基于“陽化氣、陰成形”思想探討激活脂肪組織產(chǎn)熱在肥胖癥辨治中的應(yīng)用

付守強，朱莉莉，徐 婧，張莉唯，朱曉云，劉喜明

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科（北京 100053）；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院（北京 100029）；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科（北京 100029）

伴隨人們膳食結(jié)構(gòu)與生活方式的改變，能量過剩導(dǎo)致的肥胖癥成為引發(fā)2型糖尿病、心腦血管疾病等慢性疾病的重要因素。目前我國居民普遍脂肪攝入量過多，平均膳食脂肪供能比超過30 %，全國成人超重率為34.3%，肥胖率為16.4%，且患病率正逐年持續(xù)升高［1］，對居民健康造成巨大影響。目前尚缺乏安全且長效的現(xiàn)代藥物干預(yù)手段控制肥胖癥，減重與手術(shù)療法的安全性也不盡如人意［2］。

在飲食及運動控制基礎(chǔ)上運用中醫(yī)藥可有效減輕肥胖癥，并改善機體糖脂代謝紊亂［3］。近年研究［4］發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動脂肪細胞中的糖原周轉(zhuǎn)，激活棕色及米色脂肪產(chǎn)熱，增加能量代謝，可能是改善肥胖癥的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，而中藥治療可顯著激活這一過程。本文從“陽化氣、陰成形”的視角重新認識肥胖癥的成因，并將現(xiàn)代分子生物學(xué)機制與傳統(tǒng)中醫(yī)理論結(jié)合，梳理探討“轉(zhuǎn)靜為動、化形為氣”理念在肥胖癥辨治中的應(yīng)用。

1 形氣陰陽者以動靜為綱

《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“陰靜陽躁……陽化氣，陰成形”，張志聰《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注·卷二》曰“陽化萬物之氣，而吾人之氣由陽化之；陰成萬物之形，而吾人之形由陰成之”，指出了人體無形之氣與有形之軀不同的陰陽本源［5］。目前學(xué)界對這種形氣理論的解讀，多著眼于陰陽的寒熱屬性，常以溫?zé)嵫a陽之法驅(qū)散各類有形的陰寒凝聚，應(yīng)用于臨床指導(dǎo)冠心病、肺結(jié)節(jié)、卵巢囊腫、惡性腫瘤等疾病陽虛寒凝證的中醫(yī)辨治。而形氣理論內(nèi)涵并不局限于此，如張介賓《類經(jīng)·陰陽類》言“陽動而散，故化氣；陰靜而凝，故成形”，李中梓《內(nèi)經(jīng)知要·卷二》亦云“陰主靜，陽主躁，其性然也……陽無形，故化氣，陰有質(zhì)，故成形”，均認為“形”與“氣”的轉(zhuǎn)變依賴于陰陽二氣內(nèi)在的動靜轉(zhuǎn)化。即由陽氣推動彌散、無形、變動不息的人身氣化，而陰氣則生成凝聚、有形、穩(wěn)定恒常的軀殼實體［6］，而肥胖癥的發(fā)生及內(nèi)在病理機制正具備這種“陰靜而凝以成形”的特征。

2 陽動不足無以化氣，陰靜太過而致形凝

2.1 肥胖癥的中醫(yī)表觀認知 《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》言肥胖癥的病機主要為痰濁膏脂壅滯，或兼脾腎本虛［7］，多采用氣血津液辨證及臟腑辨證理論。而基于形氣視角，肥胖之疾與“形”“氣”轉(zhuǎn)化失常亦密切相關(guān)。飲食不節(jié)則形損而肥，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“陽為氣，陰為味，味歸形……形食味……味傷形”，《備急千金要方·食治》言“形受味以成也，若食味不調(diào)則損形”。飲食充養(yǎng)人體，但過食肥甘厚味，也會損傷形體，因痰濁、膏脂積聚，停滯凝形導(dǎo)致肥胖癥，即為“陰成形”太過。缺乏運動則氣損而肥，《素問·宣明五氣》曰“久臥傷氣”“久坐傷肉”，因元氣虛損，運化失司，濕濁內(nèi)停，且水谷精微不歸正化，反生膏脂導(dǎo)致肥胖癥［8］，另外稟賦不足、年老體衰也因腎氣衰少、脾失健運導(dǎo)致氣虛而肥，上述皆屬“陽化氣”不足之類。至于七情內(nèi)傷，憂思郁結(jié)，導(dǎo)致氣行不暢，水液代謝失常，氣滯而濕熱蘊阻，膏脂積聚導(dǎo)致肥胖癥，則屬“陽化氣”異常。

2.2 肥胖癥的現(xiàn)代病理機制 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指肥胖癥是指體內(nèi)脂肪積聚過多。高糖高脂飲食攝取過多的能量，而消耗相對不足使得能量過剩，并以三酰甘油的形式存儲在人體皮下及內(nèi)臟周圍的大量白色脂肪組織中［9］，導(dǎo)致白色脂肪過度堆積。這種無形的能量過剩因無法消耗而積聚成實體形態(tài)脂肪的病理機制，與“陰靜而凝以成形”的中醫(yī)認知高度契合。而肥胖癥也是導(dǎo)致2型糖尿病的重要病理機制，肥胖癥患者體內(nèi)因積聚著大量白色脂肪，游離脂肪酸釋放增加而脂聯(lián)素分泌減少，從而誘導(dǎo)或加重胰島素抵抗，導(dǎo)致機體糖脂代謝紊亂［10］?！端貑枴て娌≌摗费浴胺收吡钊藘?nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，即“陽化氣”不足、“陰成形”太過導(dǎo)致的肥胖，又會進一步損害“陽化氣”的功能，使得飲食入口，無以化生為無形的水谷精微而充養(yǎng)全身，反郁結(jié)為陳腐，而成消渴之疾，故《素問·奇病論》言其“治之以蘭，除陳氣也”。

3 轉(zhuǎn)靜為動，化形為氣——中西醫(yī)干預(yù)肥胖癥的共同理念

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提倡通過健康的飲食、運動方式逐步改善肥胖癥，患者若采用過度節(jié)食饑餓療法甚至服用瀉藥瘦身，常容易導(dǎo)致營養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)等。從中醫(yī)形氣視角來看，這正是因為水谷飲食攝納不足，陰凝之形雖得速消，但陽化之氣未得充益，形與氣不相稱，故病之夙根無以祛除。正如《靈樞·受夭剛?cè)帷吩疲骸靶闻c氣相任則壽，不相任則夭?！币虼酥委煼逝职Y不可只偏重形盛標(biāo)實之候而忽視其氣化本虛，應(yīng)當(dāng)把握陰陽內(nèi)在的動靜屬性，轉(zhuǎn)靜為動，將凝聚有形的膏脂轉(zhuǎn)化為布散無形的精微之氣，化形為氣，方可如章楠《靈素節(jié)注類編·稟賦源流總論》所言，“陽化氣陰成形，形氣相稱，則陰陽均平無偏”。圍繞這一核心宗旨，利用安全且長效的藥物干預(yù)手段防治肥胖癥，目前在中西醫(yī)領(lǐng)域均已積極開展探索。

3.1 激活脂肪產(chǎn)熱耗能，消陰化陽則形氣相稱 人體內(nèi)除了儲存具有大量能量的白色脂肪組織，還存在米色脂肪與棕色脂肪，它們的細胞質(zhì)內(nèi)存在大量的多嵴線粒體［11］、多房性脂滴和糖原顆粒［12］，具備產(chǎn)熱耗能的重要作用。而研究發(fā)現(xiàn)，棕色及米色脂肪細胞產(chǎn)熱的關(guān)鍵是線粒體內(nèi)膜上高表達的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）。UCP1作用于腺苷三磷酸（ATP）合成過程，將呼吸鏈的電子傳遞與氧化磷酸化解偶聯(lián)［13］，介導(dǎo)質(zhì)子穿過線粒體內(nèi)膜，耗散質(zhì)子（H+）梯度，使機體能量以熱能形式消散，抑制ATP的合成［14］，這一過程也被稱為解偶聯(lián)呼吸。因此，激活脂肪組織產(chǎn)熱，促進脂肪組織能量代謝由存儲轉(zhuǎn)為消耗，是目前學(xué)界研究預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肥胖的焦點［15］。而這種將積聚的脂肪通過解偶聯(lián)呼吸消散為無形熱量的干預(yù)方式，也符合中醫(yī)形氣理論“助陽化而消陰凝、化有形為無形”的核心理念。而目前激活脂肪組織產(chǎn)熱的常規(guī)手段，如寒冷暴露、兒茶酚胺類激素刺激等，存在一定的心血管風(fēng)險及中樞神經(jīng)系統(tǒng)危害［16］。研究［17-19］表明，中藥干預(yù)肥胖癥可激活棕色及米色脂肪的產(chǎn)熱途徑，增加能量代謝，發(fā)揮消陰化陽、化形為氣之效。本課題組研究［3］表明，運用“陽化氣、陰成形”思想，以辛開行氣、苦降濁陰為核心治法創(chuàng)制的“代綜方”，可改善臨床代謝綜合征患者的糖脂代謝紊亂?；A(chǔ)研究［20-21］進一步證實，“代綜方”可激活白色脂肪棕色化，上調(diào)UCP1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表達，促進脂肪產(chǎn)熱耗能。

3.2 驅(qū)動脂肪糖原周轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)靜為動則陰陽均衡 通過UCP1解偶聯(lián)呼吸促進脂肪產(chǎn)熱，為助陽化以消陰凝，而最近研究［22-23］發(fā)現(xiàn)的調(diào)控脂肪細胞中產(chǎn)熱上游的糖原周轉(zhuǎn)途徑，則進一步體現(xiàn)了“轉(zhuǎn)靜為動”的思想。既往被認為主要儲存在肝臟與骨骼肌中的糖原，近年來被研究證實，也是脂肪細胞中的關(guān)鍵調(diào)控因子，在脂肪組織炎癥浸潤、細胞分化、脂滴形成、脂質(zhì)代謝等多個病理環(huán)節(jié)均發(fā)揮著不可或缺的作用。糖原周轉(zhuǎn)途徑是指產(chǎn)熱脂肪細胞內(nèi)糖原合成途徑與分解途徑協(xié)同激活，促使葡萄糖循環(huán)周轉(zhuǎn)的代謝過程。最近知名期刊Nature報道，活化的產(chǎn)熱脂肪細胞內(nèi)，Gys2、Ppp1r3c等糖原合成的調(diào)控基因與PYGL等糖原分解的調(diào)控基因均顯著表達；產(chǎn)熱脂肪細胞攝取葡萄糖底物，在多種催化酶作用下合成糖原，再進一步水解生成葡萄糖，這一糖原周轉(zhuǎn)過程的驅(qū)動，使得脂肪細胞內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定水平的活性氧（ROS），介導(dǎo)下游p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路上調(diào)UCP1的表達，從而激活脂肪產(chǎn)熱耗能。［4］肥胖癥導(dǎo)致的能量蓄積和脂肪積聚，以有形之陰靜守為主要特征，如齊仲甫《女科百問·第四十五問》云“陽則動而不息……陰則定而守住，故積者，始發(fā)有常處”。而驅(qū)動脂肪細胞內(nèi)的糖原周轉(zhuǎn)，即調(diào)動人身之陽以化氣彌散，達到轉(zhuǎn)靜為動的效果，如孫文胤《丹臺玉案·先天脈鏡論云》所言“夫結(jié)滯積聚……蓋陰性收斂，向?qū)崥w之意，若陽性則主發(fā)散沖開，何積聚之有”。

4 “陽化氣、陰成形”思想的方藥運用特點

前文已述，辨治肥胖癥當(dāng)遵循轉(zhuǎn)靜為動、化形為氣的治則，但法中之法及方藥運用特點尤當(dāng)細分。

一則補氣化形，使精微歸于正化。如張介賓《景岳全書》云“蓋人之形體，骨為君也，肥人者柔盛于剛，陰盛于陽也，且肉與血成，總皆陰類，故肥人多有氣虛”，當(dāng)責(zé)之中焦脾胃生化之源虧虛，無形水谷精微不能濡養(yǎng)周身反聚生膏脂所致。故此時立法，當(dāng)健運中焦，助陽化氣，水谷精微歸于正化則斷膏脂之源，又可消散痰濕蘊結(jié)之標(biāo)實［24］，方多選用四君子湯、參苓白術(shù)散、除濕胃苓湯、藿樸夏苓湯等，常配伍黃芪、茯苓、白術(shù)、人參、山藥等甘淡健脾、益氣除濕之品。研究［17］表明，部分補氣健脾中藥具有激活脂肪產(chǎn)熱、改善肥胖的潛在作用，如黃芪中的黃芪多糖、刺芒柄花素［25］等有效活性成分均可調(diào)節(jié)棕色脂肪細胞分化并增加能量消耗。人參皂苷通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）依賴性途徑促進白色脂肪棕色化，增加線粒體呼吸耗能［18］。

二則益火之源以消陰翳之形。如朱震亨《丹溪心法》言“肥人多痰飲”“肥人氣虛生寒，寒生濕，濕生痰，故肥人多寒濕”，此證患者陽氣虧虛，既有氣化不足又兼脾腎之陽本虛，因此陰寒凝聚成形，寒濕內(nèi)盛［26］，故須溫陽與益氣并舉，方可驅(qū)散膏脂陰霾之形，因此遣方多遵理中丸、苓桂術(shù)甘湯、濟生腎氣丸、實脾飲等方，用藥多選肉桂、干姜、附子、蒼術(shù)、草果等辛溫燥烈之味。研究［27］發(fā)現(xiàn)，中藥肉桂的主要成分肉桂醛，可通過誘導(dǎo)小鼠白色脂肪組織棕色化，發(fā)揮抗肥胖作用。而附子多糖也能明顯上調(diào)脂肪細胞中PGC-1α蛋白的表達水平［19］。對寒熱不同藥性中藥作用于PGC-1α/UCP1通路的研究顯示，溫陽類中藥的有效成分烏頭堿、吳茱萸堿能使產(chǎn)熱基因表達顯著增加［28］。

三則苦辛開結(jié)以暢氣調(diào)形。如《景岳全書·傳忠錄》言“陽主氣……如風(fēng)寒積滯，痰飲瘀血之屬，氣不行則邪不除”，因氣行郁結(jié)不暢，痰濕膏濁中阻導(dǎo)致的肥胖，應(yīng)當(dāng)以辛甘發(fā)散、流動輕靈之法調(diào)暢氣機［29］，展布郁腐陳氣，如李梴《醫(yī)學(xué)入門·本草總括》言“辛甘發(fā)散氣陽輕……，親下重濁陰成形”。若痰濕久蘊化熱，痰熱膠結(jié)不解者，則配伍味苦性寒中藥，苦辛合化，開郁滌痰以暢氣調(diào)形，方如小陷胸湯、半夏瀉心湯、防風(fēng)通圣散之類。多用半夏、生姜等藥辛溫燥濕，瓜蔞、杏仁之品苦潤豁痰，黃連、黃芩等苦寒清熱，枳殼、桔梗等藥辛散通行痰熱之郁結(jié)，諸藥苦辛合化，務(wù)在使氣機流動，從而斡旋中焦氣機、祛除濁陰凝聚、滌蕩痰濁宿根，發(fā)揮治療肥胖癥的功效。

研究［20］發(fā)現(xiàn)，黃連的核心有效成分小檗堿可促進小鼠及人類棕色脂肪的募集與激活，調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，上調(diào)PRDM16基因表達，增加能量消耗。連翹的提取物連翹苷能夠激活PPARγ調(diào)控因子的表達，從而減輕肥胖癥［21］。調(diào)控糖原周轉(zhuǎn)代謝的AMPK途徑是桔梗皂苷D發(fā)揮激活棕色脂肪產(chǎn)熱作用的關(guān)鍵［30］。中藥復(fù)方防風(fēng)通圣散可通過上調(diào)小鼠棕色脂肪中的PGC-1α表達來激活產(chǎn)熱改善肥胖癥［31］。其余如行氣化瘀以漸消形滯、淡滲化濕以導(dǎo)氣分消等法亦不可不知。

5 驗案舉隅

孟某，男，39歲。初診日期：2021年3月30日。

主訴：體質(zhì)量持續(xù)增加10年，小便有泡沫1個月余?；颊唧w質(zhì)量進行性增加10年，5年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“2型糖尿病，腹型肥胖”，其后規(guī)律服用二甲雙胍片，1個月前小便出現(xiàn)泡沫，遂前來就診。查體：體質(zhì)量95 kg，身高175 cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）31 kg/m2；腰圍114 cm，臀圍110 cm，腰臀比1.04。實驗室檢查：空腹血糖7.4 mmol/L，糖化血紅蛋白6.5 %，餐后2 h胰島素147.81 pmol/L，總膽固醇6.56 mmol/L，三酰甘油2.31 pmol/L，尿酸536 μmol/L，尿白蛋白肌酐比285.53 mg/g；血常規(guī)及肝腎功能未見明顯異常。

刻診：患者面色暗紅，胸部堵悶，腹部脹滿，按之質(zhì)硬；平素怕熱，汗出較多；多食易饑，惡食油膩，輕微口渴；白天困倦，夜臥打鼾嚴(yán)重；大便黏滯，日1行，小便有泡沫；舌暗紅質(zhì)胖、苔黃厚膩，脈沉弦滑。

西醫(yī)診斷：2型糖尿病，腹型肥胖，高脂血癥，高尿酸血癥，微量白蛋白尿；中醫(yī)診斷：肥胖病；辨證：痰熱內(nèi)郁，濁陰凝滯；治法：清熱化痰，暢氣調(diào)形。

處方：姜半夏9 g，黃連6 g，黃芩6 g，浙貝母10 g，荷葉10 g，石菖蒲15 g，生薏苡仁30 g。14劑。每日1劑，水煎，早晚溫服。

二診（4月13日）：患者體質(zhì)量較前下降2 kg，現(xiàn)腰圍108 cm，臀圍109 cm，腰臀比0.99。訴胸悶、腹脹較前好轉(zhuǎn)，汗出減少，白天困倦減輕，仍多食易饑、夜臥打鼾；舌暗紅、苔黃厚膩，脈弦滑。上方去浙貝母，加廣郁金10 g、丹參30 g。28劑。服法同前。

三診（5月11日）：患者體質(zhì)量90.5 kg，腰圍103 cm，臀圍107 cm，腰臀比0.96，空腹血糖6.5 mmol/L。訴未再腹脹，時有胸悶，無怕熱汗多，多食易饑好轉(zhuǎn)，未再困倦，夜臥打鼾較前減輕；舌暗紅、苔黃膩，脈弦滑。上方去荷葉，加瓜蔞皮30 g。28劑。服法同前。

其后患者規(guī)律復(fù)診，以清熱化痰、芳香逐穢、暢氣調(diào)形之法調(diào)理數(shù)月，患者血糖、血脂逐漸趨于平穩(wěn)，泡沫尿消失，體質(zhì)量減輕至85 kg。

按本案患者為中年男性，因痰熱膏濁中阻、氣行不暢導(dǎo)致肥胖，采用半夏瀉心湯加減，苦辛開泄，暢達中焦氣機，滌蕩痰濁宿根。同時配伍荷葉、石菖蒲、郁金等芳香之品，流動輕靈，展布郁腐陳氣。諸藥合用，從而發(fā)揮治療肥胖的功效。

6 小結(jié)

陽動不足無以化氣、陰靜太過而致形凝是能量過剩、膏濁壅滯肥胖發(fā)生、發(fā)展的核心病機，因此防治肥胖癥既需消陰凝之形，又要化陽動之氣?，F(xiàn)代分子生物學(xué)從驅(qū)動脂肪細胞中的糖原周轉(zhuǎn)、激活產(chǎn)熱耗能角度防治肥胖的思路，也符合轉(zhuǎn)靜為動、化形為氣的中醫(yī)理念。而中西醫(yī)學(xué)界對相關(guān)分子生物機制的研究仍處于起步階段，目前尚缺乏以脂肪組織產(chǎn)熱為主要觀察指標(biāo)的中西藥臨床試驗。因此如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢干預(yù)肥胖癥，闡釋“陽化氣、陰成形”思想的理論內(nèi)涵，有待學(xué)界進一步的臨床研究及探索。