β 2腎上腺素能受體興奮劑在早產(chǎn)預(yù)防中所致產(chǎn)后出血的研究進(jìn)展

羅漫靈，黎靜，鐘梅

β2腎上腺素能受體興奮劑廣泛應(yīng)用于先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)的臨床治療中，該藥物保胎成功率高，在多個(gè)國(guó)家的臨床指南中均被列為預(yù)防治療早產(chǎn)的一線藥物[1-2]。因其價(jià)格低廉，也廣泛應(yīng)用于我國(guó)臨床工作中。其治療原理主要通過(guò)與子宮平滑肌細(xì)胞膜上的β2腎上腺素能受體結(jié)合，使環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，c-AMP)水平升高，肌球蛋白輕鏈激酶活化抑制，從而抑制平滑肌收縮。但其對(duì)母體及胎兒的不良作用也非常常見，主要包括低血鉀、心動(dòng)過(guò)速、高血糖、肺水腫等。雖然其對(duì)早產(chǎn)及流產(chǎn)預(yù)防效果良好，但仍有部分孕產(chǎn)婦在使用過(guò)程中因藥物無(wú)法耐受或出現(xiàn)其他妊娠合并癥、并發(fā)癥等因素出現(xiàn)保胎失敗，發(fā)生短時(shí)間內(nèi)早產(chǎn)或流產(chǎn)。目前臨床上最具有代表性的β2腎上腺素能受體興奮劑——利托君，自服藥起到藥物完全代謝一般需24 h以上，如果使用該類藥物的患者保胎失敗，在短時(shí)間內(nèi)分娩可能存在產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]，但目前缺乏β2腎上腺素能受體興奮劑與產(chǎn)后出血相關(guān)性研究報(bào)道，因此，本文旨在根據(jù)現(xiàn)有研究對(duì)先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)安全有效使用β2腎上腺素能受體興奮劑進(jìn)行綜述，期望能為臨床安全有效地對(duì)早產(chǎn)患者提供圍產(chǎn)期管理提供支撐 。

1 β 2腎上腺素能受體興奮劑的臨床應(yīng)用

β2腎上腺素能受體興奮劑主要應(yīng)用于妊娠20周后出現(xiàn)先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)的孕產(chǎn)婦[1]，其代表性藥物——利托君，由于其治療效果明顯，不良反應(yīng)少，是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)并且安全分級(jí)為B類的宮縮抑制劑，也被我國(guó)列入了《國(guó)家基本藥物目錄》。但是通過(guò)臨床實(shí)際應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用該藥物對(duì)母胎均有可能造成不良影響，孕產(chǎn)婦可能會(huì)出現(xiàn)心臟病、心律不齊、糖尿病控制不滿意等[4]。但因其價(jià)格低廉，抑制宮縮，在我國(guó)仍廣泛短期使用以抑制宮縮預(yù)防早產(chǎn)。

目前利托君在先兆早產(chǎn)保胎孕婦的臨床使用方法：起始劑量50～100 μg/min靜脈滴注，每10 min可增加劑量50 μg/min，至宮縮停止，最大劑量 350 μg/min，共48 h。使用過(guò)程中應(yīng)密切觀察心率和主訴，如心率超過(guò)120次/min，或訴心前區(qū)疼痛則停止使用[1]。該類保胎藥物的使用時(shí)間一般為48 h，因?yàn)槠鋺?yīng)用的主要目的是盡可能讓孕產(chǎn)婦完成地塞米松促胎肺成熟、胎兒腦保護(hù)的治療。但根據(jù)孕產(chǎn)婦的實(shí)際病情，部分孕產(chǎn)婦孕周較小，新生兒娩出后存活率低，并發(fā)癥發(fā)生率高，故在臨床實(shí)際工作中仍需根據(jù)實(shí)際情況決定48 h后是否繼續(xù)使用該藥物。除了對(duì)孕產(chǎn)婦及新生兒的近期不良影響，國(guó)外已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間使用β2腎上腺素能受體興奮劑可能誘發(fā)子代哮喘、遠(yuǎn)期神經(jīng)和精神異常。其中，Ogawa K等[5]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用β2腎上腺素能受體興奮劑，可能導(dǎo)致子代哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。Chae J等[6]研究者發(fā)現(xiàn)，母親在孕期使用了利托君等相關(guān)藥物保胎，子代自閉癥的發(fā)生率會(huì)明顯升高。因此，對(duì)于其使用時(shí)間，應(yīng)該在完成促胎肺成熟和腦保護(hù)治療后，盡可能縮短，以減少對(duì)母胎結(jié)局的不良影響。對(duì)于利托君和其他保胎藥物的聯(lián)合使用，許多文章包括指南均認(rèn)為與硫酸鎂聯(lián)用需謹(jǐn)慎，有文獻(xiàn)報(bào)道，安寶和硫酸鎂盡量避免聯(lián)合使用，因?yàn)槠淇赡軙?huì)增加孕婦肺水腫以及心衰的風(fēng)險(xiǎn)[1,7]，Yada Y等[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，利托君與硫酸鎂聯(lián)用可能造成新生兒高鉀血癥、頑固性低血糖。但是安寶可以和硝苯地平、吲哚美辛、阿托西班、孕酮等保胎藥聯(lián)合使用[9-10]，并且研究表明，聯(lián)用的效果優(yōu)于單藥抑制子宮收縮[11]。

關(guān)于β2腎上腺素能受體興奮劑的使用時(shí)間，國(guó)內(nèi)并沒有嚴(yán)格規(guī)定。歐洲藥品管理局因該藥存在影響母體及未出生胎兒心臟和循環(huán)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議不應(yīng)口服該類藥物或栓劑劑型用于預(yù)防妊娠婦女早產(chǎn)。但這類藥物仍可用于靜脈給藥(注入靜脈)以預(yù)防早產(chǎn)，應(yīng)用不可超過(guò)48 h，且僅可用于妊娠22～37周的女性。

雖然在我國(guó)并沒有嚴(yán)格的使用時(shí)間規(guī)定，也有不少基層醫(yī)院長(zhǎng)期使用利托君進(jìn)行保胎治療，但鑒于其藥物不良作用，一般臨床實(shí)際使用時(shí)建議時(shí)間盡量不超過(guò)5 d，可有效減少藥物導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥。但目前并沒有相關(guān)研究探討藥物的使用時(shí)間與并發(fā)癥的關(guān)系，因此關(guān)于藥物使用時(shí)間與母嬰不良結(jié)局的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步探索。

2 應(yīng)用β 2腎上腺素能受體興奮劑引起產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)于β2腎上腺素能受體興奮劑導(dǎo)致產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前研究者們的意見不完全統(tǒng)一。有研究顯示，高強(qiáng)度使用利托君并不能顯著改善早產(chǎn)率，并且對(duì)產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后子宮收縮有不良影響，同時(shí)對(duì)產(chǎn)后出血量評(píng)估，比較出血量大于和小于500 mL的患者，結(jié)論提示不同的利托君使用頻率對(duì)于產(chǎn)后出血差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有研究者針對(duì)未足月胎膜早破孕產(chǎn)婦保胎與妊娠結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)對(duì)于孕 28～34周孕婦，保胎時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)后出血差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于孕 35～37 周孕婦，保胎時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染的發(fā)生率均顯著增加。Li Q等[12]研究發(fā)現(xiàn)烯丙雌醇聯(lián)合利托君保胎治療與烯丙雌醇聯(lián)合硫酸鎂保胎治療，其保胎成功率明顯升高，且產(chǎn)后出血發(fā)生率明顯降低，值得注意的是兩種聯(lián)合用藥所致的產(chǎn)后出血量均未達(dá)到產(chǎn)后出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但也有研究表示，保胎藥物使用時(shí)間的長(zhǎng)短與產(chǎn)后出血的發(fā)生存在相關(guān)性，因此保胎藥物使用時(shí)間的長(zhǎng)短以及強(qiáng)度對(duì)產(chǎn)后出血的影響仍然并不明確[13]。Lee HL等[14]研究發(fā)現(xiàn)，使用宮縮抑制劑確實(shí)較未使用者產(chǎn)后出血的發(fā)生率偏高，在該研究中，使用利托君的患者占80.5%。β2腎上腺素能受體興奮劑與其他保胎藥物導(dǎo)致產(chǎn)后出血發(fā)生是否存在差異，仍需要進(jìn)一步收集臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以指導(dǎo)臨床工作中對(duì)β2腎上腺素能受體興奮劑孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的預(yù)防。

3 臨床工作中應(yīng)對(duì)β 2腎上腺素能受體興奮劑所導(dǎo)致產(chǎn)后出血的方法

長(zhǎng)期應(yīng)用β2腎上腺素能受體興奮劑，應(yīng)在分娩前積極預(yù)防產(chǎn)后出血，積極處理第三產(chǎn)程，主要包括預(yù)防性使用宮縮劑、延遲鉗夾臍帶和控制性牽拉臍帶、預(yù)防性子宮按摩。其中對(duì)于使用過(guò)宮縮劑的患者，并不推薦常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性子宮按摩[1]。

除以上指南推薦的常規(guī)措施外，鈣濃度也是影響子宮收縮的一個(gè)重要因素。進(jìn)入肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子與肌動(dòng)蛋白、肌漿球蛋白結(jié)合，引起子宮收縮與縮復(fù)，對(duì)宮壁上的血管起壓迫結(jié)扎止血的作用，同時(shí)由于肌肉收縮使血管迂回曲折，血流阻滯，有利于血竇關(guān)閉;另外，鈣離子可在多個(gè)凝血環(huán)節(jié)上起到促凝血作用，有利于子宮胎盤剝離面血栓的形成，在預(yù)防產(chǎn)后出血中也起著重要作用。臨床上有研究顯示，產(chǎn)前給予鈣劑可有效降低長(zhǎng)期使用β2腎上腺素能受體興奮劑所導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生率。術(shù)前30 min靜脈滴注10%葡萄糖酸鈣，對(duì)利托君使用后剖宮產(chǎn)后出血的防治效果明顯[3]。

若患者在分娩過(guò)程中出現(xiàn)了產(chǎn)后出血，且其有保胎藥物使用史，一般多考慮子宮收縮乏力所導(dǎo)致的產(chǎn)后出血。但也需先對(duì)產(chǎn)后出血的原因進(jìn)行評(píng)估分析，并針對(duì)病因進(jìn)行有效治療。

4 小結(jié)

目前對(duì)于保胎藥物長(zhǎng)期使用是否易導(dǎo)致產(chǎn)后出血仍存在爭(zhēng)議，需針對(duì)不同孕周、不同藥物、不同使用頻次及濃度、時(shí)間進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析比較其最終母嬰結(jié)局以指導(dǎo)臨床工作。針對(duì)長(zhǎng)期使用保胎藥物所導(dǎo)致的產(chǎn)后出血，按照預(yù)防及治療原則進(jìn)行處理能有效改善母嬰預(yù)后。