基于“方藥量-效關(guān)系”研究大黃黃連瀉心湯治療糖尿病*

楊霞 梁永林 王志剛 柳榮 趙怡坤 周琦

(1.天水市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 天水 741000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

“中醫(yī)不傳之秘在于量”，方藥劑量直接影響中醫(yī)藥臨床療效。吳鞠通云：“蓋藥必中病而后可，病重藥輕，見病不愈，反生疑惑;若病輕藥重，傷及無辜，又系醫(yī)者之大戒?！边@說明了劑量對(duì)療效的重要性?！秱s病論》被后世稱為“方書之祖”，稱該書所列方劑為“經(jīng)方”，方中藥少而精，藥專力宏，古今皆言經(jīng)方“效如桴鼓”“效如影響”“其效如神”，在世界中醫(yī)藥界廣泛認(rèn)可和運(yùn)用。但因年代久遠(yuǎn)，度量衡屢經(jīng)變異，使仲景經(jīng)方之本源劑量成為千古之謎，制約了中醫(yī)藥發(fā)展。

1 “方藥量-效關(guān)系”的歷史脈絡(luò)及現(xiàn)代研究進(jìn)展

東漢1斤合今250 g，1兩合今15.625 g(簡為15.6 g)。唐代以前，藥物劑量基本保留了漢制。唐代將度量衡分為大小二制，大制是漢制的三倍，小制是從古代漢制繼承下來的。在宋代，藥物計(jì)量改用十進(jìn)制，一兩折合為十錢，但仍以十六兩為一斤,此后一直采用這一新制。宋代到清代,重量單位變化不大，一斤約 600 g，一直沿用至新中國成立以前，1959年始，中藥計(jì)量一斤被定為十兩；1979年，中藥計(jì)量改為公制，把一斤定為500g[1-2]。

一般而言，藥物的療效是隨著劑量的增加而增強(qiáng)的，但達(dá)到某一劑量時(shí)，即使劑量進(jìn)一步增加，藥物的療效也不再增強(qiáng)。尚爾鑫等[3]證實(shí)藥物的用量與其在方中的功效之間存在著量效關(guān)系。晏建立[4]總結(jié)各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)得出：由相同的藥物組成的方劑，因劑量的不同而作用懸殊；單味中藥在方中因劑量不同而發(fā)揮的作用差別也很大。張仲一等[5]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測提出，中藥的劑量大小與其藥理效應(yīng)不一定呈正比關(guān)系。姚映芷等[6]分別從中藥量效與陰陽觀、整體觀、歸屬觀、藏瀉觀、毒性觀、5個(gè)方面進(jìn)行了探討，認(rèn)為中藥有陰陽之分,其量效分布的形狀如“山”字曲線，近似正態(tài)分布。樸春麗[7]總結(jié)了仝小林院士中藥治療糖尿病的劑量特點(diǎn)，認(rèn)為其還原經(jīng)方本源劑量，用藥劑量有四種規(guī)律:列陣布局有主力、復(fù)方量比有規(guī)律、戰(zhàn)勢有別量不同、時(shí)間量效不可覷。

2 大黃黃連瀉心湯歷代方量變化和單味藥量變化與臨床療效之間的關(guān)系

大黃黃連瀉心湯亦被后世稱為“三黃瀉心湯”,由大黃、黃芩、黃連組成。《史記·扁鵲倉公列傳》中記載西漢淳于意所用“火齊湯”即為瀉心湯，治療陽明火熱，發(fā)狂者，方中用黃連(三錢)以降心火。三黃瀉心湯流傳至東漢末年，被收錄在《傷寒雜病論》中，方中大黃二兩、黃連一兩，仲景用此方治療心下脹滿、口渴心煩、小便短赤等熱在氣分，閉塞中焦，而產(chǎn)生的“火氣痞”；仲景所著《金匱要略》第17條云：“心氣不足，吐血、衄血，瀉心湯主之。”其中大黃二兩，黃芩、黃連各一兩。諸家認(rèn)為《傷寒論》所載大黃黃連瀉心湯與《金匱要略》之瀉心湯藥物組成相同，但藥物劑量不同。宋代王懷隱《和劑局方》收錄的三黃圓，方中大黃、黃芩、黃連各等量為丸，治療男子、婦人三焦積熱證。

劉渡舟在治療心下痞時(shí)，黃連清熱泄痞，用量多為6～9 g；治療阿米巴痢疾時(shí)，黃連清熱燥濕，用量多為 9～12 g[8-9]。仝小林治療早中期2型糖尿病時(shí)，黃連作為降糖的靶向藥，用量一般為30～45 g[10]?？偨Y(jié)古今大黃的臨床經(jīng)驗(yàn)得出：小劑量定喘定驚3～6 g，中等劑量清熱瀉火、涼血解毒6～37.2 g，大劑量瀉下攻積、利濕退黃消脂6～75 g，超大劑量逐瘀通經(jīng)止血10～120 g[11]。歸納古今黃芩量效規(guī)律得出：治療肺熱證時(shí)用量一般為 3～15 g，治療下焦?jié)駸帷a痢、消渴時(shí)用量通常為6～60 g，治療牙周炎、齲齒、燒燙傷黃芩用量3 g，治療痤瘡黃芩用量為15 g[12]。

3 大黃黃連瀉心湯治療糖尿病臨床應(yīng)用中的量-效關(guān)系

大黃黃連瀉心湯的主要有效成分是蒽醌類成分、黃酮類成分和生物堿，這三種成分均對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有一定的防治作用。鄧麗紅[13]研究表明，瀉心湯中黃芩對(duì)蒽醌類化合物的溶出度有顯著的影響，黃連對(duì)黃酮類化合物的溶出度有顯著影響，黃芩對(duì)生物堿溶出度有顯著影響；得到蒽醌類化合物、生物堿、黃酮類化合物溶出率最大時(shí)的瀉心湯劑量比例分別為：大黃∶黃連∶黃芩=6∶0.17∶5.83、大黃∶黃連∶黃芩=4.95∶3∶5.83、大黃∶黃連∶黃芩=1.76∶0.17∶3；由此說明方中不同劑量的配伍對(duì)有效成分的溶出有一定影響，這將必然影響到臨床療效。崔祥等[14]研究表明,黃芩-黃連藥對(duì)的單體成分、單味藥及大黃黃連瀉心湯均能顯著改善胰島素抵抗，降低血糖血脂；不同比例黃芩-黃連的糖脂代謝改善效果高劑量均優(yōu)于低劑量,且1∶1高劑量組的改善效果最好,3∶1低劑量組效果最差；黃芩-黃連配伍比例在 3∶2～1∶3 時(shí)具有顯著的協(xié)同作用,在1∶1高劑量組中，兩組的協(xié)同作用較強(qiáng)。

4 大黃黃連瀉心湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及臨床作用機(jī)制研究

4.1藥效物質(zhì)基礎(chǔ) 近年來，研究表明大黃的有效成分大黃酸，經(jīng)常作為輔助藥物用于治療糖尿病腎病，研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過降低糖尿病大鼠尿蛋白排泄、減輕腎臟肥厚、降低血脂水平、提高胰島素敏感性，對(duì)2型糖尿病腎病有一定的防治作用[15-16]。黃連的主要化學(xué)成分生物堿，又稱小檗堿、黃連素，臨床研究表明，小檗堿具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化作用、改善胰島素抵抗和防治2型糖尿病的作用。研究表明，小檗堿可顯著降低2型糖尿病大鼠血清 FBG、FINS水平及胰島素抵抗，改善胰腺組織病理性損傷，其作用機(jī)制可能與上調(diào)胰腺組織中 Pdx-1 蛋白表達(dá)相關(guān)[17-18]。黃芩的主要化學(xué)成分是黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素，黃芩苷可明顯降低糖尿病大鼠的血糖、血TC、肝TC和MDA水平，明顯增加糖尿病大鼠肝和骨骼肌AMPK和ACC的磷酸化水平，其作用機(jī)制可能與激活肝和骨骼肌AMPK有關(guān)[19]。韓超等[20]研究發(fā)現(xiàn)三黃瀉心湯能改善糖脂代謝紊亂，降低高胰島素血癥模型大鼠的血糖血脂、胰島素水平，改善糖耐量，提高胰島素敏感指數(shù)。以上實(shí)驗(yàn)研究表明，經(jīng)方大黃黃連瀉心湯及其單味中藥大黃、黃連、黃芩對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥均具有一定的防治作用。

4.2臨床作用機(jī)制 前期研究初步證實(shí)，大黃黃連瀉心湯通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、改善糖代謝和胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，在治療2型糖尿病中發(fā)揮作用。但其是否通過胰島素受體底物和能量代謝(PI3K-Akt)通路保護(hù)胰島細(xì)胞，而發(fā)揮降糖作用，其具體機(jī)制尚不明確。所以深入研究大黃黃連瀉心湯干預(yù)2型糖尿病及調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用機(jī)制，尋找其作用靶點(diǎn)，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值和應(yīng)用前景。大黃黃連瀉心湯針對(duì)的病機(jī)是“中滿內(nèi)熱”與IRS-2/PI3K-AKT介導(dǎo)的胰島細(xì)胞損傷是否具有高度關(guān)聯(lián)性，需要通過免疫印跡和實(shí)時(shí)定量 RT-PCR成功檢測胰腺組織IRS-2、PI3k、Akt/PKB蛋白和基因表達(dá)進(jìn)行印證。

4.3臨床觀察進(jìn)展 李小梅等[21]認(rèn)為大黃黃連瀉心湯可有效改善火熱證T2MD患者的血糖水平和胰島素功能。仝小林院士在臨床中使用大黃黃連瀉心湯治療糖尿病及代謝綜合征，能夠有效改善患者口干口渴、納食增多等胃腸實(shí)熱證和濕熱證，降低糖化血紅蛋白、血糖、血脂和減輕體重[22-24]。楊琴等[25]對(duì)42例瘀熱互結(jié)型糖尿病腎病患者運(yùn)用大黃黃連瀉心湯進(jìn)行干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀有明顯的改善，空腹和餐后血糖得到良好控制，與治療前相比較，24 h尿蛋白定量和血肌酐水平明顯降低，表明在臨床上大黃黃連瀉心湯具有降低血糖、減少蛋白尿、改善腎功能的作用。

5 大黃黃連瀉心湯的安全性評(píng)價(jià)

張景岳在《類經(jīng)》中指出“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也”。中藥的“毒”即傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為的中藥偏性，乃“效”之基礎(chǔ)。章從恩[26]研究表明，大黃劑量高于21.0 g/kg(相當(dāng)于臨床200 g/天)出現(xiàn)明顯的腹瀉和一定的急性肝損傷。黃連為無毒之品，但大劑量使用和注射劑出現(xiàn)便秘、血細(xì)胞減少、心律失常、肝功損害等的不良反應(yīng)已有報(bào)道，但經(jīng)方大黃黃連瀉心湯及其中成藥的毒副作用在臨床上卻鮮有報(bào)道。復(fù)方配伍是中藥方劑增效減毒的核心指導(dǎo)思想；依據(jù)中藥配伍理論，相須者，復(fù)方配伍以為劑，增藥之力，擴(kuò)方之效；相畏(相殺)者，復(fù)方配伍以為劑，矯性之偏，抑藥之毒。大黃黃連瀉心湯療效突出、毒副作用小，為長期臨床實(shí)踐所驗(yàn)證。

6 展望

“中醫(yī)不傳之秘在于量”，方藥劑量直接影響中醫(yī)藥臨床療效，由相同的藥物組成的方劑，因劑量的不同而作用懸殊；單味中藥在方中因劑量不同而發(fā)揮的作用差別也很大。大黃黃連瀉心湯治療糖尿病臨床應(yīng)用中存在顯著的量-效關(guān)系。因此，深入探討大黃黃連瀉心湯治療糖尿病中存在的量-效關(guān)系，尋找其作用靶點(diǎn)，研究不同劑量的大黃黃連瀉心湯對(duì)其作用靶點(diǎn)的影響，為臨床運(yùn)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具有非常重要的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。