晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效及其影響因素研究

莊茜茹 黃文強(qiáng) 何志江 高顏鳳 楊子恒

肺癌是中國和世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的腫瘤,因此降低死亡率,延長患者生存期顯得尤為重要。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌患者的 85%［1,2］。很多早期患者常無癥狀,因此患者就診時(shí)往往已是晚期,失去根治手術(shù)的機(jī)會。既往晚期非小細(xì)胞的治療主要是靶向治療和化療,近年來針對全身免疫系統(tǒng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療逐漸走進(jìn)人們的視野,并在非小細(xì)胞肺癌的治療中取得了突破性進(jìn)展。但不同患者使用 ICIs 的療效有較大的差異,既往大部分研究指出無驅(qū)動基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌程序性死亡受體 1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受體配體 1(programmed death-ligand-1,PD-L1)表達(dá)陽性能從 ICIs 中生存獲益。例如大型隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究指出：PD-L1 表達(dá)率≥1%的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,一線對比使用免疫抑制劑帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療,其總生存期(overall survival,OS)較標(biāo)準(zhǔn)化療延長 4～8 個(gè)月［3］；另一項(xiàng)大型研究指出 PD-L1 表達(dá)≥50%,帕博利珠單抗的客觀緩解率為 44.98%,疾病穩(wěn)定時(shí)間為10.3 個(gè)月［4］。此外,也有研究指出 PD-L1 表達(dá)陰性使用免疫治療同樣有效,如兩項(xiàng)Ⅲ期多中心、雙盲研究指出 PD-L1 表達(dá)陰性的晚期非小細(xì)胞患者經(jīng)帕博利珠單抗治療后生存獲益［5,6］。目前大部分研究指出表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫單藥治療的效果較差,兩項(xiàng)大型薈萃分析納入了 5 項(xiàng)臨床研究(CheckMate 017、CheckMate 057、Keynote-010、OAK和 POPLAR)結(jié)果顯示 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者無法從 ICIs 單藥治療中明顯獲益［7-10］。因此,無論P(yáng)D-L1 表達(dá)情況如何,ICIs 治療晚期非小細(xì)胞肺癌有效,但其對免疫治療的反應(yīng)率不同,有效率也不同,驅(qū)動基因突變影響 ICIs 療效,本研究旨在分析不同PD-L1 表達(dá)水平晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療的療效及其影響因素,為患者治療方案的選擇提供一定的臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年 1 月～2022 年 2 月在茂名市人民醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)確診,具有可測量靶病灶,年齡≥18 歲,男女不限,PS 評分 0～3 分的43 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象,根據(jù) PD-L1 表達(dá)水平不同將患者分為陰性組(18 例)、1%～49%組(13 例)、≥50%組(12 例)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) PS 評分0～3 分；細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌；甲狀腺、心臟功能正常；按照第 8 版國際肺癌 TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期≤Ⅳ期患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 無明確病理診斷信息者；同時(shí)患有其他腫瘤者或者5 年內(nèi)曾患其他腫瘤者；PS 評分＞3 分者；合并重要臟器功能不全者；需要長期服用皮質(zhì)類激素治療者；有系統(tǒng)性免疫疾病者；有嚴(yán)重精神障礙者；數(shù)據(jù)收集時(shí)未完成1 次療效評價(jià)者。

1.3 方法 記錄每例患者的性別、年齡、吸煙史、PS評分、病理類型、分期、轉(zhuǎn)移部位、驅(qū)動基因突變情況、PD-L1 表達(dá)水平及患者的治療方案。采用免疫組化方法檢測腫瘤組織中 PD-L1 表達(dá)水平,采用ARMS熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢測腫瘤驅(qū)動基因(EGFR/KRAS/ALK/ROS1/BRAF)突變情況。

1.4 觀察指標(biāo)①比較三組患者的臨床資料。②采用查閱病歷、電話和復(fù)診等方式進(jìn)行隨訪,記錄患者的OS、PFS。失訪者及未進(jìn)展者按照截尾值處理,截尾時(shí)間為確認(rèn)其未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。③分析患者療效的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用F 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；等級計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。單因素和多因素生存分析采用COX 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床資料比較 43 例患者中男28 例(65.12%),女15 例(34.88%)；鱗 癌16 例(37.21%),腺癌27 例(62.79%)；有吸煙史34 例(79.07%),無吸煙史9 例(20.93%)；PS 評分0 分11 例(25.58%),1 分10 例(23.26%),2 分19 例(44.19%),3 分3 例(6.98%)；確診時(shí)Ⅲ期19 例(44.19%),Ⅳ期24 例(55.81%)；有驅(qū)動基因突變6 例(13.95%),無驅(qū)動基因突變37 例(86.05%)；PD-L1 陽性25 例(58.14%),PD-L1 陰性18 例(41.86%),陽性中≥50%12 例(27.91%),1%～49%13 例(30.23%)。三組患者的年齡、性別、PS 評分、分期、腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、其他位置轉(zhuǎn)移、病理類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；三組患者的吸煙史、驅(qū)動基因突變、骨轉(zhuǎn)移情況比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 不同PD-L1 表達(dá)水平患者的臨床資料比較［,n(%)］

表1 不同PD-L1 表達(dá)水平患者的臨床資料比較［,n(%)］

注：三組吸煙史、驅(qū)動基因突變、骨轉(zhuǎn)移比較,P＜0.05

2.2 患者免疫治療療效的影響因素分析

2.2.1 OS 的影響因素分析 研究過程中,11 例患者達(dá)到OS,對此部分患者OS 進(jìn)行了分析,中位OS 為24.56 個(gè)月。單因素分析顯示：PD-L1 表達(dá)水平、年齡、驅(qū)動基因突變以及分期和患者的OS 有關(guān)(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達(dá)水平、年齡、驅(qū)動基因突變以及分期是患者OS 的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)。見表2。

表2 患者OS 的影響因素分析

續(xù)表2

2.2.2 PFS 的影響因素分析 在研究到達(dá)截止時(shí)間時(shí),32 例患者未達(dá)到OS,因此進(jìn)行了PFS 分析,中位PFS 為18.10 個(gè)月。單因素分析顯示,PD-L1 表達(dá)水平、年齡、驅(qū)動基因突變和患者的PFS 有關(guān)(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達(dá)水平、年齡是患者PFS 的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)。見表3。

表3 患者PFS 的影響因素分析

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌的既往治療主要包括靶向治療、化療,近年來,以ICIs 為代表的免疫治療以其療效可觀、總體毒副反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)逐漸成為晚期非小細(xì)胞肺癌的治療模式之一［4,9,11］。中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南指出PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療為Ⅳ期無驅(qū)動基因突變的非小細(xì)胞一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,患者的PFS 和OS 均有顯著獲益。相關(guān)的作用機(jī)制是腫瘤細(xì)胞主要通過 PD-1/PD-L1 通路形成免疫逃逸,進(jìn)而創(chuàng)造出適合自身生長的局部微環(huán)境,最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。腫瘤細(xì)胞表面 PD-L1上調(diào),與效應(yīng) T 細(xì)胞表面的 PD-1 受體結(jié)合,從而降低效應(yīng) T 細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)其凋亡,引起細(xì)胞毒T 細(xì)胞的耗竭,最終逃脫T 淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。ICIs通過與抑制性的共受體結(jié)合阻斷抑制信號,阻斷PD-1/PD-L1 信號通路,使效應(yīng) T 細(xì)胞恢復(fù)免疫活性,增強(qiáng)免疫應(yīng)答,提高殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,從而發(fā)揮抗腫瘤作用［12,13］。

本研究中,對患者基線年齡、性別、吸煙史、PS評分、病理類型、分期、PD-L1 表達(dá)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行了分析,對研究截止時(shí)間時(shí)尚未達(dá)到OS 的患者,對其PFS 進(jìn)行了分析,PD-L1 表達(dá)、年齡、驅(qū)動基因突變和患者的PFS 有關(guān)(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達(dá)、年齡是患者PFS 的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)。對研究過程中達(dá)到OS 的患者進(jìn)行了分析,單因素分析顯示：PD-L1 表達(dá)、年齡、驅(qū)動基因突變以及分期和患者的OS 有關(guān)(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達(dá)狀態(tài)、年齡、驅(qū)動基因突變以及分期是患者OS 的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)。PD-L1 及驅(qū)動基因突變影響免疫治療療效,這與目前大部分的研究結(jié)果是一致的,有關(guān)于年齡、分期與免疫治療療效的研究較少,有待深入研究。

PD-L1 高表達(dá)患者可以從免疫治療中生存獲益,然而,抗PD-1/PD-L1 免疫單藥治療在驅(qū)動基因突變患者中療效有限,例如有研究指出 PD-1 抑制劑的療效較低,客觀緩解率僅為3%,可能與驅(qū)動基因突變肺癌患者 PD-L1 蛋白表達(dá)有關(guān)［7,9,14］。驅(qū)動基因突變患者,盡管PD-L1 表達(dá)水平可能較高,但單藥免疫治療療效不佳,其原因可能與固有性PD-L1 表達(dá)有關(guān)。腫瘤細(xì)胞 PD-L1 的表達(dá)分為兩類：一類是由于腫瘤細(xì)胞基因突變導(dǎo)致,稱為固有性 PD-L1 表達(dá)；另一類是腫瘤免疫編輯過程中,適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致效應(yīng) T 細(xì)胞γ 干擾素 (IFN-γ) 釋放,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞 PD-L1 表達(dá),稱為適應(yīng)性 PD-L1 表達(dá)。驅(qū)動基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者盡管 PD-L1 上調(diào),但并不是由腫瘤適應(yīng)性免疫導(dǎo)致,而是固有性免疫上調(diào),這可能是影響免疫治療療效的原因［15-17］。

綜上所述,晚期非小細(xì)胞肺癌PD-L1 表達(dá)水平與患者預(yù)后相關(guān),PD-L1 表達(dá)水平、年齡是影響患者PFS 的獨(dú)立影響因素,而PD-L1 表達(dá)水平、年齡、驅(qū)動基因突變以及分期是影響患者OS 的獨(dú)立影響因素。但本研究仍有較多的不足,由于患者經(jīng)濟(jì)原因?qū)е氯虢M例數(shù)較少,且實(shí)驗(yàn)隨訪期長度不足,有待樣本量更大、隨訪時(shí)間更長的進(jìn)一步研究。