中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥研究進展*

邵關(guān)茹 趙泉霖 王藝琳 王貞貞 李昕統(tǒng)

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟南 250014)

隨著城市化、老齡化和生活方式的改變，我國人口2型糖尿病合并高尿酸血癥的患病率逐年上漲，有數(shù)據(jù)顯示，高尿酸血癥在2型糖尿病患者群體中的患病率約為15.5%[1]。2型糖尿病合并高尿酸血癥是在患者血糖升高的基礎(chǔ)上伴發(fā)有血尿酸的升高，其病理機制與微血管病變、氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗等有關(guān)，同時基于Framingham心臟前瞻性研究的人群分析發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平的升高與發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險成正相關(guān)[2]。高糖、高尿酸狀態(tài)對心、腦、腎等人體各器官產(chǎn)生損傷，進而引起相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，嚴重影響人的生活質(zhì)量，危及人的生命健康。所以，在對2型糖尿病患者治療中不僅要關(guān)注血糖，也要關(guān)注患者的血尿酸情況。目前降糖、降尿酸藥物種類繁多，但同時多種藥物服用增加了肝腎的排泄負擔，中醫(yī)藥在2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療上體現(xiàn)出良好的臨床效果，現(xiàn)對中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥進行綜述。

1 病因病機及治療原則

中醫(yī)對于糖尿病的論述最早出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》，從古至今多位醫(yī)家皆有著作專篇論述，稱之為“消渴”“消癉”“脾癉”等。中醫(yī)學(xué)中沒有高尿酸血癥對應(yīng)的病名，對于以此為基礎(chǔ)發(fā)展出的痛風(fēng)則有很多經(jīng)典醫(yī)籍的論述，稱之為“痹癥”“歷節(jié)”等，有現(xiàn)代醫(yī)家稱2型糖尿病合并高尿酸血癥為“消渴痛風(fēng)”。2型糖尿病合并高尿酸血癥作為一種合并病，其病因病機較為復(fù)雜，治療方法也各有不同，近年來的文獻多提出健脾、清熱、化痰、祛濕等的治療原則。南征教授[3]認為消渴痛風(fēng)的主要病機為濕熱內(nèi)蘊、熱毒滯絡(luò)，應(yīng)用解毒通絡(luò)止痛，清熱祛濕的治療大法。仝小林教授[4]認為，2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者可以分為肝胃郁熱、胃腸實熱、痰熱互結(jié)、胃腸濕熱四種證型?；颊哌^食肥甘，影響脾胃運化，導(dǎo)致氣機郁滯，中滿分消不利，濕熱、痰濕內(nèi)蘊，濕熱下注，與瘀毒阻滯經(jīng)絡(luò)皮肉，則生痛風(fēng)，治宜用開郁清熱大法。裴瑞霞[5]教授認為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上雖將其分為兩種疾病，但在中醫(yī)思路考慮皆為飲食傷及脾胃，進而出現(xiàn)水谷精微和津液輸布失常，則濕邪流轉(zhuǎn)，久則生熱傷陰，治療原則為健脾和胃、利濕清熱。

2型糖尿病合并高尿酸血癥患者多伴有形體肥胖、嗜食肥甘厚味、喜飲酒等表現(xiàn)。脾運不健，食、飲過多則易停滯腸胃，日久郁而生熱，熱邪煎灼停滯的津液，生痰、生瘀。痰、瘀等病理產(chǎn)物停于各臟腑，形成相應(yīng)臟腑的損傷。濕熱內(nèi)蘊，腎失氣化之職，尿酸濁邪排泄不暢，蓄積體內(nèi)，引發(fā)尿酸濁。水濕停滯、瘀血內(nèi)阻，氣血運行不暢，留滯于肌肉關(guān)節(jié)，形成痹癥。

總結(jié)來說該病多因嗜酒啖肉或素體先天不足，導(dǎo)致肝、脾、腎同病，痰濁、瘀熱互結(jié)停滯血脈、傷及氣陰，濁毒內(nèi)生。其病理因素為痰、熱、瘀等，各種因素又互相結(jié)合，互為影響，最終導(dǎo)致痰阻、熱結(jié)、血瘀。治療上各醫(yī)家各守其法，在整體觀念下辨證論治，進一步發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢。

2 中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥的研究進展

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，中醫(yī)學(xué)的科學(xué)水平也在進一步提升。各種藥理實驗、臨床試驗發(fā)現(xiàn)，一些中藥單藥、復(fù)方、中成藥、外治法等對于2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療有很好的效果，對于血糖、尿酸的指標有一定的改善，對于臨床癥狀也有明顯的緩解，大大增加了患者的治療信心。下面將對近年來中醫(yī)藥對于2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療做一個綜述。

2.1單味中藥

2.1.1絞股藍 性味微甘，微寒。具有清熱解毒、補氣生津、止咳化痰等功效[6]，其內(nèi)含有絞股藍皂苷(GPS)、絞股藍多糖等多種有效成分。研究表明，絞股藍是通過抑制糖苷酶活性、改善胰島素抵抗、提高糖原合成和抑制糖異生等方面來發(fā)揮降糖作用的[7]。趙濤等[8]分別用不同劑量的GPS和二甲雙胍干預(yù)2型糖尿病小鼠，通過對HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI等反應(yīng)胰島素抵抗指標的監(jiān)測，得出GPS可使小鼠的胰島素抵抗情況有所改善。史坤等[9]通過對多種濃度的GPS在高尿酸模型大鼠中的作用對比得出，GPS可以通過抑制尿酸生成，增加尿酸在尿液中的溶解度，緩解高尿酸血癥患者腎臟損害等方面促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。另有研究顯示，不同劑量的絞股藍可以降低黃嘌呤誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平和黃嘌呤氧化酶活性，說明其作用機制可能為降低了黃嘌呤氧化酶的活性[10]。

2.1.2槐花 性苦，微寒，歸肝、大腸經(jīng)[6],有涼血止血、清肝瀉火之功?；被ê悬S酮類、多糖、皂苷等多種化學(xué)成分。韓玲玲等[11]運用鏈脲佐菌素聯(lián)合酵母膏造模，建立2型糖尿病合并高尿酸血癥的小鼠模型，給予不同濃度的槐花醇提取物，結(jié)果提示，槐花醇提取物有降低血糖和血尿酸的功效，同時能改善小鼠腎臟組織的病理變化，但相關(guān)機制并未明確。張偉云[12]通過對槐花乙醇提取物對2型糖尿病模型小鼠的血糖作用以及3T3-L1前脂肪細胞分化測定得出，槐花乙醇提取物的降糖作用或是與促進了3T3-L1前脂肪細胞的分化，使治療2型糖尿病的靶點-過氧化物酶體增值激活受體γ2的基因表達上調(diào)有關(guān)。

2.1.3丹參 味苦，微寒，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的作用。[6]其活性成分主要包括丹參酮類和酚酸類。有研究發(fā)現(xiàn)，中低劑量的丹參醇提取物有降尿酸的作用，其機制主要是通過促進尿酸排泄實現(xiàn)的[13]。另有研究表明，丹參中的酚酸類物質(zhì)為XOD的競爭性抑制劑，可以清除自由基來降低血尿酸水平[14]。李翔等[15]關(guān)于復(fù)方丹參方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)推測，丹參酮類成分可以調(diào)節(jié)INSR、PPARG、KCNJ11、IRS1和GLUT4等與胰島素分泌相關(guān)的基因，或可改善胰島素抵抗狀態(tài)和胰島的分泌功能，從而達到降低血糖的目的。多個動物實驗表明：不同劑量的丹參通過不同途徑的給藥方式，可使不同制劑誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠的血糖水平均有所下降，同時使糖尿病相關(guān)并發(fā)癥有所改善[16]。

2.1.4大黃 味苦，性寒，有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效[6]。大黃的主要成分為蒽醌類，其中包括大黃酸、大黃素等[17]。有研究表明，大黃可以通過改善腸道菌群、增加GLP-1濃度來達到降低血液中葡萄糖的目的[18]。動物實驗表明，大黃酸可以增加糖尿病小鼠體內(nèi)胰島素的釋放，增加胰島B細胞的數(shù)量，并通過保護胰島B細胞線粒體結(jié)構(gòu)來抑制其凋亡，以達到降低血糖的目的[19]。大黃對HUA的作用主要包括以下幾個方面：①大黃素是XOD的競爭型抑制劑，能夠相應(yīng)降低XOD的濃度，進而減少尿酸的生成。同時，XOD作為一種促使發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的酶，抑制其作用能減少細胞損傷、炎癥等，所以可以減少痛風(fēng)發(fā)作[20]。②大黃可以堿化尿液，堿化至尿液pH=7，則尿酸在尿液中的溶解度可增加10倍，同時瀉下作用可以使部分尿酸從腸道排出，這些都增加了尿酸的排泄[21]。③倪晴帆等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，大黃可以通過減少介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要蛋白-環(huán)氧化酶-2(COX-2)和成纖維細胞分裂增生的重要刺激物-堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，來抑制腎臟組織纖維化，減少高尿酸對腎臟的損傷，以達到保護腎臟的目的。

2.2中藥復(fù)方 林璽等[23]運用自擬健脾化濁通絡(luò)方(葛根、黨參、白術(shù)各15 g，丹參、茯苓、枳殼、黃柏、蒼術(shù)、牛膝各15 g，忍冬藤30 g，澤瀉、萆薢各10 g，生甘草3 g)合苯溴馬隆來治療糖尿病前期合并高尿酸血癥。結(jié)果顯示：健脾化濁通絡(luò)方合苯溴馬隆對比單用苯溴馬隆組，更有利于血糖、血尿酸、膽固醇和甘油三酯指標的下降。張秋菊等[24]觀察100名肝胃郁熱型的2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者，將其分為兩組，其中使用基本降糖、降尿酸藥物為對照組，加服加減大柴胡湯(柴胡10 g，黃芩10 g，枳實10 g，白芍20 g，蒼術(shù)15 g，黃柏15 g，法半夏9 g，生薏苡仁30 g，土茯苓30 g，蠶沙30 g，山慈菇10 g，川牛膝15 g)的為對照組，經(jīng)過12周的治療，發(fā)現(xiàn)治療組證候改善顯著，同時，治療組血脂、血糖、血尿酸均比治療前降低，且相對于對照組降低更顯著[24]。治療組方劑中含有四妙散的組成，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，四妙散可能是通過調(diào)節(jié)PTGS1、PTGS2、腫瘤壞死因子等靶點，調(diào)控CLRs、NF-κB等信號通路來發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，從而達到控制尿酸、痛風(fēng)進程的目的[25]。于立紅等[26]通過運用人參茯苓散(天花粉15 g，赤茯苓15 g，葛根15 g，寒水石15 g，滑石15 g，白術(shù)15 g，澤瀉10 g，黃芩10 g，山梔10 g，大黃10 g，薄荷8 g，桔梗8 g，人參6 g，甘草6 g，砂仁4 g)加減治療2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，治療組的血糖、血尿酸、血脂等指標下降幅度均大于對照組，并且臨床癥狀和抑郁情況均有改善。宋軍等[27]通過對Ins-1細胞培養(yǎng)，研究以大柴胡湯為基礎(chǔ)的開郁清熱方降血糖作用的機理，得出開郁清熱方是通過升高TGF-l、Akt、PI3K、SIRT1，同時降低FoxO1等的表達，調(diào)控INS-IGF-1信號通路實現(xiàn)改善胰島功能的。有研究表明，腸道菌群與血糖和血尿酸的代謝有密切的關(guān)系，七味白術(shù)散在調(diào)整腸道菌群菌類分布，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生物生物區(qū)平衡中發(fā)揮作用。加用七味白術(shù)散的治療組降糖、降尿酸效果相比對照組作用更強[28]。張家林等[29]觀察26例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者使用銀花痛風(fēng)顆粒(金銀花、玄參、生地黃、白芍等)，銀花痛風(fēng)顆粒組的血尿酸、尿尿酸水平均有下降，臨床癥狀改善顯著優(yōu)于西藥組。

2.3中成藥 卞志翔等[30]運用尿毒清顆粒聯(lián)合非布司他治療糖尿病腎病合并高尿酸血癥，試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組相比于單用非布司他組，血肌酐和血尿酸下降的幅度要更加明顯(P<0.05)。李利等[31]用痛風(fēng)定膠囊(秦艽、黃柏、延胡索、赤芍、川牛膝、澤瀉等)對43例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者進行隨機分組治療，其中使用痛風(fēng)定膠囊組22人，結(jié)果顯示，在治療3個月后，痛風(fēng)定膠囊組治療前后血尿酸水平明顯下降，與治療前比較有差異性(P<0.05)。另有研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)定膠囊可以減輕痛風(fēng)炎性反應(yīng)，其機制與抑制MCP-1、ICAM-1、COX-2mRNA等的表達，抑制尿酸生成，促進尿酸排泄，清除尿酸鹽沉積等有關(guān)。

2.4其他

2.4.1保留灌腸治療 中藥保留灌腸治療是將中藥藥液灌入腸道，通過腸道豐富的血管和淋巴作用于全身。具有發(fā)揮作用快、避免肝臟首過效應(yīng)、減少胃酸及各種酶對藥物作用的破壞等優(yōu)點[32]。張婷婷等[33]為了觀察糖腎灌腸方保留灌腸對2型糖尿病合并高尿酸血癥患者血尿酸水平的影響，選取住院患者54人隨機分組，兩組在常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上，對照組服用苯溴馬隆 50 mg·d-1，試驗組使用糖腎灌腸方(牡蠣50 g，附子、丹參各15 g，槐花、澤瀉、黃芩、大黃各30 g)代煎150 mL一袋，每日保留灌腸一劑，療程均1個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療中中藥組顯效率對比對照組有顯著性差異，說明糖腎灌腸方保留灌腸對2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療有一定的作用。

2.4.2穴位按壓 穴位按壓是運用按壓手法作用于人體穴位的一種基于中醫(yī)理論指導(dǎo)的治療方法。具有舒筋活絡(luò)、行氣活血的功效[34]。丁潯等[35]對于患有2型糖尿病合并無癥狀高尿酸血癥且有自主能力的患者給予自我穴位按壓治療，按壓主穴為足三里、三陰交，據(jù)患者的證型不同輔以豐隆、陰陵泉、關(guān)元、照海，按壓方法為雙手指尖指腹進行平補平瀉的自行按壓，囑患者每日按壓每個穴位，得氣后按壓10分鐘為有效按壓一次，10次為一個療程，間隔三天，共治療兩個療程。同時對于對照組和干預(yù)組同予低嘌呤飲食和降血糖治療。試驗結(jié)果顯示使用自我穴位按壓療法的干預(yù)組治療后的血尿酸水平明顯低于治療后，并且低于對照組治療后，干預(yù)組的總有效率比對照組高31.8%，這表明自我穴位按壓療法可有效控制血尿酸水平，同時可以改善血脂、血糖等代謝指標。

2.4.3穴位埋線 穴位埋線是一種穴位刺激方法，起初將羊腸線埋入穴位產(chǎn)生相應(yīng)的類似針灸的刺激，隨著羊腸線的分解、吸收，引起機體相應(yīng)的變化，具有安全、有效、經(jīng)濟、減少復(fù)診次數(shù)等特點。鐘莉等[36]運用穴位埋線法治療超重合并無癥狀高尿酸血癥的患者，以中脘、天樞、氣海、下脘、大橫等為主穴，據(jù)證型辨證配穴，每次交替取穴，治療后的105名治療組患者的體重、BMI、血尿酸等指標均有所下降，且治療效果優(yōu)于以生活方式指導(dǎo)為主，輔以小蘇打片堿化尿液的對照組。李博等[37]選用相同的主穴對腹型肥胖合并高尿酸血癥的患者進行治療，治療3個月后發(fā)現(xiàn)，除了上述指標改善以外，血糖水平也有所下降。

3 結(jié)語與展望

綜上，2型糖尿病合并高尿酸血癥的發(fā)病率逐年升高，而多項研究表明，高尿酸血癥對糖尿病患者心臟的不良事件和死亡風(fēng)險有關(guān)。且高尿酸血癥會加重糖尿病患者的代謝紊亂，從而使糖尿病患者更易發(fā)生并發(fā)癥，造成患者生活質(zhì)量下降，所以對于此類患者必須盡早進行醫(yī)學(xué)上的干預(yù)。西醫(yī)的降糖藥、降尿酸藥物種類繁多，機制各有不同。這些藥物降低患者血糖、血尿酸指標臨床效果值得肯定，但這些藥物常伴有一些不良反應(yīng)，比如消化道反應(yīng)、皮疹等。特別是患有糖尿病合并高尿酸血癥的患者常須多種藥物共同服用，增加了肝臟代謝和腎臟排泄的負擔。而中藥可通過整體觀念、辨證論治的方法處方用藥或進行中醫(yī)外治療法，降低血糖、尿酸等生化指標的同時減輕患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，給予患者以治療信心。而且，對于一部分糖尿病前期和尿酸水平增高不多的患者，因個人問題飲食、運動等治療方法效果不明顯，根據(jù)指南又沒有達到需要口服降糖、降尿酸西藥的指征，此時為避免病情進一步進展，可以進行中醫(yī)預(yù)防治療?，F(xiàn)代研究表明，一些中藥單藥、復(fù)方、中成藥及中醫(yī)外治方法可以在一定程度上降低血糖、尿酸、血脂，改善臨床癥狀，展現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療上的整體把握、多重兼顧。但中醫(yī)中藥對于2型糖尿病合并高尿酸血癥的作用機制、通路還未完全闡明，復(fù)方中各種中藥對于治療該病的互相作用、藥理的研究尚待完善，缺乏系統(tǒng)的治療標準，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)體系還不夠全面，缺乏多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗。因此，后續(xù)應(yīng)當加大研究的范圍和深度，明確其作用機制，完善治療標準，為臨床治療提供強有力的科學(xué)支撐，以讓中醫(yī)藥在2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療中發(fā)揮更大的作用，惠及更多的患者。