參數(shù)邊緣耦合條件下的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模研究

馬夢宇　胡春玲

關(guān)鍵詞：非齊次貝葉斯網(wǎng)絡(luò)；MCMC；邊緣耦合；基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

中圖分類號(hào)：TP181 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

1 引言（Introduction）

隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)逐漸成為當(dāng)下生物信息學(xué)領(lǐng)域研究的潮流。通過了解基因之間的轉(zhuǎn)錄關(guān)系[1]和蛋白質(zhì)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)研究生物體的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[2]，能夠有效地提升基因工程藥物的作用和效果。

傳統(tǒng)的方法是使用基于改變點(diǎn)過程的非齊次動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（Changepoints Non-homogeneous Dynamic BayesianNetwork，CPS-DBN）[3]構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，CPS-DBN既能描述基因調(diào)控關(guān)系，又能描述基因調(diào)控方向，但缺點(diǎn)是容易導(dǎo)致模型過度靈活。因此，研究人員提出了具備新型分段方式的非齊次貝葉斯模型：基于隱馬爾科夫模型的非齊次動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（Hidden Markov Model Non-homogeneousDynamic Bayesian Network， HMM-DBN）[4]，HMM-DBN能將周期性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中距離較遠(yuǎn)的時(shí)間點(diǎn)分配到相同的分段，克服了傳統(tǒng)CPS-DBN會(huì)導(dǎo)致模型過度靈活的問題。但是，由于HMM-DBN沒有限制基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度的靈活性，使基因調(diào)控關(guān)系的調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度隨時(shí)間推移發(fā)生較大變化，導(dǎo)致每個(gè)節(jié)點(diǎn)都要獨(dú)立推斷調(diào)控關(guān)系，忽略了基因調(diào)控關(guān)系為了適應(yīng)環(huán)境變化可能經(jīng)歷的復(fù)雜過程[5]，因此影響了網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度。

本文結(jié)合邊緣耦合[6]的相關(guān)技術(shù)，分析了基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度的靈活性對網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度的影響，并在酵母數(shù)據(jù)集[7]和合成RAF數(shù)據(jù)集[8]上進(jìn)行測試，優(yōu)化了HMM-DBN，將網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度提高到0.76以上。

2邊緣耦合的HMM-DBN（Edge-wise couplingHMM-DBN）

為了解決HMM-DBN中過度靈活的基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度對學(xué)習(xí)基因調(diào)控關(guān)系的影響，進(jìn)而提高網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度，研究人員使用參數(shù)耦合的方式將特定參數(shù)的后驗(yàn)期望作為回歸參數(shù)的先驗(yàn)分布條件，用不斷迭代更新的回歸參數(shù)推斷不同節(jié)點(diǎn)之間的基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度。通過構(gòu)建耦合超參數(shù)向量，使不同的時(shí)間段之間實(shí)現(xiàn)信息交互，在一定程度上可以限制基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度的靈活性，從而改善網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度下降的問題。例如，順序耦合[9]就是用前一個(gè)時(shí)間分段的回歸參數(shù)的后驗(yàn)分布數(shù)值作為求解當(dāng)前時(shí)間段的回歸參數(shù)的先驗(yàn)分布，使回歸參數(shù)隨時(shí)間變化保持相似，從而讓基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度僅發(fā)生較小的變化（保持穩(wěn)定），使每個(gè)基因節(jié)點(diǎn)可以在已知的調(diào)控關(guān)系基礎(chǔ)上推斷自己的調(diào)控關(guān)系，最終降低了推理過程中的不確定性，使網(wǎng)絡(luò)預(yù)測精度會(huì)得到顯著的改善。但是，以上方法假設(shè)所有回歸參數(shù)都隨時(shí)間變化保持相似，導(dǎo)致調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度總是保持穩(wěn)定，從生物學(xué)角度來看，基因之間的調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度并不會(huì)一直保持穩(wěn)定，通常會(huì)受到來自變化的實(shí)驗(yàn)環(huán)境的影響。因此，順序耦合不能完全模擬基因調(diào)控關(guān)系為了適應(yīng)環(huán)境變化而經(jīng)歷的復(fù)雜變化過程，從而影響了網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度。

本文根據(jù)KAMALABAD等[6]對于邊緣耦合的非齊次貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的研究，提出了邊緣耦合的基于隱馬爾科夫模型的非齊次動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（Edge-wise Coupling Hidden MarkovModel Non-homogeneous Dynamic Bayesian Network，EWCHMM-DBN）。EWCHMM-DBN從數(shù)據(jù)中判斷當(dāng)前時(shí)間段的回歸參數(shù)與前一時(shí)間段的回歸參數(shù)是否保持相似（耦合），并根據(jù)實(shí)際狀況在回歸參數(shù)的先驗(yàn)分布里使用非耦合參數(shù)或耦合參數(shù)，從而區(qū)分穩(wěn)定的調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度和不穩(wěn)定的調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度。鑒于基因調(diào)控關(guān)系為了適應(yīng)環(huán)境而經(jīng)歷的復(fù)雜變化過程，適當(dāng)保留調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度的靈活性可能是有用的。

3.2在酵母數(shù)據(jù)

集上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果CANTONE等[7]于2009 年綜合設(shè)計(jì)了酵母基因序列中5 個(gè)基因節(jié)點(diǎn)之間的調(diào)控關(guān)系構(gòu)成的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在8 h內(nèi)，用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 在37 個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)測量了這些基因在酵母菌內(nèi)部的表達(dá)水平，實(shí)驗(yàn)條件分為半乳糖和葡萄糖。酵母數(shù)據(jù)集中五個(gè)基因節(jié)點(diǎn)GAL80、GAL4、CBF1、ASH1和SWIS之間的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如圖3所示，箭頭代表基因之間的調(diào)控關(guān)系。

圖4展示了在酵母數(shù)據(jù)集上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到的EWCHMMDBN和HMM-DBN的網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度，橫坐標(biāo)代表不同的MCMC采樣迭代次數(shù)，縱坐標(biāo)代表在進(jìn)行200 次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)后，求出的平均AUC 值。黑色代表EWCHMM-DBN的平均AUC 值，灰色代表HMM-DBN的平均AUC 值，如圖4所示，與HMM-DBN相比，EWCHMM-DBN的平均AUC值有所提高，并達(dá)到0.76以上。

3.3在合成RAF數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

對于合成RAF數(shù)據(jù)集，文獻(xiàn)[8]綜合設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，完整的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖5（a）所示，該網(wǎng)絡(luò)由11 個(gè)節(jié)點(diǎn)，即pka、pip2、p38、raf、jnk、plcg、akt、erk、pip3、pkc和mek組成，有20 條代表蛋白質(zhì)相互作用的有向邊。圖5（b）展示了在合成RAF數(shù)據(jù)集上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到的EWCHMM-DBN和HMM-DBN的平均AUC 值，縱坐標(biāo)對應(yīng)經(jīng)過200 次實(shí)驗(yàn)后得到的平均AUC 值，橫坐標(biāo)對應(yīng)不同的模型，黑色代表EWCHMM-DBN的平均AUC 值，灰色代表HMM-DBN的平均AUC值，與HMM-DBN相比，EWCHMM-DBN的平均AUC 值有所提升，并達(dá)到0.76以上。

4結(jié)論（Conclusion）

本研究使用邊緣耦合的方式改進(jìn)了傳統(tǒng)的HMM-DBN，通過區(qū)分耦合與非耦合的基因調(diào)控關(guān)系，限制了基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度的靈活性，使基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的推測過程更貼合生物適應(yīng)環(huán)境的變化過程，提高了傳統(tǒng)HMM-DBN的網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度。在多個(gè)數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：改進(jìn)后的EWCHMMDBN優(yōu)于傳統(tǒng)的HMM-DBN，證明了過度靈活的基因調(diào)控效應(yīng)強(qiáng)度會(huì)對網(wǎng)絡(luò)推測結(jié)果產(chǎn)生影響。由于影響網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)精度的方式不止一種，因此下一步的研究計(jì)劃將針對信噪比超參數(shù)和方差超參數(shù)的求解方式，盡可能地提高模型的收斂性。

作者簡介：

馬夢宇（1998-），男，碩士生.研究領(lǐng)域：人工智能，生物信息學(xué).

胡春玲（1970-），女，博士，教授.研究領(lǐng)域：人工智能，數(shù)據(jù)挖掘，生物信息學(xué).