針灸治療非癡呆性血管性認知障礙機制研究進展

王 儲,王東巖,宋 晶,張虹巖,張 瑩 ,崔乃松

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

非癡呆性血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment not dementia，VCIND)作為血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)的3種亞型之一，其認知功能受損程度及癥狀介于認知無障礙和血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)中間。西醫(yī)病因多是腦內(nèi)血管狹窄、血流量減少、正常神經(jīng)環(huán)路受損以及腦內(nèi)結(jié)構(gòu)損傷等[1]，臨床表現(xiàn)常為記憶力、學習能力下降等，但尚未達到VaD這種嚴重影響生活質(zhì)量的水平[2]，具有一定的可逆性[3]。有研究表明，如果任其發(fā)展，兩年內(nèi)發(fā)展為VaD的概率為40%，所以對于VCIND的及時發(fā)現(xiàn)與治療是非常必要的[4]。針灸作為中醫(yī)療法的一部分，因其安全有效、副作用小、無毒作用、操作便利及價格低等優(yōu)點，被越來越多的中西醫(yī)醫(yī)師及患者所接受，目前廣泛應(yīng)用于臨床。本研究將探討針灸治療非癡呆性血管性認知障礙機制研究進展。

1 非癡呆性血管性認知障礙的中醫(yī)認識

中醫(yī)對非癡呆性血管性認知障礙的認識逐步深入，古代醫(yī)家將其歸為“神志病”范疇，如“健忘”“癡證”“呆病”等[5]。本病最早見于《左傳》：“不慧，蓋世人所謂白癡”。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，黃帝曰：“人之善忘何氣使然？”岐伯曰：“腸胃實而心肺虛……故善忘”；宋代陳直在《養(yǎng)老奉親書》中記載：“等閑喜怒，性氣不定。止如小兒?！泵枋龀霰静“殡S著情緒而發(fā)生行為異常[7-8]；明代張景岳首次提出了“癡呆”的病名[9]，并闡述了其病因病機，《景岳全書·雜癥謨·癡呆癲狂》中曰：“癡呆癥，凡平素無痰，而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑貳，或以驚恐，而漸至癡呆”。醫(yī)家認為呆病病機主要有腎精虧虛、瘀血阻滯和痰蒙清竅等，《醫(yī)學心悟·健忘》云：“腎主智，腎虛則智不足”,腎精虧虛則記憶力減退。瘀血阻滯和痰蒙清竅同樣也會導致呆病發(fā)病，在《醫(yī)林改錯》中記載：“凡有瘀血也，令人善忘”，元代朱丹溪在《丹溪心法》中記載：“健忘精神短少者多，亦有痰也”。隨著醫(yī)家有了更深入的了解，中醫(yī)治法也體現(xiàn)出了強大優(yōu)勢。

2 針灸治療非癡呆性血管性認知障礙機制研究

目前針灸已廣泛用于VCIND的治療，其主要通過促進腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、改善腦血液流變學指標及相關(guān)炎性因子指標等機制改善患者的認知功能。

2.1 促進腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)是記憶相關(guān)的蛋白，對缺血缺氧很敏感，長時間間斷性缺氧會抑制表達，導致突觸傳遞功能以及可塑性損傷，神經(jīng)元凋亡，最終發(fā)展成學習、記憶等認知功能障礙。BDNF的積極表達可以營養(yǎng)神經(jīng)細胞，進而促進神經(jīng)功能恢復，其水平與患者認知功能損害程度呈負相關(guān)[10]。張迪等[11]用頻率為150 Hz的電針刺激癡呆大鼠“百會”“風府”，治療4周后取腦組織進行冠狀切片、組化染色發(fā)現(xiàn)，大鼠BDNF表達增強，說明電針可刺激BDNF表達、營養(yǎng)神經(jīng)細胞，進而改善大鼠的學習記憶能力；李娜等[12]針刺癡呆大鼠“百會”“水溝”“太沖”“合谷”“足三里”后使用頻率為2 Hz的電針刺激穴位，治療15 d后采用羥胺比色法測定BDNF含量，發(fā)現(xiàn)BDNF含量明顯增高，小鼠找到安全區(qū)的時間縮短，跳下橡膠臺的次數(shù)減少，記憶能力顯著增高；馮建邦等[13]給予患者針灸及康復療法，治療8周后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測BDNF含量，發(fā)現(xiàn)其比治療前明顯增加，患者癥狀也大有改善。以上研究表明，針灸對患者腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子有促進表達的作用，進而對神經(jīng)細胞具有保護作用，改善患者認知功能，降低VaD的發(fā)生率。

2.2 調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能

額葉、顳葉、頂葉、海馬回、海馬旁回、扣帶回及殼核等腦區(qū)皆能體現(xiàn)出大腦的高級功能——認知能力，當其中一個或幾個腦區(qū)受損時，患者的認知功能便會明顯減弱，而針灸的治療機制目前很明確，療效較好。馬燕鳳等[14]應(yīng)用電針“四關(guān)”穴治療卒中后認知障礙，治療30 d后，使用MMSE量表評價患者治療前后關(guān)于認知的變化，結(jié)果顯示患者的評分與治療前比較有很大提高，針刺“四關(guān)”穴能通過激活額葉及后扣帶回的途徑發(fā)揮作用，對大腦皮質(zhì)能產(chǎn)生廣泛積極的影響，從而提高認知功能。曹丹娜等[15]發(fā)現(xiàn)患者針灸“太溪”時通過fMRI在額極、眶額回、顳葉、島葉與小腦后葉等許多區(qū)域顯示出腦神經(jīng)元活躍、含氧血紅蛋白增加，對認知相關(guān)的結(jié)構(gòu)起到一定調(diào)控作用。以上研究表明，針灸調(diào)控大腦皮質(zhì)功能，有利于患者腦內(nèi)與認知功能相關(guān)結(jié)構(gòu)的恢復。

2.3 調(diào)控自噬相關(guān)基因

自噬是消化再利用真核細胞代謝和分解的蛋白質(zhì)或細胞器的過程。在缺血缺氧狀態(tài)下，會導致神經(jīng)細胞的凋亡，激活自噬可以逆轉(zhuǎn)凋亡，提高細胞存活率。馮曉東等[16]認為在應(yīng)激狀態(tài)下，自噬會保護神經(jīng)細胞，應(yīng)用電針刺激“神庭”“百會”穴治療MCAO大鼠，干預(yù)7 d后，Western blotting檢測發(fā)現(xiàn)缺血側(cè)Beclin-1蛋白表達顯著增加，認為針灸作用機制是上調(diào)自噬相關(guān)基因Beclin-1從而啟動自噬。鐘曉勇等[17]針刺SD大鼠“百會”“神庭”，治療7 d后檢測LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)其顯著降低，采用組織免疫熒光檢測治療后的大鼠皮質(zhì)組織中紅色綠色熒光的表達增高及共定位增強，表示電針可以提高線粒體自噬相關(guān)蛋白BNIP3L和SQSTM1的表達及共定位，促進BNIP3L引導的線粒體自噬而抑制細胞凋亡。綜上所述,針灸可以調(diào)控自噬相關(guān)基因，激活自噬，提高神經(jīng)細胞生存率，保護認知功能。

2.4 調(diào)節(jié)海馬組織結(jié)構(gòu)及信號通路

海馬組織的功能是儲存記憶，對大腦接收的各種信息進行分析整理并記憶，形成記憶目錄，當再有相似情況出現(xiàn)時，大腦可通過皮層-海馬通路即記憶目錄讀取已有記憶。由于海馬組織對于缺血缺氧很敏感，所以一旦海馬區(qū)受損，認知能力就會受到很大的影響。劉慧慧[8]使用頭針聯(lián)合項針治療VCI小鼠，發(fā)現(xiàn)治療后小鼠的海馬組織結(jié)構(gòu)、細胞間水腫、核固縮、深染程度、神經(jīng)元與周圍組織間隙均趨于正常，認知功能改善。鐘曉勇等[17]針刺SD大鼠“百會”“神庭”，治療7 d后HE染色現(xiàn)神經(jīng)元胞體減小，突起減少，核著色及細胞周圍間隙趨于正常，說明電針可以在一定程度上減輕長期缺血缺氧所致的損傷。宋海燕[18]對患者針灸治療12周后，實時熒光定量PCR檢測出針刺產(chǎn)生的miRNA數(shù)量增多，使海馬區(qū)信號活躍，從而提高突觸的感覺和回應(yīng)信號。綜上所述,針灸可以修復海馬組織結(jié)構(gòu)及增強信號通路，起到改善認知功能的作用。

2.5 調(diào)節(jié)DMN功能連接

DMN(Default Mode Network)是對自身及外部環(huán)境的情緒、人際和參與社會等認知有關(guān)的默認網(wǎng)絡(luò)[19]，其特定腦區(qū)主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶皮層、楔前葉、前扣帶皮層、內(nèi)側(cè)顳葉的海馬和相鄰皮層、角回以及內(nèi)側(cè)、外側(cè)和下頂葉皮層[20]，DMN的功能、結(jié)構(gòu)受損體現(xiàn)在各種認知功能障礙相關(guān)的疾病，包括但不限于VCI、AD。林瑞珠[20]使用電針對VCIND患者“神庭”“百會”進行刺激，發(fā)現(xiàn)電信號刺激額葉枕大神經(jīng)后，通過脊髓上傳至大腦皮層引起了相應(yīng)腦區(qū)活動，引發(fā)后扣帶回與額葉在時空上信號強度同步增強，增強了DMN的功能、內(nèi)側(cè)前額葉與后扣帶回、后扣帶回與左額中回、后扣帶回與右顳上回之間的連接，提高了患者的認知功能。Fan DQ等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過fMRI顯示電針針刺健康老年人使其DMN的功能連接性尤其是腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與海馬的連接性顯著提升，這種連接與老年人的記憶能力等高級認知功能呈正相關(guān)。以上均表明針灸可以積極調(diào)節(jié)DMN功能連接，對患者認知功能的恢復起到積極作用。

2.6 改善腦血液流變學指標

Marshal RS等[22]研究證明血流量減少與認知障礙呈線性關(guān)系，血流量流速閾值為45 cm/s，當流速>45 cm/s時，不出現(xiàn)認知障礙，一旦小于閾值，流速就與認知功能呈正相關(guān)。韓春玲等[23]對患者進行針灸治療，4周后檢測患者治療前后變化，結(jié)果顯示，治療后患者的各項指標均趨于正常，腦循環(huán)明顯改善；苗亞南等[24]用針刺方法聯(lián)合益腎化濁解毒湯治療，8周后患者血液流變學指標下降幅度顯著，血流量流速增快。以上均能說明針刺可以明顯改善患者的血流量流速，改善患者血液黏度進而對患者的恢復有幫助。

2.7 減輕炎癥反應(yīng)

炎性因子是由免疫細胞和非免疫細胞合成分泌的，炎性因子可以反映與VCI有關(guān)的腦血管機制。Yang JW等[25]實驗中發(fā)現(xiàn)針灸可以逆轉(zhuǎn)氧化壓力誘發(fā)的認知障礙，由于針灸使ROS和Ca2+的含量減少，這可能是由 NF-KB的抑制和其靶基因p53的激活介導的，其通過誘導氧化應(yīng)激和升高Ca2+而導致認知障礙。針灸顯示出了抗氧化作用。細胞內(nèi)ROS隨著針灸而減少，而p53的表達顯著增加。陳磊等[26]使用升陽通督法進行針刺后，發(fā)現(xiàn)治療后患者血清內(nèi)hs-CRP、SF含量相比于治療前均明顯減少，癥狀有很大改善；劉艷華等[27]發(fā)現(xiàn)針灸可以使IL-6、IL-I8、TNF-α、血管新生指標中的βFGF、VEGF與MMP-9值降低，減少炎癥反應(yīng)進而減輕認知功能障礙；馮建邦等[13]給予患者針灸及康復療法，治療8周后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測VEGF含量、MDA、GSH-PX及SOD水平，發(fā)現(xiàn)MDA水平顯著降低，VEGF含量、GSH-PX及SOD水平相比于治療前明顯增加，減輕氧化應(yīng)激損傷，提高其認知功能。以上均提示針灸可以減少炎癥因子、減輕炎癥反應(yīng)。

2.8 降低同型半胱氨酸水平

血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是一種人體必需的氨基酸，甲硫氨酸與ATP結(jié)合，生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionone,SAM)，然后在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，SAM轉(zhuǎn)化成S-腺苷同型半胱氨酸，最后脫去腺苷生成Hcy。Hcy與認知功能息息相關(guān)，其含量與年齡呈正相關(guān)[5]。馬育軒等[28]利用“金鉤釣魚”針法聯(lián)合經(jīng)顱重復針刺法治療患者，治療8周后發(fā)現(xiàn)患者血清Hcy含量較治療前明顯下降，且患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)；王艷[29]使用顳三針聯(lián)合化瘀通絡(luò)灸對患者進行為期8周的治療，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)患者Hcy水平明顯降低，癥狀明顯改善。以上均能說明針灸可以降低Hcy水平，并對患者認知功能的改善有良好的效果。

2.9 調(diào)節(jié)乙酰膽堿酯酶活性

乙酰膽堿(Ach)存在并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是形成記憶和長期記憶的生理基礎(chǔ)。海馬膽堿乙?；?ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)作用可調(diào)節(jié)細胞生長和分化。Ach在大腦皮層及海馬的缺失將會造成認知功能紊亂甚至障礙[30]。李飛等[31]運用針刺聯(lián)合艾灸對患者進行為期4周的治療，灸法選用“百會”“大椎”“神庭”穴，針刺選用對應(yīng)的井穴，并檢測治療前后的血清AChE值，發(fā)現(xiàn)治療后AChE值顯著降低，患者認知功能改善；李虹霖等[32]使用頭穴叢刺法對AD大鼠進行為期4周的治療后發(fā)現(xiàn)大鼠的AChE活性明顯降低，而ChAT活性明顯升高，進而改善大鼠學習、記憶功能。以上研究均表明針灸可以通過降低AChE活性、上調(diào)ChAT活性來改善患者認知功能。

3 總結(jié)

非癡呆性血管性認知障礙的防治是世界醫(yī)學研究的重點，其發(fā)病是多因素的，針灸治療VCIND機制研究取得了一定進展，一方面反映了針灸治療的有效性，一方面說明針灸是通過多途徑進行治療的，包括減輕炎性反應(yīng)、修復腦內(nèi)結(jié)構(gòu)、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達、激活自噬、降低AchE活性、降低Hcy含量及改善腦循環(huán)等來恢復認知功能達到治療的效果，各機制之間并非獨立存在,而是相互影響的。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，對VCIND的研究更加深入，針灸治療VCIND的機制將會更加明確。針灸的療效也很顯著，可提高患者學習、記憶等高級功能，保障并提高了患者及家人的生活質(zhì)量。且針灸療法具有操作及應(yīng)用場景便利、副作用小、無毒副作用、價格低廉與綠色環(huán)保等優(yōu)點，有廣闊且明朗的臨床應(yīng)用前景，在臨床上占據(jù)優(yōu)勢。但針灸在臨床應(yīng)用過程中也存在一定的不足:針灸方法眾多，但目前臨床并沒有統(tǒng)一穴位、操作手法及時間標準;關(guān)于針灸治療VCIND機制的研究取得一定進展，但尚沒有統(tǒng)一，仍需要進行更深入的探索;目前僅有許多基礎(chǔ)實驗支持，缺乏臨床大樣本的隨機對照試驗。

因此，未來還應(yīng)開展大樣本量的對比研究、統(tǒng)一針灸治療的標準以完善針灸治療的理論依據(jù),并豐富針灸機制的研究。