中性粒細(xì)胞在潰瘍性結(jié)腸炎中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

鄭文濤 康錦鈺 周穎 張謝 宋毓飛

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一類主要累及結(jié)直腸，腸道黏膜病變呈彌漫連續(xù)性，病程以復(fù)發(fā)和緩解交替為特征的慢性炎癥性疾病。進(jìn)入21 世紀(jì)，UC 已經(jīng)發(fā)展為全球性疾病，患病率逐年升高，給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的一大挑戰(zhàn)[1]。為了改善疾病的自然病程并盡可能保留腸道功能、改善預(yù)后，對(duì)UC 治療目標(biāo)的選擇也從臨床緩解轉(zhuǎn)為內(nèi)鏡緩解[2]。但仍有相當(dāng)部分實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡緩解的患者結(jié)腸組織中存在組織學(xué)活動(dòng)的表現(xiàn)，進(jìn)一步追求組織學(xué)緩解有利于改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[2-4]。中性粒細(xì)胞（neutrophils，NEU）浸潤(rùn)是UC 的重要組織學(xué)微觀特征，實(shí)現(xiàn)黏膜無(wú)NEU 浸潤(rùn)與疾病復(fù)發(fā)率降低相關(guān)[5]。NEU 在UC 發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其在內(nèi)鏡活檢下的組織病理活動(dòng)狀態(tài)以及NEU 相關(guān)生物標(biāo)志物在UC 的診斷、評(píng)估疾病活動(dòng)性、預(yù)測(cè)臨床預(yù)后中有重要參考價(jià)值。本文就NEU 在UC 發(fā)病中的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NEU 在UC 發(fā)病機(jī)制中的作用

NEU 在機(jī)體固有免疫功能中發(fā)揮重要作用，但其功能的“過(guò)度激活”可誘發(fā)多種自身免疫性疾病[6-7]。NEU成熟的過(guò)程中會(huì)有3種不同類型的蛋白顆粒形成：原發(fā)性顆粒，包括髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）等；繼發(fā)性顆粒，包括膠原酶等；三級(jí)顆粒，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等[6]。UC中有大量的NEU浸潤(rùn)腸道黏膜，釋放蛋白顆粒及活性氧等成分損傷細(xì)胞和組織，導(dǎo)致典型的UC黏膜表現(xiàn)如隱窩炎、黏膜糜爛、潰瘍形成[8-9]。

1.1 NEU 釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS）加重腸道炎癥 ROS 包括超氧陰離子自由基、羥基自由基、過(guò)氧化氫等，它們能夠通過(guò)對(duì)DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等各種細(xì)胞成分的氧化作用來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡，造成組織損傷和炎癥反應(yīng)[10]。NEU 在吞噬細(xì)菌、顆粒狀物質(zhì)和可溶性刺激物時(shí)可產(chǎn)生大量的ROS[9]。腸道黏膜中浸潤(rùn)的NEU 過(guò)度分泌的ROS 和機(jī)體對(duì)ROS 清除能力的不足會(huì)導(dǎo)致ROS 在腸道黏膜中的累積[11-12]。ROS可以促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和激活蛋白水解酶，引起腸道黏膜上皮細(xì)胞滲透性升高和腸腔內(nèi)病原體入侵腸道固有層，加重黏膜炎癥和炎癥損傷，導(dǎo)致UC 發(fā)展過(guò)程中的腸黏膜細(xì)胞壞死和潰瘍形成[9]。

1.2 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）加重黏膜炎癥并促進(jìn)血栓形成 NETs 是NEU 膜上外突的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，包括解濃縮的染色質(zhì)、DNA 和抗菌肽，在NEU 抗微生物功能中發(fā)揮重要作用[13-14]。NETs 在UC 患者中的表達(dá)水平高于健康人群，這提示兩者之間存在著潛在的病理聯(lián)系[15]。NEU 能夠被多種因素刺激產(chǎn)生過(guò)度表達(dá)的NETs，如炎癥細(xì)胞因子、一氧化氮、各種自身抗體以及NEU 和血小板的相互作用等[13]。過(guò)表達(dá)的NETs 能夠分泌IL-1β、TNF-α等，放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是UC 患者腸道黏膜免疫炎癥反應(yīng)失調(diào)的重要促發(fā)因素[13]。Angelidou 等[16]的研究表明REDD1/autophagy/NETs/IL-1β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，產(chǎn)生的IL-1β 參與介導(dǎo)UC 的腸道炎癥和黏膜損傷。此外，UC 是深靜脈血栓和肺栓塞事件已知的危險(xiǎn)因素[17]。UC 患者的結(jié)腸組織及外周血中存在的NETs是活化組織因子（tissue factor，TF）的主要來(lái)源[16]?；罨疶F 的分泌主要由炎癥微環(huán)境來(lái)調(diào)控，并在UC 相關(guān)的血栓形成（如腸多灶性梗死）過(guò)程中起重要作用[16]。

1.3 NE 加重組織損傷并影響生物制劑療效 NE 是一種絲氨酸蛋白酶，發(fā)現(xiàn)于NEU 的原始顆粒[18]。UC 患者腸道黏膜組織中的NE 在mRNA 和蛋白水平上的表達(dá)均高于健康人群[18]。NEU 能釋放大量的NE、蛋白酶-3 和組織蛋白酶G，其中NE 能夠水解細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分——彈性蛋白[19]。這些NEU 顆粒蛋白酶能夠殺傷被吞噬的病原體，但其過(guò)量釋放會(huì)導(dǎo)致組織的損傷，并抑制慢性炎癥性疾病中機(jī)體對(duì)凋亡細(xì)胞的清除[19]。腸道蛋白酶和抗蛋白酶平衡的失調(diào)是炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的重要發(fā)病機(jī)制。研究表明UC患者腸道黏膜中的NE和彈性蛋白酶抑制物Elafin 均表達(dá)增高[19]。但表達(dá)增高的Elafin 仍不足以彌補(bǔ)大量釋放的NE導(dǎo)致的彈性蛋白過(guò)度水解[19]。絲氨酸蛋白酶抑制劑B1，是最有效的內(nèi)源性NE 抑制物之一，能夠抑制由H2O2誘導(dǎo)的胞內(nèi)NE 活性表達(dá)[20]。絲氨酸蛋白酶抑制劑B1 的相關(guān)作用也被認(rèn)為是UC 疾病中腸上皮細(xì)胞保護(hù)的重要機(jī)制之一[20]。英夫利昔單抗（TNF-α 單克隆抗體）是用于治療UC 的第一種生物制劑，主要用于治療中重度UC，已被證明能夠顯著改善患者的臨床癥狀和誘導(dǎo)黏膜愈合[21]。NE 對(duì)英夫利昔單抗的水解作用，破壞了英夫利昔單抗中和TNF 的能力。這也能解釋臨床上部分患者對(duì)英夫利昔單抗治療表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)微弱，達(dá)不到目標(biāo)療效[19]。

1.4 MMPs 損傷腸道黏膜屏障 MMPs 是一類結(jié)構(gòu)相似的鋅依賴蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑，其表達(dá)水平的增加與免疫介導(dǎo)的組織損傷相關(guān)[22-23]。在UC發(fā)病機(jī)制中，MMPs 通過(guò)損傷基底膜，改變腸道屏障的通透性，激活和招募促炎細(xì)胞因子，抑制上皮細(xì)胞再生，調(diào)節(jié)血管生成等途徑發(fā)揮關(guān)鍵作用[22，24]。MMP-9是參與UC發(fā)生、發(fā)展的主要MMPs[23]，隨著NEU大量浸潤(rùn)腸道黏膜，MMP-9 由NEU 脫顆粒釋放向炎癥微環(huán)境[22，25-26]。MMP-9 可破壞腸道黏膜細(xì)胞間緊密連接，使得腸道黏膜通透性增高，加重黏膜屏障功能的損害[27]。

1.5 細(xì)胞因子與NEU 相互作用促發(fā)UC 炎癥活動(dòng)NEU 在活動(dòng)性UC 的固有層免疫細(xì)胞中占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，常常是造成黏膜損傷的主要效應(yīng)細(xì)胞[28]。NEU 和細(xì)胞因子相互作用在UC 發(fā)病機(jī)制中有重要作用。在UC 中，IL-1β 主要由存在于血液循環(huán)以及炎癥腸道局部的NEU等免疫細(xì)胞產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷及炎癥。IL-1β的產(chǎn)生途徑主要有中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶途徑和炎癥小體依賴的半胱天冬酶-1 途徑[28]。因此，阻斷中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶和半胱天冬酶-1可能是未來(lái)治療UC 的一項(xiàng)治療策略[28]。Stakenborg 等[29]研究發(fā)現(xiàn)NEU通過(guò)“肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶”信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)促炎細(xì)胞因子IL-1β 和TNF-α，促進(jìn)幼稚T 淋巴細(xì)胞向Th17分化，誘導(dǎo)腸道黏膜的炎癥反應(yīng)。抗原特異性中性粒細(xì)胞在促發(fā)UC炎癥活動(dòng)中有重要作用：NEU暴露在抗原環(huán)境中，隨后特異性抗原與致敏的NEU 表面形成的“Fcγ 受體Ⅰ/特異性免疫球蛋白G復(fù)合體”結(jié)合，刺激NEU釋放TNF-α等促炎細(xì)胞因子，從而引起UC的炎癥活動(dòng)和病情復(fù)發(fā)[30]。

1.6 NEU 在UC 中的保護(hù)性作用 目前認(rèn)為NEU 在腸道損傷修復(fù)中具有促炎癥和保護(hù)性雙重作用[31]。NEU通過(guò)吞噬作用、釋放NETs、抗菌肽、ROS 等抵御入侵受損腸道的微生物；同時(shí)可通過(guò)釋放促修復(fù)因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等促進(jìn)腸道屏障的恢復(fù)，有助于黏膜愈合[31]。也有研究發(fā)現(xiàn)部分NEU 群體在UC 中發(fā)揮著保護(hù)性作用。CD177+NEU 亞群被發(fā)現(xiàn)能夠比CD177-NEU 釋放更高水平的ROS 和抗菌肽來(lái)提高腸道防御能力，而表達(dá)較低水平的促炎細(xì)胞因子[32]。同時(shí)CD177+NEU 高表達(dá)IL-22 有助于維護(hù)腸道上皮的完整性[32]。Leppkes 等[33]發(fā)現(xiàn)在UC 糜爛出血病灶處，浸潤(rùn)的NEU 通過(guò)肽?；彼崦搧啺访?（peptidylarginine deiminase type 4，PAD4）介導(dǎo)形成的NETs 重塑血液凝塊為免疫血栓，這些免疫血栓的形成有助于減少腸道出血，促進(jìn)傷口愈合。

2 NEU在UC中的臨床應(yīng)用

2.1 NEU 在預(yù)測(cè)UC 臨床預(yù)后中的應(yīng)用 臨床上廣泛將臨床緩解和內(nèi)鏡緩解作為UC 患者的治療目標(biāo)，以改善患者的臨床預(yù)后[34]。但越來(lái)越多的研究表明組織病理學(xué)層面的緩解更能代表UC 患者的良好預(yù)后，讓患者獲得更長(zhǎng)的臨床緩解期，減少疾病的復(fù)發(fā)率和加重率[3，34-36]。將組織學(xué)緩解作為評(píng)估病情的優(yōu)選指標(biāo)能更有效地反應(yīng)疾病活動(dòng)性、治療應(yīng)答，預(yù)測(cè)臨床預(yù)后[5]。UC 的組織學(xué)特征包括結(jié)腸基底漿細(xì)胞增多、NEU 浸潤(rùn)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、黏蛋白耗竭以及隱窩結(jié)構(gòu)異常，其中NEU 浸潤(rùn)是影響UC 臨床復(fù)發(fā)最重要的危險(xiǎn)因素[4]。此外，上皮層NEU 浸潤(rùn)的改善往往是治療應(yīng)答上最先出現(xiàn)的指標(biāo)變化，對(duì)于預(yù)測(cè)1 年后的內(nèi)鏡緩解和內(nèi)鏡下黏膜組織學(xué)緩解的準(zhǔn)確度最高[37]。建議在臨床治療實(shí)踐中，將上皮層NEU 浸潤(rùn)的改善作為治療目標(biāo)之一[38]。

上皮層或固有層NEU 浸潤(rùn)是公認(rèn)的UC 疾病活動(dòng)的標(biāo)志[36，39]。相關(guān)研究常常將NEU 相關(guān)指標(biāo)作為組織學(xué)緩解定義標(biāo)準(zhǔn)的重要部分，如上皮層缺乏NEU，固有層缺乏NEU，無(wú)隱窩膿腫。上皮層缺乏NEU 浸潤(rùn)和無(wú)隱窩膿腫與改善的臨床預(yù)后相關(guān)，包括更低的復(fù)發(fā)率和更小的結(jié)直腸病變累及范圍[3]。相對(duì)于發(fā)現(xiàn)組織中NEU 活動(dòng)的患者，未發(fā)現(xiàn)NEU 活動(dòng)患者的復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了60%～70%[36]。在一項(xiàng)前瞻性研究隊(duì)列中，以NEU 相關(guān)炎癥為特征的組織學(xué)活動(dòng)是患者3 年隨訪期內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇激素來(lái)控制癥狀的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[35]。該前瞻性隊(duì)列研究表明達(dá)到NEU 相關(guān)的完全組織學(xué)緩解對(duì)UC的良好預(yù)后具有重要價(jià)值[35]。

2.2 NEU 相關(guān)標(biāo)志物在UC 的臨床預(yù)后、活動(dòng)性評(píng)估中的應(yīng)用

2.2.1 糞便標(biāo)志物 鈣衛(wèi)蛋白，主要來(lái)源于NEU，富含于NEU 胞質(zhì)[40]。鑒于內(nèi)鏡檢查給患者帶來(lái)的不適感和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)C）作為一個(gè)非侵入性的IBD 腸道黏膜炎癥標(biāo)志物，有助于評(píng)估疾病活動(dòng)性、黏膜愈合情況、疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[40]。Magro 等[39]研究表明基于FC 的檢測(cè)能夠反映UC 患者是否處于組織學(xué)緩解狀態(tài)，從而減少一部分患者對(duì)于內(nèi)鏡檢查的需求。對(duì)于無(wú)癥狀UC 患者，F(xiàn)C 和糞便中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白也能夠有效評(píng)估患者的疾病活動(dòng)性[41]。而在低級(jí)別腸道炎癥狀態(tài)下，糞便中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白在監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性上可能比FC 更具備潛在優(yōu)勢(shì)[42]。

2.2.2 血清標(biāo)志物 考慮到糞便樣本獲取及加工處理的不便性，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值通過(guò)簡(jiǎn)單的血常規(guī)細(xì)胞計(jì)數(shù)的運(yùn)算即可獲得。其能夠反映UC 疾病活動(dòng)性，并且能夠作為患者接受抗TNF 藥物治療后達(dá)到臨床緩解和黏膜愈合的早期預(yù)測(cè)因子[43]。此外，de Bruyn 等[44]研究發(fā)現(xiàn)血清NEU 相關(guān)標(biāo)志物（NEU 計(jì)數(shù)、殼多糖酶3 樣蛋白1、LL-37）聯(lián)合CRP 能夠準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)UC 患者接受抗TNF 藥物治療后的黏膜愈合情況。CPa9-HNE，是Mortensen 等[45]新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)NE 降解后的血清鈣衛(wèi)蛋白新抗原表位片段，研究表明其能夠準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)IBD NEU 活性和疾病活動(dòng)性，且有望成為能夠預(yù)測(cè)IBD 患者達(dá)到黏膜愈合的潛在生物標(biāo)志物。

2.3 NEU 作為UC 的治療靶點(diǎn)

2.3.1 抑制NEU 釋放ROS 橙皮苷甲基查爾酮（hesperidin methyl chalcone，HMC）是一種柑橘生物類黃酮，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化的特性，能夠通過(guò)增加結(jié)腸的抗氧化能力和谷胱甘肽水平來(lái)降低氧化應(yīng)激的發(fā)生，減少腸道黏膜NEU 的浸潤(rùn)以及黏膜炎癥損傷[11]。橙花叔醇（nerolidol，NRD），一種天然存在的具有膳食生物活性的脂肪族倍半萜醇[46]。MPO 主要存在于NEU的原發(fā)性顆粒中，常常作為衡量NEU 浸潤(rùn)程度的指標(biāo)之一[46]。NRD 處理能夠顯著降低MPO 活性，減少NEU浸潤(rùn)，抑制促炎細(xì)胞因子的分泌，緩解UC 的結(jié)腸炎癥[46]。NRD 還可通過(guò)上調(diào)組織中超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的水平來(lái)減少ROS 和脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成，同時(shí)上調(diào)體內(nèi)重要的還原劑谷胱甘肽的含量[46]。環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑之一，作為臨床上治療嚴(yán)重難治性UC 的誘導(dǎo)劑使用。研究發(fā)現(xiàn)CsA 可以通過(guò)“沉默信息調(diào)節(jié)因子6/缺氧誘導(dǎo)因子-1α”依賴的糖酵解途徑來(lái)抑制NEU 釋放ROS、MPO 和抗菌肽，從而抑制NEU 的遷移能力和凋亡，防止腸道黏膜中招募的NEU 的過(guò)度激活和炎癥暴發(fā)[47]。

2.3.2 抑制NETs 的形成及NE 活性 染色體外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）參與NETs 的形成，而DNA 酶能夠有效地水解炎癥結(jié)腸局部的結(jié)腸細(xì)胞向細(xì)胞微環(huán)境釋放的ecDNA[48]。因此調(diào)節(jié)ecDNA 通路相關(guān)的治療策略或許會(huì)是一個(gè)潛在的治療UC 的方向，包括對(duì)DNA 酶的應(yīng)用[48]。葡萄球菌核酸酶（staphylococcal nuclease，SNase）是一種非特異性的磷酸二酯酶，具有很強(qiáng)的降解DNA 的能力[49]。研究人員利用交聯(lián)技術(shù)制備了海藻酸鈣包裹的SNase——ALG-SNase凝膠微球，凝膠微球可將SNase 成功輸送到結(jié)腸，隨后觀察到NETs 被降解，減輕了結(jié)腸組織的炎癥狀態(tài)[49]。同時(shí)腸道通透性降低，保護(hù)了腸道屏障功能，這與閉合蛋白和閉鎖小帶蛋白1 的表達(dá)上調(diào)有關(guān)[49]。PAD4對(duì)組蛋白瓜氨酸化的催化活性在NETs 的形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[50]。阻斷這種翻譯后的蛋白修飾過(guò)程已被證明可以有效治療UC，如PAD4 抑制劑的使用[48，50]。NE 的蛋白水解特性，破壞了英夫利昔單抗對(duì)TNF 的中和作用，降低了英夫利昔單抗的臨床應(yīng)答率。通過(guò)添加外源性蛋白酶抑制劑來(lái)抑制NE 活性是UC 一種潛在的有效治療策略，聯(lián)合外源性蛋白酶抑制劑和生物抗體制劑療法可以起到相輔相成的效果[19]。

2.3.3 抑制MMP-9 的表達(dá) MMP-9 被認(rèn)為是治療UC的新靶點(diǎn)，MMP-9 的表達(dá)隨著UC 的病情進(jìn)展而升高，但在UC 得到有效治療后表達(dá)下降[51]。Andecaliximab（GS-5745）是一種完全人源化的高親和力IgG4 單克隆抗體，能夠選擇性結(jié)合并抑制MMP-9[24]。一項(xiàng)Ⅰ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，Andecaliximab 處理能夠通過(guò)降低MMP-9 的基因表達(dá)和組織表達(dá)水平來(lái)改善UC 患者的臨床、內(nèi)鏡和組織病理預(yù)后[24]。但另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)Andecaliximab 處理組與安慰劑組相比，在臨床緩解應(yīng)答率、內(nèi)鏡緩解應(yīng)答率和黏膜愈合率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的安慰劑組緩解率相對(duì)Ⅰ期試驗(yàn)更高，以及Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)相較Ⅰ期試驗(yàn)包含更多的難治患者有關(guān)[22]。而de Bruyn 等[52]的研究表明MMP-9 的藥理抑制并未改善IBD 的結(jié)腸炎癥，認(rèn)為MMP-9 表達(dá)的上調(diào)是腸道炎癥的結(jié)果而非炎癥的致病病因?？梢?jiàn)有關(guān)MMP-9 的藥理抑制在UC 治療中的作用仍有爭(zhēng)論，需要更深入的研究加以驗(yàn)證。

2.3.4 抑制NEU 釋放促炎細(xì)胞因子 熊果酸（ursolic acid，UA）是一種從薰衣草、蘋果皮等藥用植物及水果中提取純化而來(lái)的天然五環(huán)三萜羧酸[53]。UA處理能夠減輕UC黏膜上皮內(nèi)NEU炎性浸潤(rùn)，同時(shí)能夠下調(diào)血清和結(jié)腸組織中IL-6 水平[53]。SM934 是一種新型的水溶性青蒿素類似物，據(jù)報(bào)道其在免疫抑制方面表現(xiàn)出良好的潛力[54]。SM934 處理后MPO 活性顯著降低，同時(shí)結(jié)腸組織中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和NEU 數(shù)量顯著減少，引起促炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）表達(dá)的減少，減輕UC 的腸道炎癥損傷[54]。肽聚糖識(shí)別蛋白1（peptidoglycan recognition protein 1，PGLYRP-1）與髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1，TREM-1）相結(jié)合能夠刺激NEU釋放TNF-α、IL-β、IL-6和MPO，而抗TREM-1 抗體能夠阻斷這些促炎癥因子釋放的過(guò)程[55]。這個(gè)抑制效應(yīng)被證實(shí)在NEU 高度浸潤(rùn)和PGLYRP-1高表達(dá)的UC患者人群中表現(xiàn)更顯著[55]。

3 小結(jié)和展望

NEU 在UC 中的病理作用主要與ROS、NETs、NE、MMPs 以及一些促炎細(xì)胞因子的釋放有關(guān)。它們?cè)斐赡c道組織黏膜的損傷，促發(fā)并加重腸道黏膜炎癥，形成糜爛、潰瘍和出血。以這些蛋白酶和細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的治療效應(yīng)在一些動(dòng)物和臨床研究中得到了初步驗(yàn)證。但目前以NEU作為藥理靶點(diǎn)的治療策略尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究來(lái)證實(shí)其在UC中的療效和安全性。

NEU 在UC 發(fā)病中同時(shí)起著促進(jìn)炎癥發(fā)展和腸道保護(hù)作用，這一看似矛盾的表現(xiàn)可能是不同功能NEU群體的作用以及下游效應(yīng)分子功能多樣化的原因。進(jìn)一步研究以完善闡述NEU 在UC 中的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)是必要的。這些新發(fā)現(xiàn)提示在臨床上采取靶向NEU的治療手段時(shí)，考慮到平衡NEU 的促炎癥和保護(hù)性作用對(duì)于提高療效有著重要意義。

上皮層NEU 活動(dòng)狀態(tài)是評(píng)估UC 組織學(xué)炎癥的最佳指標(biāo)[36]。有研究提倡將NEU 相關(guān)的組織學(xué)緩解作為UC的治療目標(biāo)以改善患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后[35]。但目前尚缺乏NEU 相關(guān)的組織學(xué)緩解的統(tǒng)一定義，這為開展相關(guān)臨床試驗(yàn)、對(duì)比研究數(shù)據(jù)，乃至應(yīng)用于臨床診療實(shí)踐帶來(lái)困難。此外，NEU 相關(guān)生物標(biāo)志物在各項(xiàng)研究中靈敏度和特異度檢測(cè)結(jié)果存在異質(zhì)性，缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)閾值。尚需更新檢測(cè)技術(shù)和統(tǒng)計(jì)分析算法，推動(dòng)更大規(guī)模、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步篩選出能夠滿足UC特異性要求的理想生物標(biāo)志物及其相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)流程和檢測(cè)閾值。未來(lái)應(yīng)推動(dòng)高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)開展NEU 在UC 診斷、療效評(píng)估、預(yù)后評(píng)估等方面的研究，以利于進(jìn)一步優(yōu)化UC的臨床診療實(shí)踐。