新型冠狀病毒疫苗在慢性腎臟病患者中的效果評(píng)價(jià)

周佳玥 陳紅波

自新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發(fā)以來(lái)，其迅速傳播的特點(diǎn)和多種突變變種的出現(xiàn)，對(duì)人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生了巨大的影響。COVID-19 的病原體新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）可通過(guò)其刺突蛋白（S）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的相互作用進(jìn)入細(xì)胞，激活NF-κB 相關(guān)的炎癥小體，產(chǎn)生下游的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而誘導(dǎo)全身炎癥和器官功能障礙的出現(xiàn)[1]。由于免疫力低下、各種并發(fā)癥等，慢性腎臟?。–KD）患者成為了感染COVID-19 的高危人群，其中不乏接受透析甚至是腎移植的患者。除了保持社交距離，做好個(gè)人防護(hù)等保護(hù)性措施以外，接種針對(duì)SARS-CoV-2的疫苗已經(jīng)成為了有效減緩COVID-19 傳播的一項(xiàng)重要手段。目前，已有越來(lái)越多的證據(jù)表明接種疫苗對(duì)CKD 患者起保護(hù)性作用。現(xiàn)將新冠疫苗的選擇及接種新冠疫苗對(duì)CKD 患者的效果綜述如下。

1 CKD 患者是感染COVID-19 的高危人群

SARS-CoV-2 可通過(guò)ACE2 進(jìn)入宿主細(xì)胞。ACE2 可以和S 蛋白CD-147 相互作用，對(duì)受體產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的積累，引起非對(duì)抗性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）的激活，從而激活NF-κb 相關(guān)的炎癥小體，引起血管收縮，全身炎癥的表現(xiàn)[2]。而在CKD 患者中，RASS 的過(guò)度激活很常見，尤其是在伴有糖尿病的CKD 患者中，RAAS 的活性通常難以被RAAS 抑制劑改變[3]。歐洲腎臟病協(xié)會(huì)及歐洲透析和移植協(xié)會(huì)（ERA-EDTA）認(rèn)為CKD 患者是感染COVID-19 的最高危人群。在定義CKD 的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）閾值以下，患者患COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而隨著eGFR 的降低，該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加，且在接受腎臟替代治療的患者中風(fēng)險(xiǎn)最高[4]。一項(xiàng)meta 分析表明，與普通COVID-19 患者相比，同時(shí)伴有CKD 的患者，其全因死亡率和住院治療的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而同時(shí)患有CKD 和急性腎損傷（AKI）的COVID-19 患者預(yù)后更差[5]。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，和普通人群相比，終末期腎臟病患者，如進(jìn)行維持性透析、接受腎移植等，其與COVID-19 相關(guān)的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。

2 CKD 患者的新冠疫苗選擇

接種新冠疫苗的主要目的是為了建立人群對(duì)SARS-CoV-2 的免疫。目前已研發(fā)出近300 種新冠疫苗，其中有超過(guò)100 種正處于臨床試驗(yàn)階段。由于CKD 患者更容易感染COVID-19 且感染后風(fēng)險(xiǎn)較高、預(yù)后較差，而選擇合適的新冠疫苗進(jìn)行接種可以幫助其產(chǎn)生抗體，在某種程度上有效抵御COVID-19。目前常見的有病毒載體疫苗、mRNA 疫苗、重組亞單位疫苗及滅活疫苗四類。

2.1 病毒載體疫苗 病毒載體疫苗主要包括腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗、慢病毒載體疫苗、麻疹病毒載體疫苗、彈狀病毒載體疫苗等。目前，腺病毒是在新冠疫苗研發(fā)中最常用且最先進(jìn)的病毒載體，這類疫苗常見的包括Ad26.COV2.S 和ChAdOx-1。在相關(guān)臨床試驗(yàn)中，Ad26.COV2.S 預(yù)防中重度危重癥和重度危重癥的有效率分別為66.1%和85.4%[7]，ChAdOx-1 則分別為79.0%和100.0%[8]。

2.2 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗的基本機(jī)制是基于某種能夠編碼目標(biāo)抗原核酸分子的載體，將mRNA 輸送到人類宿主的靶細(xì)胞中，從而允許宿主細(xì)胞制造靶蛋白并表達(dá)抗原以引發(fā)免疫反應(yīng)。當(dāng)攜帶抗原的病原體入侵時(shí)，宿主的免疫系統(tǒng)可以迅速觸發(fā)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而預(yù)防疾病的發(fā)生[9]。迄今為止，較常見的mRNA 疫苗有mRNA-1273 和BNT162b2。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，mRNA-1273 和BNT162b2 對(duì)新冠肺炎的有效預(yù)防率分別為94.1%[10]和95%[11]。

2.3 重組亞單位疫苗 蛋白質(zhì)亞單位疫苗利用蛋白質(zhì)分子作為免疫原，可在注射后引起免疫應(yīng)答。新冠病毒S 糖蛋白是其包膜的主要成分，對(duì)受體結(jié)合、融合、病毒進(jìn)入來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，是宿主免疫防御的目標(biāo)。NVX-CoV2373 和ZF2001 就是目前較常見的重組亞單位新冠疫苗。但目前，該類疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)還未將CKD5d 期及腎移植患者納入[12]。

2.4 滅活疫苗 滅活疫苗由人工培養(yǎng)的病毒顆粒組成，不具有復(fù)制和感染的能力。接種該疫苗后，人體免疫系統(tǒng)會(huì)將這種病毒顆粒識(shí)別為免疫原，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生。目前主要有3 種滅活新冠疫苗得到了美國(guó)EUA 認(rèn)證，分別是CoronaVac、BBIBPCorV 和Covaxin。相關(guān)臨床研究表明，在接種CoronaVac 后的第28 天，受試者體內(nèi)中和抗體的血清轉(zhuǎn)化率達(dá)到90.0%～95.6%[13]。BBIBP-CorV 和Covaxin 預(yù)防新冠肺炎的有效率分別為78.1%[14]和80.6%[9]。

3 新冠疫苗在CKD 患者中的效果

目前，臨床上已開展多項(xiàng)針對(duì)不同階段的CKD患者接種新冠疫苗效果的研究，但在當(dāng)前的新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，只有39.4%的受試者患有輕度至中度CKD，93.5%的Ⅲ期臨床試驗(yàn)排除了使用免疫抑制劑的受試者[12]。因此，要評(píng)估CKD 各個(gè)階段的患者接種新冠疫苗的效果可能會(huì)有些困難。對(duì)于CKD3-5 期的患者來(lái)說(shuō)，該病可能會(huì)影響新冠疫苗的效果，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用免疫抑制劑可能會(huì)破壞其適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而影響中和抗體的水平和IgG 滴度[15]。

3.1 新冠疫苗在服用免疫抑制劑的CKD3-5 期患者中的效果 在治療伴有腎小球腎炎（GN）的CKD 時(shí)，如原發(fā)性GN 或自身免疫疾病介導(dǎo)的GN，通常會(huì)使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑。對(duì)于狼瘡性腎炎，皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺和霉酚酸等）常被用于維持療法。對(duì)于腎病綜合征，如微小病變或局灶性節(jié)段性腎小球腎炎，高劑量的潑尼松龍（高達(dá)1 mg/（kg·d）]可用于降低蛋白尿的嚴(yán)重程度和腎小球?yàn)V過(guò)率下降的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于長(zhǎng)期使用激素的CKD 患者來(lái)說(shuō)，新冠疫苗在其體內(nèi)的效力可能會(huì)降低。研究表明，長(zhǎng)期使用強(qiáng)的松[劑量為（6.5±5.8）mg]會(huì)抑制mRNA 疫苗接種后中和抗體的產(chǎn)生[15]。雖然目前新冠疫苗的接種并未將長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的CKD 患者排除在外，但這些患者體內(nèi)的中和抗體可能會(huì)較健康接種者少。且新冠疫苗在接受其他常見免疫抑制方案患者中的免疫原性還需要進(jìn)一步研究。因此，對(duì)于服用免疫抑制劑的CKD 患者來(lái)說(shuō)，可能需要考慮接種加強(qiáng)針或?qū)嵤┢渌呙绮呗浴?/p>

3.2 新冠疫苗在接受透析的CKD 患者中的效果由于合并癥、頻繁的侵入性操作以及擁擠的透析環(huán)境，透析患者是感染COVID-19 的高危人群。一些主要的腎臟病學(xué)會(huì)，如國(guó)際腎臟學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟學(xué)會(huì)、歐洲腎臟病協(xié)會(huì)及歐洲透析和移植協(xié)會(huì)等，均認(rèn)為該弱勢(shì)人群應(yīng)優(yōu)先考慮接種新冠疫苗。在透析人群中，確診感染COVID-19 后的血清轉(zhuǎn)化率接近100%，但這種免疫反應(yīng)的持久性及其轉(zhuǎn)化為保護(hù)性免疫的程度尚未明確[16]。

Lacson 團(tuán)隊(duì)選擇了來(lái)自8 個(gè)州30 家診所的186例透析患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)血透患者在接種了兩針BNT162B2 或mRNA-1273 疫苗后都能產(chǎn)生免疫應(yīng)答，且短期內(nèi)的抗刺突蛋白抗體水平良好[17]。Schrezenmeier 等[18]的研究包括了43 例血透患者和44 名年老的健康人，研究使用的是BNT162b2 新冠疫苗。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，和健康對(duì)照組相比，血透患者在接種第二針疫苗后的3～4 周表現(xiàn)出延遲但強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。而Goupil 等[19]則發(fā)現(xiàn)，接種單劑BNT162b2疫苗未能在大多數(shù)未感染新冠的血液透析患者中引發(fā)體液免疫反應(yīng)。和普通新冠患者相比，有過(guò)COVID-19 感染史的血透患者抗體反應(yīng)延遲。Labriola 等[20]對(duì)在血透室感染了COVID-19 的血透患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些患者在新冠癥狀出現(xiàn)后的第1個(gè)月內(nèi)都形成了特異性抗體。然而，其IgG 水平在3個(gè)月內(nèi)逐漸下降，這種血清學(xué)變化可能預(yù)示著疫苗接種的效果降低。從這個(gè)角度來(lái)看，CKD 患者受損的免疫系統(tǒng)可能難以建立針對(duì)新冠病毒的充分適應(yīng)性免疫。因此，隨著透析患者開始接種新冠疫苗，定期監(jiān)測(cè)其體內(nèi)抗體水平以確定最佳免疫計(jì)劃至關(guān)重要。此外，正在進(jìn)行的研究也應(yīng)該闡明特定疫苗是否對(duì)慢性透析患者具有特定優(yōu)勢(shì)。

3.3 新冠疫苗在接受腎移植患者中的效果 對(duì)于腎移植患者來(lái)說(shuō)，移植后持續(xù)使用免疫抑制劑對(duì)保持移植器官的功能至關(guān)重要。腎移植患者主要使用的免疫抑制劑包括皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗代謝類藥物、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑和共刺激通路阻斷劑等[21]。

皮質(zhì)類固醇類是腎移植患者避免排斥反應(yīng)的一線策略，圍手術(shù)期和術(shù)后應(yīng)立即使用大劑量糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期使用激素可能會(huì)影響mRNA 疫苗接種后中和抗體的產(chǎn)生[15]。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑通常與皮質(zhì)類固醇一起應(yīng)用于腎移植患者。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的受試者在接種了第1 劑mRNA 新冠疫苗后血清陽(yáng)性反應(yīng)較少[22]。另外，Ali Hsuan 的團(tuán)隊(duì)已證實(shí)，在接受基于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑維持治療方案的患者中，第1 劑mRNA 疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)作用較正常人減弱[23]。據(jù)此，腎移植患者應(yīng)盡快接種第二針。

霉酚酸是常見的用于腎移植術(shù)后的抗代謝類藥物。該藥可以抑制鳥苷單磷酸核苷酸的合成，從而減少B 細(xì)胞或T 細(xì)胞的增殖。研究表明，霉酚酸的使用劑量和接種新冠疫苗后的免疫應(yīng)答水平呈負(fù)相關(guān)[24]。

mTOR 抑制劑在器官移植患者中的應(yīng)用正在逐漸增長(zhǎng)，與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑相比，使用mTOR抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于移植后患者出現(xiàn)糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)生率更低，腎毒性也更低。Garcia 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴高度依賴于mTOR-磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK）-蛋白激酶B（Akt）通路，但新冠病毒增殖和觸發(fā)mTOR 激活信號(hào)之間的確切機(jī)制尚未明確。因此，mTOR 抑制劑也許可以通過(guò)抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴在新冠肺炎感染中發(fā)揮治療作用。關(guān)于疫苗的效力，使用mTOR 抑制劑的腎移植患者在接種新冠疫苗后，其體內(nèi)中和抗體的產(chǎn)生可能會(huì)受到影響[12]，具體情況仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

由于免疫抑制劑在腎移植患者中廣泛使用，該群體也成為感染新冠肺炎的高危人群。在美國(guó)，mRNA新冠疫苗已被用于實(shí)體器官移植受者。根據(jù)該項(xiàng)研究，共有741 名受試者接種了BNT162b2（54%）或mRNA-1273（46%）疫苗，其中有1 人在接種后出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)[26]。早期研究表明，疫苗往往在CKD 早期接種效果更佳，如在使用免疫抑制劑和接受腎移植之前接種，則更能為CKD 患者提供保護(hù)[27]。美國(guó)移植學(xué)會(huì)也建議腎移植患者在移植前2 周或移植后1～6 個(gè)月內(nèi)注射疫苗，以獲得最佳效果。因此，對(duì)于腎移植患者而言，接種新冠疫苗的安全性應(yīng)該大于出現(xiàn)移植器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。然而，據(jù)研究表明，腎移植患者在接種mRNA 疫苗后，血清轉(zhuǎn)換率低于50.0%，且只有37.5%的患者出現(xiàn)了體液反應(yīng)[28]。根據(jù)Kamar 等[29]的研究，實(shí)體器官移植受者在第三次接種mRNA 新冠疫苗后，其體內(nèi)S 蛋白的中和抗體滴度是足夠的?；谏鲜鲅芯?，對(duì)腎移植患者來(lái)說(shuō)，也許需要增加新冠疫苗的接種次數(shù)，以保證其體內(nèi)存在足夠的體液反應(yīng)。

4 新冠疫苗在CKD 患者中的不良反應(yīng)

由于免疫力低下、伴有各種并發(fā)癥等原因，CKD患者通常擔(dān)心接種新冠疫苗會(huì)加重病情，引起免疫功能進(jìn)一步紊亂，因此這一群體接種疫苗的意愿較低。Borja 等[30]的一項(xiàng)研究對(duì)1746 名CKD 患者（其中腎移植患者283 名，腹膜透析患者171 名，維持性血透患者1116 名，CKD3-5 期患者176 名）在接種新冠疫苗后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了歸納統(tǒng)計(jì)，較為常見的不良反應(yīng)包括接種部位局部疼痛、頭痛、乏力、肌痛，均可在休息后得到有效緩解；部分患者出現(xiàn)了發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮膚瘙癢等情況，只有極少數(shù)患者出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。而在這四組人群中，腎移植患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率最高，其次分別為維持性血透患者、腹膜透析患者和CKD3-5 期患者。由此可見，大部分CKD 患者在接種新冠疫苗后并未出現(xiàn)病情加重或免疫受損的情況。因此，作為COVID-19 的易感人群，CKD 患者應(yīng)積極接種疫苗，建立免疫，最大程度降低COVID-19 對(duì)這一群體的危害。

5 小 結(jié)

COVID-19 的大流行對(duì)CKD 患者的生命安全構(gòu)成了巨大威脅，因?yàn)镃KD 患者是感染該病的高危人群，且死亡率更高。因此，接種新冠病毒中和抗體疫苗是防止CKD 患者出現(xiàn)重癥的重要干預(yù)措施。然而，CKD 的嚴(yán)重程度和免疫抑制劑的使用可能會(huì)影響新冠疫苗的效果?？勾x藥物的使用可能會(huì)阻礙中和抗體的發(fā)展。基于上述研究結(jié)果，CKD 患者在COVID-19 大流行期間，除了正確佩戴口罩、保持社交距離之外，還應(yīng)定期接種新冠疫苗，甚至增加劑量，以獲得對(duì)SARS-CoV-2 的適應(yīng)性免疫。