3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療中晚期肺癌的效果觀察

陶志剛 曹國洪 王加奇 周健

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率均增長最快的惡性腫瘤[1]，對人類的健康已經(jīng)構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。手術(shù)切除是早期肺癌的首選治療方法，但臨床確診患者多數(shù)已處于中晚期，失去了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)[2]。隨著介入治療方法的不斷推陳出新，包括射頻在內(nèi)的消融技術(shù)已被證實(shí)在臨床上可以達(dá)到接近甚至等同于外科切除術(shù)一樣的療效，并被廣泛用于包括肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的臨床治療[3-4]。但射頻消融對于大體積腫瘤存在覆蓋面不全的缺陷，會影響治療效果，且對特殊位置腫瘤靶區(qū)消融不徹底，即存在殘存病灶[5]。近年來的臨床研究表明，放射性碘125（125I）粒子具有覆蓋范圍廣、殺傷腫瘤細(xì)胞徹底及對毗鄰正常臟器或組織損傷小等優(yōu)勢[6]，且3D 打印模板輔助125I 粒子植入能確保術(shù)前放射劑量要求和粒子植入病灶的精準(zhǔn)度[7]。本研究采用3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療中晚期肺癌，并與單純射頻消融治療作了比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下，以期為中晚期肺癌患者的臨床治療提供指導(dǎo)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年6 月至2022 年6 月于杭州市腫瘤醫(yī)院（10 例）和樹蘭（杭州）醫(yī)院（50 例）就診的中晚期肺癌患者共60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理或影像學(xué)檢查確診晚期肺癌；（2）年齡18～80 歲；（3）患者無手術(shù)或再手術(shù)機(jī)會（因腫瘤原因不適合手術(shù)或患者身體狀況不耐受手術(shù)），或患者拒絕手術(shù)；（4）患者不適合外放療，或既往局部有放療史，不耐受再次外放療；（5）以往未做過消融術(shù)治療；（6）患者卡諾夫斯基健康狀況量表（Karnofsky performance scale，KPS）評分≥65 分，生存期超過6 個(gè)月；（7）單一病灶，3 cm≤病灶直徑＜7 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未按計(jì)劃治療的患者；（2）臨床檢測主要指標(biāo)缺少、病理資料不全者；（3）不適宜行125I粒子植入或（和）消融術(shù)治療的患者。其中30 例患者采用單純射頻消融治療，為單純組；另30 例患者采用3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療，為聯(lián)合組。兩組患者經(jīng)射頻消融或射頻消融聯(lián)合125I 粒子治療后，后續(xù)根據(jù)患者疾病進(jìn)程給予全身治療，包括化療和靶向治療、免疫治療。兩組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期和腫瘤轉(zhuǎn)移情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期和腫瘤轉(zhuǎn)移情況比較

1.2 方法

1.2.1 單純組 采用單純射頻消融治療。患者術(shù)前通過CT 檢查確定入針位置、角度和深度。同時(shí)，根據(jù)腫瘤大小和位置設(shè)置相應(yīng)的消融時(shí)間及溫度。然后，術(shù)者根據(jù)術(shù)前制定的方案，在CT 的引導(dǎo)下將射頻消融針穿刺進(jìn)病灶合適部位后進(jìn)行治療。最后，經(jīng)CT 檢查確認(rèn)患者腫瘤病灶消融完全后，拔出消融針并進(jìn)行包扎處理。

1.2.2 聯(lián)合組 在單純組的治療基礎(chǔ)上給予3D 打印模板輔助125I 粒子植入治療，即消融術(shù)后同時(shí)給予125I粒子植入治療。入組患者在手術(shù)前7 天行胸部CT（美國GE 公司）平掃和增強(qiáng)檢查，并將檢查圖像數(shù)據(jù)上傳治療計(jì)劃系統(tǒng)（北京飛天兆業(yè)科技有限公司）制定術(shù)前的詳細(xì)計(jì)劃，包括繪制腫瘤靶區(qū)域和容易危及的正常器官、穿刺路徑、深度和角度。隨后，制定3D 打印模板，設(shè)定處方劑量、計(jì)算粒子種植距離、植入數(shù)目和粒子空間分布等。待患者局部麻醉后，按照術(shù)前計(jì)劃制定的植入方案，選擇合適的125I 粒子（天津賽德生物制藥有限公司；粒子長4.5 mm，直徑0.8 mm，全封閉鈦殼，粒子活度0.5～0.7 mci，半衰期59.6 d；處方劑量110～150 Gy）在CT檢查確認(rèn)3D打印模板與腫瘤區(qū)域位置一致后并固定，再通過模板上預(yù)設(shè)的插針通道將18 G 植入針（北京德邁特科技發(fā)展有限公司）和植入槍（天津賽德生物有限公司）經(jīng)皮穿刺植入125I粒子，并根據(jù)患者腫瘤大小差異實(shí)時(shí)保障粒子植入劑量。最后，CT 檢查確認(rèn)植入成功后，拔出穿刺針，并進(jìn)行包扎處理。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：評估兩組患者在治療3個(gè)月后的臨床療效。完全緩解（complete response，CR），所有病灶均完全消失，并維持至少為1 個(gè)月；部分緩解（partial response，PR），病灶體積縮?。?0%，無新增病灶，并維持至少1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），25%≤病灶體積縮小≤50%，并維持至少1 個(gè)月；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶體積增大＞25%?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）KPS 評分：根據(jù)KPS 評分標(biāo)準(zhǔn)[8]，滿分100 分，分值越高代表患者的生活功能狀態(tài)越好。（3）血常規(guī)指標(biāo)水平：監(jiān)測兩組患者治療前和治療3 個(gè)月后血清中RBC、WBC、Hb。（4）血清中腫瘤標(biāo)志物水平：收集兩組患者的治療前和治療3 個(gè)月后的外周血，并以4 000 r/min 離心5 min，取上清液，采用ELISA 試劑盒（上海碧云天生物技術(shù)有限公司）檢測血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的水平。（5）分析兩組患者治療前和治療3 個(gè)月后的腫瘤靶區(qū)消融體積改變情況，并隨訪患者1 年生存情況。（6）治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況：嚴(yán)格監(jiān)測兩組患者治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括氣胸、發(fā)熱、胸腔積液、胸部疼痛和咳血等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療3 個(gè)月后，聯(lián)合組患者ORR 明顯高于單純組（P＜0.05）。同時(shí)，聯(lián)合組患者DCR 亦明顯高于單純組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后KPS 評分比較 治療前，兩組患者KPS 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，兩組患者KPS 評分均高于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組KPS 評分高于單純組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS 評分比較（分）

2.3 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)、血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組患者血常規(guī)指標(biāo)（RBC、WBC和Hb）和血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、CYFRA21-1 和SCCAg）水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，兩組患者血常規(guī)指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于治療前（均P＜0.05），且聯(lián)合組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于單純組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)、血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組患者腫瘤消融靶區(qū)體積控制情況比較 治療前，兩組患者腫瘤消融靶區(qū)體積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，兩組患者腫瘤消融靶區(qū)體積較治療前均明顯縮?。ň鵓＜0.05），且聯(lián)合組腫瘤消融靶區(qū)體積小于單純組（P＜0.05），見表5。

表5 治療后腫瘤消融靶區(qū)體積比較（cm3）

2.5 兩組患者治療后1 年生存情況比較 聯(lián)合組患者治療后1 年生存率為83.33%（25/30），高于單純組的56.67%（17/30），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，造成患者死亡的主要原因是中晚期肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重合并癥（如慢性阻塞性肺疾?。?。

2.6 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療后均有出現(xiàn)氣胸、發(fā)熱、胸腔積液、胸部疼痛和咳血的不良反應(yīng)事件，但兩組患者治療后各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表6。同時(shí)，以上并發(fā)癥給予相應(yīng)的對癥治療后均癥狀消失或好轉(zhuǎn)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

3 討論

目前，臨床上肺癌患者確診時(shí)多數(shù)已發(fā)展至中晚期，且部分患者年齡偏大不適宜手術(shù)，常規(guī)的放化療又存在較大的不良反應(yīng)[9]，因此尋找中晚期肺癌的有效治療方式是臨床上亟待解決的關(guān)鍵問題。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融可有效提高中晚期肺癌患者KPS 評分，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，縮小腫瘤消融靶區(qū)體積，有效延長患者生存期。

射頻消融是一種利用交變流電產(chǎn)生的射頻熱療（溫度60～90 ℃左右）策略，通過熱能導(dǎo)致腫瘤病灶的癌細(xì)胞壞死，從而達(dá)到腫瘤治療的目的[10-11]。以往研究表明，射頻消融可有效縮小肺癌腫瘤體積，延長患者的生存期，且具有較好的安全性[12-13]，治療肺癌具有肯定的臨床療效。然而，射頻消融對于一些瘤體體積較大和多發(fā)病灶易出現(xiàn)遺漏病灶或殺滅不徹底，且術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率可達(dá)20%左右[14]。125I 粒子植入可有效解決射頻消融的不足，且其作為微創(chuàng)治療具有覆蓋面全、安全性高和作用持久等特點(diǎn)[15]。同時(shí)，放射性粒子植入治療肺癌已有臨床應(yīng)用專家共識[16]。李展等[17]研究表明，125I 粒子植入聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR 和DCR 分別為91.07%和96.43%。本研究結(jié)果顯示，射頻消融聯(lián)合3D 打印模板輔助125I粒子植入治療中晚期肺癌患者的ORR（83.33%）和DCR（93.33%）均顯著高于單純射頻消融，這一結(jié)果也與林志偉等[18]研究相符。此外，射頻消融聯(lián)合125I 粒子植入治療腫瘤患者不僅具有顯著的臨床療效，還能明顯改善患者的生活質(zhì)量和KPS 評分[19]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療3 個(gè)月后患者的KPS 評分明顯高于單純組，這與于福全等[20]研究結(jié)果一致。

以往研究也表明，125I 粒子植入治療可有效縮小腫瘤體積和降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的血常規(guī)指標(biāo)（RBC、WBC 和Hb）與單純組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合治療對患者的血常規(guī)無影響，具有一定的安全性。同時(shí)，聯(lián)合組患者的血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、CYFRA21-1 和SCC-Ag）水平和腫瘤消融靶區(qū)體積均明顯低于單純組，表明125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融可有效抑制肺癌進(jìn)展。臨床實(shí)踐表明，患者血清中CEA、CYFRA21-1 和SCC-Ag 水平越高，提示患者罹患肺癌風(fēng)險(xiǎn)高和腫瘤進(jìn)展[21]。張靖全等[22]研究發(fā)現(xiàn)，射頻消融聯(lián)合125I 粒子植入治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者可有效降低患者血清中CEA 和CYFRA21-1 水平，且提高了患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，聯(lián)合組患者的1 年生存率為83.33%，明顯高于單純組的56.67%，再次表明125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融的臨床療效顯著，可控制肺癌進(jìn)展，延長患者生存期。此外，本研究兩組患者均出現(xiàn)氣胸、發(fā)熱、胸腔積液、胸部疼痛、咳血和皮緣壞死的不良反應(yīng)，但發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療中晚期肺癌患者的臨床效果顯著，可有效提高患者KPS評分，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，縮小腫瘤消融靶區(qū)體積，同時(shí)延長患者的生存期，這為中晚期肺癌患者的臨床治療提供了一種可行的治療策略。然而，本研究也存在一些不足，樣本量小、聯(lián)合治療對肺功能和免疫功能的影響等未研究，后續(xù)研究需要考慮以上不足點(diǎn)，以期為125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤提供更科學(xué)的參考依據(jù)。