。該團(tuán)隊(duì)同樣以天然活性成分小檗堿和姜黃素進(jìn)行簡單溶劑交換的自組裝策略制備了載藥納米微球（400 nm）[59]。相對于小檗堿和姜黃素的簡單物理混合，小檗堿和姜黃素自組裝納米微球?qū)μ鸸霞?xì)菌性葉斑病菌、番茄細(xì)菌性潰瘍病菌和油菜菌核病菌展示出更好的抑菌活性，且對植物細(xì)胞安全，因而為綠色納米農(nóng)藥制劑的研究提供了新的思路。曹立冬等[60]通過丙硫菌唑與金屬銅鹽的配位自組裝制備了丙硫菌唑納米配合物（200～300 nm）。該納米配合物不僅可以提高丙硫菌唑的光穩(wěn)定性，還可以提高丙硫菌唑的抑菌活性，因此具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。

圖11 多殺菌素與氨基磺酸自組裝形成納米顆粒示意圖[58]

3 關(guān)于納米農(nóng)藥的思考

納米農(nóng)藥的小尺度效應(yīng)。納米農(nóng)藥因其粒徑在納米尺度而得名，最核心的特色是其小尺度效應(yīng)帶來的對靶沉積和吸收傳輸性能的提升。因其農(nóng)藥屬性未變，參與納米農(nóng)藥制備的其他物質(zhì)仍為農(nóng)藥助劑，預(yù)期性能體現(xiàn)量變，質(zhì)變基本難以實(shí)現(xiàn)。Wang等[12]通過對納米農(nóng)藥相關(guān)文獻(xiàn)的大量梳理和統(tǒng)計(jì)分析，得出如下結(jié)論：總體活性平均提高31.5%（樣本數(shù)為314），田間測試活性平均提高18.9%（樣本數(shù)為47），非靶標(biāo)毒性降低43.1%（樣本數(shù)為47）；因光解、揮發(fā)等造成的有效成分損失可降低31.5%（樣本數(shù)為105），淋溶損失降低22.1%（樣本數(shù)為9），靶標(biāo)葉面接觸角降低16°（樣本數(shù)為69）。以上結(jié)論與本文的論述觀點(diǎn)一致，即納米農(nóng)藥可以有效提升農(nóng)藥的利用率，但很難發(fā)生數(shù)量級的提升。

納米農(nóng)藥的健康風(fēng)險評估。納米農(nóng)藥作為農(nóng)藥制劑的一種，會經(jīng)過充分的安全性評估后得以登記和應(yīng)用。常規(guī)農(nóng)藥制劑的風(fēng)險評估綜合考慮了有效成分和助劑的協(xié)同影響，但并未單獨(dú)進(jìn)行助劑體系的評估，其中所包含的某些助劑可能也存在納米尺度。例如，微乳劑從尺度上說也可稱之為納米農(nóng)藥，傳統(tǒng)水劑載藥微粒的尺度更小，卻并未建立單獨(dú)的評估方法。針對此類問題，IUPAC建議以目前已有的農(nóng)藥風(fēng)險評估框架為基礎(chǔ)，同時借鑒納米材料在化妝品領(lǐng)域等應(yīng)用的監(jiān)管模式，為納米農(nóng)藥設(shè)置1個梯度的健康風(fēng)險評估體系。IUPAC將納米農(nóng)藥分為以下2類進(jìn)行健康風(fēng)險評估：（1）有效成分存在于納米載體內(nèi)；（2）有效成分以納米顆粒形式存在，并針對每一類給出了具體的風(fēng)險評估流程圖。盡管如此，作者認(rèn)為納米農(nóng)藥只是尺度的改變，在我國尚未出臺系統(tǒng)完善且操作性很強(qiáng)的新評估方法前，目前仍可采用現(xiàn)在的風(fēng)險評估方法，現(xiàn)有方法的評價結(jié)果也反映了助劑和有效成分的綜合效果。

4 納米農(nóng)藥的發(fā)展趨勢

盡管納米農(nóng)藥已經(jīng)在“點(diǎn)”的方面取得了一定的進(jìn)展，但是在科學(xué)、技術(shù)以及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用層面仍缺乏系統(tǒng)性的研究，我們需要在以下4個方面進(jìn)行發(fā)力：（1）在科學(xué)問題層面，亟需明確納米農(nóng)藥高效利用的機(jī)制，主要圍繞界面作用、尺寸效應(yīng)和拓?fù)淦ヅ涞确矫孢M(jìn)行高效對靶沉積研究；圍繞環(huán)境因子、精準(zhǔn)調(diào)控和劑量效應(yīng)等進(jìn)行調(diào)控農(nóng)藥釋放研究；圍繞尺寸閾值、施用場景和劑量傳輸?shù)冗M(jìn)行提高吸收傳導(dǎo)研究。（2）在技術(shù)和產(chǎn)品層面，亟需突破產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)瓶頸和成本局限，生產(chǎn)過程和產(chǎn)品性能要注重工藝低碳環(huán)保、低成本、低能耗、智能化、自動化、產(chǎn)品性能提升和新興技術(shù)融合等要素。（3）在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用層面，需綜合考慮技術(shù)和管理政策要素，集成低成本、可復(fù)制、可推廣的示范推廣模式。在產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面，重點(diǎn)關(guān)注外觀、有效成分及相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)、分散性（粒度及分布）、稀釋穩(wěn)定性、桶混相容性和pH等技術(shù)指標(biāo)；關(guān)注植保無人機(jī)、地面噴霧器械和土壤撒施等配套施用設(shè)備；關(guān)注在多場景、多要素下納米農(nóng)藥的安全風(fēng)險評估。（4）在整體研究與應(yīng)用層面，需培養(yǎng)并加強(qiáng)整體思維和系統(tǒng)認(rèn)知。農(nóng)業(yè)系統(tǒng)是復(fù)雜巨系統(tǒng)，已經(jīng)很難再依靠“點(diǎn)”上的技術(shù)突破實(shí)現(xiàn)整體提升，建議將跨學(xué)科研究和系統(tǒng)方法作為解決重大關(guān)鍵問題的首選項(xiàng)。農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)突破必須突破單要素思維，從資源利用、運(yùn)作效率、系統(tǒng)彈性和可持續(xù)性的整體維度進(jìn)行思考。（5）在產(chǎn)學(xué)研結(jié)合方面，需探索行之有效的合作機(jī)制。企業(yè)可以作為出卷人，科研單位作為答卷人，市場作為閱卷人，踐行需求導(dǎo)向和問題導(dǎo)向的科研選題，避免自由式探索所帶來的選題重復(fù)、資源浪費(fèi)和將研究成果束之高閣的現(xiàn)象，建議各個單位將科研人員與企業(yè)所簽訂的技術(shù)合作經(jīng)費(fèi)提升到與國家或省部級項(xiàng)目的同等水平。經(jīng)費(fèi)來源的多元化有助于促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研的緊密結(jié)合，減少相關(guān)科研人員的壓力，從而能夠使其集中精力解決“卡脖子”技術(shù)難題。

新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)正在重構(gòu)全球創(chuàng)新版圖，這需要我們規(guī)劃好未來技術(shù)發(fā)展的路線圖，明確創(chuàng)新主攻方向。國家重視納米農(nóng)藥研究與應(yīng)用的號角已經(jīng)吹響。破“四唯”體現(xiàn)的是“破”與“不唯”；促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化體現(xiàn)的就是“立”與“使命擔(dān)當(dāng)”。農(nóng)藥科研人員當(dāng)不忘初心，不負(fù)使命，把納米農(nóng)藥的科學(xué)問題和產(chǎn)業(yè)問題真正解決，做實(shí)做透，助力我國農(nóng)業(yè)綠色高質(zhì)量發(fā)展。