硫代硫酸鈉聯(lián)合益腎通絡(luò)方對維持性血液透析患者血管鈣化的影響?1

劉曉東 劉錦秀 韓 紅 何傳梅 李 慧 伏廣浩(通訊作者)

( 南京醫(yī)科大學(xué)康達學(xué)院附屬連云港第二人民醫(yī)院, 江蘇 連云港 222000 )

維持性血液透析治療( maintenance hemodialysis,MHD) 是目前治療終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)的主要方式,作為一個全球負擔(dān)沉重的公共健康問題,在世界范圍內(nèi)已越來越普遍,該類患者面臨著更高的再住院率、致殘率和死亡率。 MHD 患者早期死亡的主要病因不是腎功能衰竭本身,而是繼發(fā)的心血管疾病、癌癥和感染等。 心血管不良事件是導(dǎo)致MHD 患者死亡的首要死因,大約占死亡率的50% 左右;而血管鈣化(vascular calcification,VC) 又是導(dǎo)致MHD 患者心血管不良事件的主要病理基礎(chǔ),在MHD 患者中常合并慢性腎臟病- 礦物質(zhì)骨代謝紊亂(chronic kidney disease - mineral and bone disorder,CKD - MBD),CKD - MBD 參與并促進血管鈣化的病程,提高心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險,與MHD 患者的長期預(yù)后及生存質(zhì)量密切相關(guān)[1,2],具有高發(fā)病率和高治療費用,如不及時進行有效的治療,機體可能發(fā)生異位鈣化及鈣化防御,具有較高的致殘率,嚴重威脅生存質(zhì)量。隨著對終末期腎病理解程度的加深,認為其并非單純的腎臟損害,而是屬于一個系統(tǒng)性病變,單純的西醫(yī)治療容易導(dǎo)致病情反復(fù),整體效果欠理想。 因此基于" 痰淤毒" 論治的觀點,借用傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療血管鈣化方面具有整體調(diào)理的優(yōu)勢,擬方益腎通絡(luò),復(fù)勝腎中精氣,固本益髓,使之淤去絡(luò)通,取得一定的臨床療效[3]。 因此,本研究探討硫代硫酸鈉聯(lián)合益腎通絡(luò)方中西醫(yī)結(jié)合治療MHD 患者血管鈣化,為延緩血管鈣化的作用機制提供一定的理論依據(jù),現(xiàn)報告如下。

臨床資料

1 一般資料:前瞻性選取我院2016 年1 月-2019 年2 月維持性血液透析患者102 例,其中男性患者55 例,女性患者47 例;年齡為48 -65 歲,平均年齡為(58.32 ± 6.82) 歲。 按照隨機分組法分為3組:對照組(n=30)、硫代硫酸鈉組(n=34)、聯(lián)合組(n=38),3 組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。 見表1。 本研究經(jīng)我醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。 (1)納入標準:①西醫(yī)診斷標準符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO)指南中終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)的診斷標準[4]:血肌酐和尿素顯著升高,并出現(xiàn)各種代謝紊亂和臨床癥狀,腎小球濾過率低于15ml/min,常有慢性腎臟病史,超聲檢查雙腎體積明顯縮小、腎皮質(zhì)變薄;②中醫(yī)診斷標準參考中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會制訂的《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定( 試行方案) 》[5],脾腎氣虛證,癥見面色晦暗,舌淡紫,夜尿清長,倦怠乏力,氣短懶言,腰膝酸軟,腰痛及食少納呆等;③所有研究對象年齡>18 歲,穩(wěn)定MHD 時間>6 個月以上;④所有研究對象對本研究知情同意,并簽署知情同意書;⑤無硫代硫酸鈉使用禁忌證。(2)排除標準:①對受試藥物過敏;②不耐受本研究治療者;③精神異常或依從性差不能完成隨訪者;④3 個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素及抗腫瘤藥物;⑤3 個月內(nèi)有心臟外科瓣膜手術(shù)者;⑥資料缺失,患者配合度不佳,拒絕參與此次研究者。

表1 3 組患者一般臨床資料比較(n,±s)

表1 3 組患者一般臨床資料比較(n,±s)

組別 例數(shù) 年齡(歲) 性別(男/女) 病程(y) BMI(kg/m2)對照組 30 57.15 ±6.23 17/13 9.34 ±2.47 24.12 ±3.86硫代硫酸鈉組 34 58.72 ±6.84 18/16 8.19 ±2.68 23.53 ±2.72聯(lián)合組 38 58.67 ±6.02 20/18 8.56 ±2.41 24.59 ±2.55

2 治療方法:對照組以骨化三醇(正大制藥(青島)有限公司,國藥準字H20030491,規(guī)格:0.25 μg /粒) 常規(guī)治療。 具體方案參照中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2019 年發(fā)布的《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南概要》 進行,目標血鈣范圍(2.1 -2.5mmol/L),血磷范圍(1.13 -1.76mmol/L),鈣磷乘積< 55mg/dl,PTH 目標為正常上限的2 -9 倍(約130 -600 pg/ml)。 硫代硫酸鈉組在骨化三醇常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,將5g 硫代硫酸鈉(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準字H030993,規(guī)格:20ml:1g)溶于100ml生理鹽水,每次透析下機前半小時內(nèi)靜注。 4 周為1個療程,共連續(xù)治療3 個療程[6]。 聯(lián)合組輔以硫代硫酸鈉和益腎通絡(luò)方。 其中益腎通絡(luò)方參考鄧躍毅教授研制的《健脾補腎通絡(luò)方》,具體組方為:黃芪30g、黃精20g、杜仲15 g、川芎12g、當歸12g、丹參25g、葛根15g、夏枯草12g、白蒺藜12g、白芥子15g、大黃8g。 每天1 劑,水煎200 ml,1 天2 次,飯后服用,每4 周為1 個療程,連續(xù)治療3 個療程[3]。

3 觀察指標:(1)血清指標。 3 組研究對象在空腹狀態(tài)下分別抽取治療前、治療后靜脈血,予全段甲狀腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)及Klotho蛋白的測定。 血鈣、血磷測定在我院檢驗科采用日立HITACHl7600 -020 全自動生化分析儀進行。 酶聯(lián)免疫法測定血清中骨硬化蛋白的水平:采用Human Sclerostin (SOST) ELISA Kit 人骨硬化蛋白試劑:武漢華美生物工程有限公司CUSABIO。 (2)臨床療效。 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7],分為顯效:中醫(yī)癥狀、體征明顯改善,中醫(yī)癥狀積分減少≥70 %;有效:中醫(yī)癥狀、體征有好轉(zhuǎn),中醫(yī)癥狀積分減少≥30 %;無效:中醫(yī)癥狀、體征均無明顯改善,甚至加重,中醫(yī)癥狀積分減少不足30 %。 有效率(%) = (顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100% 。(3)影像學(xué)檢查。 由我院超聲科專人采用同一臺超聲儀,沿鎖骨上窩逐段連續(xù)探查頸總動脈及頸內(nèi)、外動脈,計算頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)[8]。 并行心臟彩超檢查評估3 組研究對象的心臟瓣膜鈣化情況。 冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcium,CAC)檢測:所有入選的人群均進行冠狀動脈雙源CT 的檢查。 該項檢查均使用我院的德國西門子SOMATOM Drive 雙源CT 進行掃描。 同時由固定醫(yī)師按照Agatston 積分法,對冠狀動脈的鈣化的程度進行量化,計算出冠狀動脈鈣化積分。 血管鈣化的評分標準:CAC 0 分為無鈣化,CAC1 ﹣10 分為少量鈣化,CAC 11 ﹣100 分為輕度鈣化,CAC101 ﹣400 分為中度鈣化,CAC >400 分為重度鈣化。 (4)不良反應(yīng)。 記錄3 組研究對象在研究過程中的不良應(yīng)發(fā)生情況,如心血管系統(tǒng)的低血壓,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的頭痛、定向力障礙。 血液系統(tǒng):延長出血時間。 全身反應(yīng):口中有堿味、全身有溫?zé)岣小?胃腸系統(tǒng)癥狀的惡心、嘔吐等。

4 統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。 計數(shù)資料采用率(%)表示,組間組內(nèi)比較采用Fisher 確切概率法;計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示, 多組比較采用單因素的方差分析,兩兩比較采用t檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 結(jié)果

5.1 3 組患者臨床療效比較:硫代硫酸鈉組顯效率和臨床總有效率高于對照組,聯(lián)合組患者顯效率和臨床總有效率高于對照組和硫代硫酸鈉組(P<0.05)。 見表2。

表2 3 組患者臨床療效比較(n,%)

5.2 3 組患者治療前后血清鈣磷指標比較:與對照組和硫代硫酸鈉組相比,聯(lián)合組可有效降低血鈣、血磷、血清全段甲狀腺激素以及血管鈣化的總發(fā)生率,同時提高血清Klotho 水平(P<0.05)。 硫代硫酸鈉組和聯(lián)合組治療后患者血磷明顯低于對照組(P<0.05);聯(lián)合組患者血鈣水平明顯低于對照組和硫代硫酸鈉組(P<0.05)。 見表3、表4。

表3 3 組患者治療前后血清鈣磷指標比較(±s,mmol/L)

表3 3 組患者治療前后血清鈣磷指標比較(±s,mmol/L)

注:①與對照組比較,P<0.05;②與硫代硫酸鈉組比較,P<0.05;③與治療前比較P<0.05

組別 例數(shù) 血鈣 血磷治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 2.41 ±0.69 images/BZ_34_1019_2580_1019_2582.png2. 79 ±0.42③ 1.93 ±0.72 2.21 ±0.84硫代硫酸鈉組 34 2.42 ±0.24 2.25 ±0.37①③ 1.88 ±0.57 1.84. ±0.42①聯(lián)合組 38 2.39 ±0.25 2.18 ±0.19①②③ 1.95 ±0.65 1.72 ±0.38①②③

表4 3 組患者PTH、Klotho 療效比較(±s)

表4 3 組患者PTH、Klotho 療效比較(±s)

注:①與對照組比較,P<0.05;②與硫代硫酸鈉組比較,P<0.05;③與治療前比較P<0.05

組別 例數(shù) PTH(pg/ml) Klotho(ng/ml)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 252.0 ±19.0 185.0 ±15.0③ 650.0 ±108.0 638.0 ±144.0硫代硫酸鈉組 34 247.0 ±24.0 169.0 ±20.0①③ 682.0 ±127.0 702.0 ±201.0聯(lián)合組 38 254.0 ±17.0 155.0 ±13.0①②③ 677.0 ±115.0 842.0 ±226.0①②③

5.3 3 組患者治療后血管鈣化發(fā)生率比較:治療后聯(lián)合組共計有13 例患者發(fā)生血管鈣化,發(fā)生率為34.2%,明顯低于對照組的76.5 %,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表5。

表5 3 組患者治療后血管鈣化發(fā)生率比較(n,%)

5.4 3 組患者治療后冠狀動脈鈣化積分與血清中骨硬化蛋白水平比較:與對照組相比,硫代硫酸鈉組和聯(lián)合組治療后均可有效降低冠狀動脈鈣化積分(CAC)以及血清中骨硬化蛋白水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 與硫代硫酸鈉組相比,聯(lián)合組治療后患者冠狀動脈鈣化積分(CAC)以及血清中骨硬化蛋白水平降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表6。

表6 3 組患者治療后冠狀動脈鈣化積分與血清中骨硬化蛋白水平比較(±s)

表6 3 組患者治療后冠狀動脈鈣化積分與血清中骨硬化蛋白水平比較(±s)

注:①與對照組比較,P<0.05;②與硫代硫酸鈉組比較,P<0.05;③與治療前比較P<0.05

組別 例數(shù) CAC 血清中骨硬化蛋白( pmol /L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 219.8 ±13.5 223.2 ±11.6 187.5 ±9.8 185.2 ±7.4硫代硫酸鈉組 34 228.4 ±12.7 203.5 ±15.2①③ 192.1 ±5.6 172.4 ±3.9①③聯(lián)合組 38 215.2 ±16.3 190.3 ±14.9①②③ 186.8 ±7.7 136.2 ±4.5①②③

討 論

中醫(yī)學(xué)原無尿毒癥的病名,祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)根據(jù)其對本病的認識,可歸于“癃閉”、“關(guān)格”、“溺毒”及“腎風(fēng)”等范疇,認為脾腎虧虛,濁毒內(nèi)蘊是其基本病機[9]。 雖然目前已經(jīng)較為普遍的開展了腎臟替代治療,但是隨著透析齡的延長,相應(yīng)的并發(fā)癥越來越成為亟待解決的首要問題。 大量的研究證實,MHD 主要的死亡原因是心腦血管意外[10]。 而血管鈣化又是心腦血管意外的主要病理基礎(chǔ)。 患者礦物質(zhì)骨代謝紊亂,常合并高磷、高鈣血癥,服用“骨化三醇”、“鈣受體增敏劑”、“磷吸附劑”等西藥價格昂貴,副作用多,患者依從性差,常導(dǎo)致病情反復(fù)、藥物抵抗。 一旦出現(xiàn)難以控制的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥,常需要外科手術(shù)干預(yù)。 除增加患者手術(shù)痛苦及麻醉風(fēng)險外,術(shù)后較高的甲旁亢復(fù)發(fā)率仍然不容樂觀[11]。因此,尋找新藥或新式療法成為了臨床迫切需求。

近年來,靜脈注射硫代硫酸鈉成為了治療CKD-MBD 的新手段之一,作為金屬螯合劑的硫代硫酸鈉可以與多種金屬離子進行結(jié)合,然后螯合成水溶性復(fù)合物。 硫代硫酸鈉既往的臨床應(yīng)用主要用來解毒急救,但最新的研究表明,它可與體內(nèi)游離鈣形成可溶的硫代硫酸鈣,從而可減少鈣鹽沉積在血管壁,起到改善血管鈣化的效果[12]。 有研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇聯(lián)合使用硫代硫酸鈉治療腎衰竭并發(fā)小動脈鈣化取得了較為顯著的臨床療效,并且減輕了骨骼的不良反應(yīng)。 在本研究中我們也觀察到硫代硫酸鈉聯(lián)合使用骨化三醇可以降低血鈣水平,防治高鈣血癥,對PTH 指標改善明顯,同現(xiàn)有的其他研究結(jié)果一致[13]。 但是目前硫代硫酸鈉存在購買困難,尚未寫入CKD -MBD 治療指南,遠期效果仍需觀察肯定?？紤]傳統(tǒng)中藥相對副作用少,患者接受程度高,并且在整體調(diào)理方面具有先天的優(yōu)勢。 因此,基于" 痰淤毒" 論治的觀點,健脾補腎并舉,辯證論治,采取綜合治療CKD-MBD。 依據(jù)鄧躍毅教授的經(jīng)驗方改良,本研究的“益腎通絡(luò)方”用黃芪配以黃精、杜仲益氣健脾,丹參活血祛瘀,通經(jīng)止痛,白蒺藜平肝明目,散風(fēng)行血,夏枯草清肝、護肝,大黃涼血、祛瘀、解毒。諸藥合用, 共奏補腎健脾、益氣壯骨、通經(jīng)活絡(luò)、活血止痛之功效。 在本研究中我們發(fā)現(xiàn),對照組服用的骨化三醇雖然可降低血清PTH 水平,但是血鈣水平卻增高明顯,而高血鈣是血管鈣化的病理基礎(chǔ)之一。聯(lián)用金屬螯合劑硫代硫酸鈉雖然可防治高鈣血癥,但是在對調(diào)節(jié)Klotho 蛋白水平方面療效并不明顯。近年來的研究發(fā)現(xiàn),Klotho 蛋白是CKD -MBD 的核心調(diào)控蛋白之一。 在人體內(nèi)由Klotho 基因編碼,在組織中高表達,是一種單向跨膜蛋白,CKD 患者血清Klotho 蛋白水平與患者的預(yù)后具有顯著的相關(guān)性。隨著慢性腎衰竭病情的進展,患者血清Klotho 蛋白水平逐漸下降[14-15]。 如何上調(diào)CKD 患者血清Klotho 蛋白水平成了一個臨床研究的熱點,本研究采用的益腎通絡(luò)方聯(lián)合用藥組不僅能減少高鈣血癥,還可以上調(diào)Klotho 蛋白水平,彌補了硫代硫酸鈉和骨化三醇不足。 達到緩解CKD 患者臨床癥狀和發(fā)揮降低血管鈣化發(fā)生率的療效。 對于血管鈣化的形成過程,目前認為是由于機體內(nèi)鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致細胞和組織間鈣磷結(jié)晶沉積而形成。 其中骨硬化蛋白在過程中發(fā)揮了重要作用,有觀點認為骨硬化蛋白是鈣磷代謝中的一個關(guān)鍵分子,其相對分子質(zhì)量為24000,是一種由人類SOST 基因編碼的分泌型糖蛋白,由1 個甘氨酸殘基、1 個信號肽、6 個半胱氨酸殘基、及2 個N -糖基化位點構(gòu)成。 主要調(diào)節(jié)Wnt受體復(fù)合物的形成,進而抑制Wnt/β -catenin 信號通路。 從而影響了CKD -MBD 患者軟組織鈣化的病理過程。 血清骨硬化蛋白水平與主動脈瓣鈣化呈強關(guān)聯(lián),血管鈣化嚴重的患者其血清骨硬化蛋白水平更高。 本研究入組的患者其骨硬化蛋白水平及冠脈鈣化積分均明顯增高,提示冠脈鈣化在維持性血液透析患者中普遍的存在。 目前現(xiàn)有的研究大多集中在大血管的鈣化,如對腹主動脈鈣化的評估,同時關(guān)注小動脈鈣化及血清骨硬化蛋白水平的報道仍相對較少,對于具體的作用機制仍不明了。 經(jīng)過硫代硫酸鈉治療后我們發(fā)現(xiàn)其可以下調(diào)血清骨硬化蛋白水平,改善了該類人群的冠脈鈣化積分,而硫代硫酸鈉聯(lián)合益腎通絡(luò)方治療效果更優(yōu),豐富了CKD -MBD 的治療手段,這為進一步探索血鈣鈣化機制提供的一個思路。

綜上所述,對維持性血液透析患者應(yīng)用益腎通絡(luò)方治療效果確切,并可通過上調(diào)血清Klotho 表達,下調(diào)血清骨硬化蛋白水平,改善慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常,且能防治高鈣血癥,從而有助于提高生活質(zhì)量。 此外,在臨床研究過程中未發(fā)現(xiàn)毒副作用,治療更安全,值得臨床應(yīng)用和推廣。 本研究的病例數(shù)相對較少,觀察及隨訪時間仍有不足,在此后將增加病例數(shù)及延長隨訪時間,進行更深入的研究。