早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后隨訪研究

蔡暢 金小亮 陸一帆 金海峰 趙晶 呂賓

2021 年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)研究表明，全球新增癌癥患者1 930 萬例，其中胃癌發(fā)病率排名第五，死亡率排名第四[1]。在我國，胃癌的發(fā)病率和死亡率均列癌癥第三位，嚴(yán)重影響人民健康。胃癌的預(yù)后與臨床分期密切相關(guān)，進(jìn)展期胃癌5 年生存率為10%～30%[2-3]，早期胃癌的5 年生存率可達(dá)90%以上[4-5]。早期胃癌是指病變局限于黏膜和黏膜下層，而不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌。內(nèi)鏡檢查提高了早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率[6]，同時(shí)也是一種治療方式，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）已成為早期胃癌的一線治療方式[7-8]。ESD 較外科手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢，但復(fù)發(fā)率較外科手術(shù)高，因此患者需要定期行胃內(nèi)鏡檢查監(jiān)測[9-10]。本文回顧早期胃癌行ESD 術(shù)后患者長期隨訪資料，分析其預(yù)后情況以及相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2011 至2020 年在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心接受ESD 治療，并經(jīng)術(shù)后病理學(xué)診斷確診為早期胃癌的患者346 例（363 處病灶），收集患者臨床資料進(jìn)行分析。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 通過查詢醫(yī)院信息系統(tǒng)、內(nèi)鏡信息系統(tǒng)、病理信息系統(tǒng)，通過電話訪問等，記錄患者年齡、性別等一般情況，以及以下信息。

1.2.1 ESD 術(shù)前情況 病變部位、大小、有無潰瘍，幽門螺桿菌（helicobactor pylori，Hp）感染狀態(tài)以及胃炎分型。萎縮分型：無萎縮或閉合型萎縮C-1、C-2、C-3，開放型萎縮O-1、O-2、O-3。病變形態(tài)分型：隆起型病變（0～I(xiàn)）、平坦型病變（0～Ⅱ）、凹陷型病變（0～Ⅲ）及相應(yīng)亞型[11]。

1.2.2 適應(yīng)證 按照相關(guān)指南[12]進(jìn)行分類，絕對適應(yīng)證為：（1）無論大小的無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；（2）直徑≤3 cm 的有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；（3）直徑≤2 cm的無潰瘍未分化型黏膜內(nèi)癌。擴(kuò)大適應(yīng)證為：直徑≤3 cm 的無潰瘍分化型黏膜下（Submucosal 1，SM1）癌。

1.2.3 ESD 手術(shù)情況 包括完整切除、整塊切除、分片切除。

1.2.4 術(shù)后病理情況及eCura 評分 包括病理類型、大小、浸潤深度、有無潰瘍，以及垂直切緣、水平切緣、脈管浸潤、腫瘤部位等。病理類型定義為：以高分化或中分化管狀腺癌和乳頭狀腺癌為主的胃癌被歸類為分化型癌，以低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌或黏液腺癌為主者被歸類為未分化型癌，并在上述指標(biāo)基礎(chǔ)上進(jìn)行的eCura 評分[12]，具體如下。eCura A：（1）分化型為主，黏膜內(nèi)癌（pT1a），無潰瘍（UL0），水平切除陰性（HM0），垂直切緣陰性（VM0），淋巴管浸潤陰性（Ly0），靜脈浸潤陰性（V0），無論病灶大小；（2）長徑≤2 cm，未分化型為主，pT1a，UL0，HM0，VM0，Ly0，V0；（3）長徑≤3 cm，分化型為主，pT1a，UL1，HM0，VM0，Ly0，V0。eCura B：病灶為整塊切除時(shí)，長徑≤3 cm，分化型為主，pT1b1（SM1）（距黏膜肌層＜500 μm），HM0，VM0，Ly0，V0。當(dāng)病變不符合eCura A 或eCura B時(shí)，即為eCura C，內(nèi)鏡下切除后有腫瘤殘留可能。當(dāng)eCura C 病變?yōu)榉只筒∽兦曳蟚Cura A 或eCura B的其他分類標(biāo)準(zhǔn)，但未達(dá)到整塊切除或水平切緣陽性時(shí)，即為eCura C-1，其他情況均為eCura C-2。本文將eCura 評分為A 或B 時(shí)定義為治愈性切除，eCura 評分為C-1 或C-2 時(shí)為非治愈性切除。

1.2.5 術(shù)后隨訪情況 腹部CT 及內(nèi)鏡檢查情況、Hp感染和根除情況、后續(xù)治療（追加手術(shù)、化療、靶向藥物治療等）。

1.2.6 復(fù)發(fā)情況 包括復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)病灶部位、病理、治療方式和預(yù)后等。復(fù)發(fā)包括同時(shí)癌及異時(shí)癌，其中同時(shí)癌指早期胃癌內(nèi)鏡治療后12 個(gè)月內(nèi)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)新的病灶，異時(shí)癌指早期胃癌治療后超過12 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)新的病灶[13]。

1.2.7 生存、死亡情況（死亡原因） 生存情況分為總體生存率及疾病特異死亡率，總體生存率指接受ESD的患者完成隨訪后尚存活的比例，疾病特異死亡率指接受ESD 的患者死于胃癌的比例。

2 結(jié)果

2.1 患者基本臨床特征 346 例行ESD 治療的早期胃癌患者中，33 例（絕對適應(yīng)證32 例、擴(kuò)大適應(yīng)證1 例）在隨訪過程中脫落，脫落患者由于聯(lián)系方式更改、患者及家屬溝通不配合等原因而失訪，共完成隨訪314例，其中男193 例（61.5%），女121 例（38.5%），隨訪時(shí)長38～86 個(gè)月，中位數(shù)63 個(gè)月。隨訪過程中記錄死亡患者6 例（1.9%），死因均為非胃癌，隨訪期間總體生存率為98.1%，疾病特異死亡率為0%，發(fā)生異時(shí)癌6 例（1.9%），同時(shí)癌3 例（1.0%）。本組患者無術(shù)后穿孔，17例出現(xiàn)術(shù)后消化道出血，其中11 例表現(xiàn)為黑便，6 例伴有嘔血，內(nèi)鏡檢查為創(chuàng)面滲血，均在內(nèi)鏡下止血成功。

2.2 異時(shí)癌患者與無異時(shí)癌患者臨床特征比較 在隨訪過程中，患者ESD 術(shù)后出現(xiàn)異時(shí)癌共6 例，男5例，女1 例，年齡46～74 歲，平均61.5 歲；背景黏膜的胃炎分型中5 例為萎縮性胃炎O-3 型、1 例為萎縮性胃炎O-2 型，5 例分化型腺癌，1 例未分化型印戒細(xì)胞癌；異時(shí)癌發(fā)現(xiàn)時(shí)間區(qū)間為術(shù)后14～90 個(gè)月，中位數(shù)為44.5個(gè)月，均為術(shù)后定期胃內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)。異時(shí)癌患者與無異時(shí)癌患者性別、年齡、胃癌部位、Hp 感染情況及根除情況、脈管浸潤情況、浸潤深度情況、垂直切緣情況、水平切緣情況、腫瘤大小、分化程度、eCura 評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），異時(shí)癌患者瘢痕潰瘍發(fā)生率高于無異時(shí)癌患者（P＜0.05），見表1。

表1 異時(shí)癌患者與無異時(shí)癌患者臨床特征比較

2.3 同時(shí)癌患者與無同時(shí)癌患者臨床特征比較 同時(shí)癌患者共3 例，3 例均為術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)，均為分化型腺癌，其中2 例為萎縮性胃炎O-3 型、1 例為萎縮性胃炎O-1 型，發(fā)現(xiàn)后均再次行ESD，術(shù)后病理檢查提示均為分化型腺癌，浸潤深度均為黏膜層，無脈管浸潤、垂直及水平切緣均陰性，再次ESD 術(shù)后，無復(fù)發(fā)，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。同時(shí)癌患者與無同時(shí)癌患者性別、年齡、胃癌部位、Hp 感染情況及根除情況、瘢痕潰瘍情況、脈管浸潤情況、浸潤深度情況、垂直切緣情況、水平切緣情況、腫瘤大小、分化程度、eCura 評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 同時(shí)癌患者與無同時(shí)癌患者臨床特征比較

2.4 非治愈性切除患者的隨訪情況 共11 例非治愈性ESD 切除患者，其中1 例為垂直切緣陽性，6 例水平切緣陽性，4 例脈管浸潤陽性。非治愈性切除患者中4例追加手術(shù)治療，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后無患者死亡，均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，7 例接受隨訪觀察，其中1 例垂直切緣陽性患者在隨訪過程中接受了外院再次ESD，術(shù)后病理學(xué)檢查示垂直切緣陰性，截止到隨訪結(jié)束，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等。1 例在隨訪期間死于前列腺癌，隨訪過程中均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及因胃癌死亡的情況。

2.5 患者死亡情況 共6 例患者死亡，分別死于慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致的呼吸衰竭、慢性腎功能衰竭、肝硬化、阿爾茲海默病、肝癌和前列腺癌。

3 討論

早期胃癌指局限于黏膜內(nèi)或黏膜下層，而無論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)符合絕對適應(yīng)證早期胃癌行ESD 治療可獲得良好預(yù)后[14-16]，符合相對適應(yīng)證的早期胃癌首選手術(shù)治療。有研究提示，符合擴(kuò)大適應(yīng)證中腫瘤大小≤2 cm、無潰瘍和活檢組織學(xué)證實(shí)為未分化腺癌的早期胃癌5 年總生存率為99.3%[17]；同時(shí)在相關(guān)指南中被納入了ESD 絕對適應(yīng)證，ESD 對未分化型早期胃癌的療效和安全性得到肯定[12]。ESD 治療早期胃癌能縮短手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)長，降低醫(yī)療成本和提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，但因不能進(jìn)行淋巴結(jié)清掃而存在術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，本研究旨在分析經(jīng)ESD 治療的早期胃癌患者長期隨訪的結(jié)局，對于復(fù)發(fā)者分析其相關(guān)因素。

本研究對經(jīng)ESD 治療的早期胃癌患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間63 個(gè)月，總體生存率98.1%，隨訪過程中無患者因胃癌死亡，疾病特異死亡率0%。Kosaka 等[15]研究顯示，行ESD 治療的早期胃癌患者的5 年總生存率為83.1%，疾病特異性死亡率0%。且早期胃癌患者接受ESD 治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[14]，其安全性得以驗(yàn)證。

胃癌的復(fù)發(fā)根據(jù)時(shí)間可分為同時(shí)癌和異時(shí)癌，既往研究提示Hp 感染及吸煙史為異時(shí)癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]，而多發(fā)型早期胃癌易因?yàn)槁┰\而表現(xiàn)為同時(shí)癌[19-20]。內(nèi)鏡手術(shù)后異時(shí)癌的平均年發(fā)病率為3%～4%，常發(fā)生于內(nèi)鏡手術(shù)后30～37 個(gè)月[21-24]。本研究中異時(shí)癌總發(fā)病率為1.9%，發(fā)生的中位時(shí)間為58.5 個(gè)月。Ishioka 等[25]報(bào)道，中分化型胃癌的異時(shí)癌年發(fā)病率為0.9%。有納入396 例胃癌患者的研究在5.9 年的中位隨訪時(shí)長中發(fā)現(xiàn)，根除Hp 組發(fā)生14 例（7.2%）異時(shí)癌，安慰劑組發(fā)生27 例（13.4%）異時(shí)癌，根除Hp 組較安慰劑組異時(shí)癌發(fā)生率降低[26]。本組病例中，ESD 術(shù)后Hp陽性者均實(shí)施了Hp 根除治療，可能與較低的異時(shí)癌發(fā)生率有關(guān)。

潰瘍是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)[27]。但潰瘍與局部復(fù)發(fā)之間的關(guān)系未被闡明，既往有研究提示潰瘍與黏膜下侵襲、淋巴血管浸潤、神經(jīng)周圍浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[28]。因此對于伴有潰瘍的早期胃癌患者，在ESD 后復(fù)查過程中需要更加警惕復(fù)發(fā)。

本研究發(fā)現(xiàn)有異時(shí)癌發(fā)生患者的萎縮性胃炎均為開放型（O 型），即萎縮的范圍較閉合型胃炎更廣。有文獻(xiàn)指出O 型胃炎較閉合型胃炎（C 型）有更高的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和更短的無癌生存期[29]，因此對于O 型萎縮性胃炎的患者，應(yīng)進(jìn)行更積極的胃鏡檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能發(fā)生的早期胃癌。

非治愈性切除的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較治愈性切除的患者大大提高，ESD 術(shù)后管理也是重中之重。本研究中非治愈性切除的患者中追加手術(shù)與未追加手術(shù)的均未發(fā)生復(fù)發(fā)及死亡。有學(xué)者在中位隨訪時(shí)間為40 個(gè)月的ESD 對黏膜下胃癌病灶預(yù)后研究中發(fā)現(xiàn)，非治愈性切除患者追加手術(shù)與否，患者的總生存率與無病生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[30]，但也有研究表明追加手術(shù)可降低早期胃癌非治愈性ESD 后與胃癌相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高總生存率[31-33]。但究其原因，接受追加手術(shù)的患者與隨訪觀察患者在臨床病理學(xué)特征上便存在著差異，追加手術(shù)的患者往往年紀(jì)更輕，有更多的淋巴血管受累和更深的黏膜下浸潤[34]，更大的腫瘤[35]。由于CT 對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總體診斷準(zhǔn)確度范圍為37%～70%[36]，術(shù)前判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在一定的難度，但根據(jù)eCura 評分系統(tǒng)，提示eCura 評分為C-2 的患者發(fā)生LNM 風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)首選手術(shù)治療，而C-1 的患者可考慮隨訪，為ESD 術(shù)后管理提供更好的治療方案。

本研究具有以下局限性：（1）為回顧性研究，存在一定的偏倚，且未納入吸煙、胃癌家族史等背景數(shù)據(jù)；（2）研究樣本量較小，且為單中心研究，日后可進(jìn)行更大規(guī)模的多中心研究。

綜上所述，早期胃癌接受ESD 治療可有較好的預(yù)后，但有發(fā)生異時(shí)癌的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)內(nèi)鏡監(jiān)測，尤其是萎縮范圍廣的患者。