子宮螺旋動(dòng)脈血流指數(shù)和sEng、sFlt-1聯(lián)合預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究進(jìn)展

魏亮，李小花,劉阿慶

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortions,RSA)是一種常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)疾病，指女性與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生兩次或兩次以上的特發(fā)性臨床自然妊娠遺失，發(fā)生率約為 1%～5%[1]。目前RSA已知病因主要包括遺傳、解剖、內(nèi)分泌、免疫等因素，但仍有約50%的RSA病因尚不明確，被稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]。文獻(xiàn)報(bào)道部分RSA的發(fā)生與胎兒血液供應(yīng)不足及子宮內(nèi)膜容受性降低等密切相關(guān)[1]。螺旋動(dòng)脈為子宮動(dòng)脈的終末分支，其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)能夠反映母胎循環(huán)血供情況，彩色多普勒超聲技術(shù)能高效檢測(cè)子宮螺旋動(dòng)脈的相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析妊娠期婦女子宮血流狀況及循環(huán)功能，為預(yù)測(cè)RSA患者的妊娠結(jié)局提供幫助[3]。另外，文獻(xiàn)報(bào)道母體循環(huán)中的可溶性內(nèi)皮因子(soluble endoglin，sEng)及可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)與RSA發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)RSA具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值。有學(xué)者指出螺旋動(dòng)脈血流指數(shù)聯(lián)合血清sEng和sFlt-1測(cè)定可以明顯提高RSA診斷準(zhǔn)確性，并改善其不良結(jié)局，多指標(biāo)聯(lián)合診斷效能高于單一指標(biāo)[4]。筆者回顧目前關(guān)于sEng及sFlt-1以及子宮螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)檢測(cè)RSA的文獻(xiàn)，為RSA診斷的進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。

1 正常子宮螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

子宮螺旋動(dòng)脈是子宮動(dòng)脈的終末分支，是妊娠婦女子宮-胎盤(pán)-胎兒循環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，早孕期血供主要由子宮螺旋動(dòng)脈提供，與子宮動(dòng)脈相比能更早反映子宮-胎盤(pán)-胎兒循環(huán)的改變。子宮動(dòng)脈上行支伸入子宮內(nèi)膜，進(jìn)入子宮肌層后發(fā)出子宮螺旋動(dòng)脈并延伸到蛻膜，終止于胎盤(pán)的絨毛間隙[5]，通過(guò)胎盤(pán)供給胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需要的營(yíng)養(yǎng)[3]。子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄是正常胎盤(pán)結(jié)構(gòu)和功能形成和維持的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，滋養(yǎng)細(xì)胞通過(guò)蛻膜遷移侵入子宮內(nèi)膜，取代母體子宮螺旋動(dòng)脈的平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞，使得子宮螺旋動(dòng)脈從非妊娠時(shí)期的緊密盤(pán)繞的血管叢重鑄為妊娠時(shí)期的血管管徑增粗、順應(yīng)性增加、血流阻力降低的狀態(tài)[6]，這些血流動(dòng)力學(xué)改變確保了胎盤(pán)絨毛血流的足夠灌注和物質(zhì)的交換時(shí)間，進(jìn)而提高母體與胎兒之間的物質(zhì)交換效率[7]。子宮螺旋動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)如搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)、收縮期峰值流速/舒張期峰值流速(peak systolic velocity/end diastolieveloeity,S/D)隨月經(jīng)周期變化發(fā)生規(guī)律性變化[8]，正常生育期女性的子宮螺旋動(dòng)脈的血流頻譜曲線為高流低阻雙峰狀連續(xù)血流頻譜[9]，且RI<0.6[10]。從妊娠早期約第8周起，子宮螺旋動(dòng)脈管徑及順應(yīng)性隨孕期的增加逐漸增加，彩色多普勒表現(xiàn)為血流速度增快，S/D、PI和RI值逐漸降低，胚胎和胎盤(pán)的供血也會(huì)逐漸相對(duì)增多，至妊娠中晚期約26周前后，子宮螺旋動(dòng)脈舒張?jiān)缙谇雄E會(huì)逐漸變淺直至消失[11]。

2 RSA患者早孕期子宮螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)

子宮螺旋動(dòng)脈的高阻力改變可能會(huì)導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥[11]。目前普遍認(rèn)為子宮螺旋動(dòng)脈的高阻力所引起的異常子宮灌注可能是RSA的病因之一[8]。子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄異?？赡軐?dǎo)致其PI、RI和S/D值保持在高水平狀態(tài)，最后導(dǎo)致妊娠失敗[8]。Mansour G等[9]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用經(jīng)陰道多普勒超聲對(duì)50例連續(xù)2次或2次以上妊娠丟失婦女的黃體中期子宮內(nèi)膜下血流RI、子宮動(dòng)脈及其分支多普勒波形類型和子宮動(dòng)脈及其分支PI進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜下血流RI和子宮螺旋動(dòng)脈PI明顯高于正常女性。Bhoil R等[12]則發(fā)現(xiàn)既往有RSA病史的孕婦子宮螺旋動(dòng)脈RI較高，與正常對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其PI差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 血清sEng及sFlt-1在正常妊娠中的作用

sFlt-1是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，在血液循環(huán)中拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮抗血管生成的作用。sEng是內(nèi)皮細(xì)胞增殖時(shí)高表達(dá)的一種同二聚體跨膜糖蛋白，與正常胎盤(pán)血管的形成、胚胎的正常生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)[13]。與sFlt-1作用相似，母體循環(huán)中的sEng可結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)阻止其與相關(guān)受體結(jié)合，調(diào)控妊娠期間母體循環(huán)中的內(nèi)皮功能和血管穩(wěn)態(tài)[14]。正常妊娠母體循環(huán)中可以檢測(cè)到一定水平的sEng和sFlt-1，對(duì)子宮-胎盤(pán)-胎兒循環(huán)系統(tǒng)中的血管形成起到調(diào)控作用。胎盤(pán)相關(guān)疾病的診治離不開(kāi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族等血清因子，而sFlt-1是VEGF家族的主要相關(guān)受體，二者結(jié)合可促進(jìn)母體血管擴(kuò)張和維持母體內(nèi)皮功能，這兩種因子與流產(chǎn)、子癇前期等不良妊娠結(jié)局有著密不可分的關(guān)系。

4 血清sEng及sFlt-1與RSA的關(guān)系

母體循環(huán)內(nèi)高水平的sFlt-1和sEng可能導(dǎo)致母體血管功能障礙，引起流產(chǎn)和其他妊娠并發(fā)癥[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，高水平的sFlt-1在早期妊娠中可以使血管的通透性與完整性下降，在胎盤(pán)血管形成的過(guò)程中起到抑制作用，因?yàn)檠苌蓽p少，造成子宮血流減少及子宮灌注不足，最終導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生[15]。與sFlt-1相似，妊娠前胎盤(pán)的合胞滋養(yǎng)細(xì)胞中sEng的過(guò)度表達(dá)，可以阻止TGF-β與相關(guān)受體結(jié)合，最終因破壞妊娠期間母體循環(huán)中內(nèi)皮功能和血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)從而影響胎盤(pán)血管的灌注障礙[16]。因此sEng及sFlt-1等血管生成因子可能與RSA的發(fā)生有密切關(guān)系，妊娠早期患者血清中這兩種因子的升高可能成為預(yù)測(cè)RSA的另一指標(biāo)，對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行早期檢查有利于預(yù)防RSA的發(fā)生。由于大多數(shù)RSA是在妊娠早期發(fā)生，在妊娠早期檢測(cè)母體循環(huán)中的血清sEng及sFlt-1表達(dá)并結(jié)合病史，有利于臨床預(yù)測(cè)RSA，從而指導(dǎo)下一步治療[17]。

5 子宮螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合sEng及sFlt-1對(duì)RSA的診斷及預(yù)測(cè)作用

RSA病因復(fù)雜多樣，免疫學(xué)因素及解剖異常因素等都會(huì)引起血清學(xué)指標(biāo)及子宮-胎盤(pán)-胎兒循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)改變[18]。子宮螺旋動(dòng)脈作為子宮動(dòng)脈的終末分支，走行更靠近胎兒，通過(guò)對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)的分析研究可以更早地對(duì)RSA進(jìn)行診治。sEng、sFlt-1的高表達(dá)導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重鑄異常是發(fā)生RSA的重要原因[19]。近年來(lái)，母體血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查對(duì)RSA的診斷是臨床研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究表明，當(dāng)發(fā)生RSA時(shí)，母體血清VEGF表達(dá)顯著降低，sFlt-1和sEng出現(xiàn)高表達(dá)，且由于RSA患者子宮螺旋動(dòng)脈血管重塑不足，導(dǎo)致子宮動(dòng)脈血流參數(shù)升高[20]。有學(xué)者對(duì)妊娠早期子宮血流動(dòng)力學(xué)異常孕婦進(jìn)行子宮螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)、sEng及sFlt-1血清學(xué)測(cè)定，結(jié)果表明，三指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)預(yù)測(cè)RSA發(fā)生準(zhǔn)確性最高，Bahlmann F等[21]回顧性分析部分RSA患者妊娠結(jié)局，結(jié)果表明多普勒超聲檢測(cè)子宮螺旋動(dòng)脈血流指數(shù)聯(lián)合sFlt-1和sEng對(duì)RSA診斷率高于單一檢查方法。Pang L等[20]對(duì)RSA等不良妊娠結(jié)局患者行子宮螺旋動(dòng)脈血流指數(shù)、血清sFlt-1水平等檢查，結(jié)果顯示血流指數(shù)聯(lián)合血清指標(biāo)對(duì)RSA等不良妊娠結(jié)局診斷率更高，均高于單一指標(biāo)的診斷率。

6 小結(jié)

運(yùn)用彩色多普勒技術(shù)監(jiān)測(cè)子宮螺旋動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)、血清sEng及sFlt-1水平，可在孕早期顯示孕婦相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)及周圍組織的異常病理改變，對(duì)RSA的診斷及治療發(fā)揮重要作用[22]。子宮螺旋動(dòng)脈血流指數(shù)聯(lián)合sFlt-1和sEng可彌補(bǔ)超聲對(duì)RSA患者診斷的主觀差異及其他妊娠疾病對(duì)子宮-胎盤(pán)-胎兒循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的影響，二者互為補(bǔ)充，聯(lián)合使用可減少不必要的檢查，提高RSA診斷的準(zhǔn)確率。上述兩種技術(shù)聯(lián)合雖然顯現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)，但目前仍處于研究的起步階段，缺乏大量的臨床客觀數(shù)據(jù)驗(yàn)證，目前不同超聲設(shè)備及檢查人員的診斷未能達(dá)到統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需要進(jìn)一步研究，使之早日在臨床運(yùn)用。