銀屑病與心血管共病關(guān)系的研究進(jìn)展

吳雪梅 張玉杰 解勝華

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，濱州 256600

銀屑病是一種多基因遺傳背景下的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病［1］，免疫系統(tǒng)異常所誘發(fā)的全身炎性反應(yīng)是發(fā)病的關(guān)鍵，其中白細(xì)胞介素（IL）-23/輔助性T細(xì)胞17（Th17）軸被認(rèn)為是最重要的炎癥通路。大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者有更高并發(fā)心血管疾病、代謝綜合征、自身免疫疾病和精神疾病等共病的風(fēng)險(xiǎn)。銀屑病與其共病之間的關(guān)系及相互作用有待進(jìn)一步研究，本文將重點(diǎn)綜述銀屑病患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及可能的致病機(jī)制。

銀屑病的流行病學(xué)研究進(jìn)展

銀屑病典型的臨床表現(xiàn)為皮膚界限清楚的斑塊、丘疹，表面附著銀白色鱗屑，刮除皮損表面的鱗屑出現(xiàn)特征性的蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象、點(diǎn)狀出血三聯(lián)征。銀屑病這種獨(dú)特的皮膚表現(xiàn)是患者的免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間相互作用后免疫細(xì)胞活化，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化異常所致［1］。銀屑病的流行病學(xué)特點(diǎn)因地區(qū)、年齡、性別而不同。流行病學(xué)調(diào)查提示不同地區(qū)的銀屑病患病率存在較大差異，2017年Michalek等［2］的研究結(jié)果顯示，銀屑病總患病率介于0.09%～5.10%之間，坦桑尼亞的銀屑病患病率最低，最高的是美國(guó)。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，銀屑病患病率存在地區(qū)差異且有明顯上升趨勢(shì)，1984年首次進(jìn)行大規(guī)模銀屑病流行病學(xué)調(diào)查，當(dāng)時(shí)患病率為1.67‰，2008年再次調(diào)查患病率上升至0.47%［3］。

銀屑病合并心血管共病的流行病學(xué)研究進(jìn)展

大量流行病學(xué)研究結(jié)果提示心血管疾病是導(dǎo)致銀屑病患者死亡的主要原因［4］。有文獻(xiàn)報(bào)道，銀屑病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高，心肌梗死、中風(fēng)病死率的校正相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）與普通人群的比值分別為1.70/3.04、1.38/1.59，且重度及病程較長(zhǎng)的銀屑病相關(guān)性更強(qiáng)［5-6］。與普通人群相比，重度銀屑病導(dǎo)致10年心血管事件發(fā)生率增加6.2%［7］。高血壓在銀屑病患者中發(fā)病率增高，患病率與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)［8］。同時(shí)，銀屑病患者高血壓更難以控制，與非銀屑病患者相比，其高血壓需要3或4種藥物聯(lián)合控制的可能性分別高出16.5倍和19.9倍。2006年，Gelfand等［9］進(jìn)行了大規(guī)模人群隊(duì)列研究，對(duì)不同年齡及銀屑病嚴(yán)重程度的患者進(jìn)行橫向分組計(jì)算較正RR，發(fā)現(xiàn)重度銀屑病是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中30歲輕度銀屑病患者心肌梗死的校正RR為1.25（95%置信區(qū)間：1.14～1.46），30歲重度銀屑病患者心肌梗死的RR為3.10（95%置信區(qū)間：1.98～4.86），60歲輕度銀屑病患者心肌梗死的RR為1.08（95%置信區(qū)間：1.03～1.16），60歲重度銀屑病患者心肌梗死的RR為1.36（95%置信區(qū)間：1.13～1.64），由此表明年輕重度銀屑病患者比老年重度銀屑病患者有更高的心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1.免疫學(xué)因素

心血管疾病與銀屑病可能有多種共同的病理生理機(jī)制，包括Th17通路、Th1、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪組織的功能障礙。

銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾?。?0］，IL-23/Th17免疫軸是其中最重要的炎癥通路，Th17細(xì)胞亞群被認(rèn)為是參與銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞。IL-23通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）激活并維持T細(xì)胞表達(dá)，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增殖并分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等促炎細(xì)胞因子［11］。各類(lèi)因子通過(guò)刺激中性粒細(xì)胞的募集和激活、促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)組織重塑、激活角質(zhì)形成細(xì)胞，并與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）協(xié)同增強(qiáng)炎性反應(yīng)等途徑導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生［12］。此外Th1細(xì)胞因子例如干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2和TNF-α也可以激活角質(zhì)形成細(xì)胞，刺激炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1b和IL-6）、趨化因子（趨化因子配體8至11和20）和抗菌肽（17）的產(chǎn)生，這些介質(zhì)均影響炎癥浸潤(rùn)并導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能持續(xù)性異常活化［13］，也參與了銀屑病的發(fā)生。

IL-12激活Th1反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中得到廣泛認(rèn)可，TNF-a等Th1細(xì)胞因子的循環(huán)水平升高會(huì)引起血管內(nèi)皮功能障礙，從而T細(xì)胞由血管滲透到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊部位，并引起斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致心肌梗死［14-15］。盡管Th1細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的數(shù)量大約是Th17細(xì)胞的10倍，但Th17細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮了強(qiáng)大的協(xié)同作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上IL-17受體的表達(dá)使動(dòng)脈更容易受到IL-17的影響［16-17］。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，抑制IL-17已被證明能顯著減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大?。?8］。在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的IL-23和IL-23R增加，并且IL-23的血清水平與患者的病程及病死率相關(guān)［6］。另外，IL-23在心肌梗死發(fā)病3 d后迅速增加，而IL-23R和IL-17A在心肌梗死發(fā)病7 d后逐漸上調(diào)，IL-17R在心肌梗死發(fā)病后14 d一直保持較高水平［19］。有學(xué)者提出，銀屑病和動(dòng)脈粥樣硬化共同涉及IL-12/Th1和IL-23/Th17通路的免疫機(jī)制，TNF-a和Th1共同促進(jìn)硬化斑塊形成，Th17效應(yīng)因子促進(jìn)斑塊內(nèi)血管生成和出血，從而導(dǎo)致斑塊脆性增加［8］。另外，Th1和Th17的增加將導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量減少，隨后血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）和IL-10的水平降低，而這兩者都與抗炎和心血管保護(hù)作用有關(guān)［13］。

IL-17A通過(guò)誘導(dǎo)組織和活化細(xì)胞產(chǎn)生多種促炎分子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞重新進(jìn)入組織。中性粒細(xì)胞是銀屑病皮損中IL-17A的主要來(lái)源和炎癥浸潤(rùn)的特征性成分［11］，通常在表皮中聚集形成Munro微膿腫。中性粒細(xì)胞分泌的IL-17A在炎性反應(yīng)中起到正向反饋?zhàn)饔?，IL-17A水平升高可進(jìn)一步增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的遷移和激活［6］。中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞相關(guān)蛋白之間的相互作用在銀屑病和心臟代謝疾病的發(fā)病中均起著關(guān)鍵作用，在各種分子中，S100A8/A9已被確定與銀屑病和血管炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［20］。中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)格可以作為自身抗原的來(lái)源，導(dǎo)致人類(lèi)頸動(dòng)脈斑塊部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起斑塊破裂［21］。有研究觀察到銀屑病皮損中存在中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)格，進(jìn)一步證實(shí)了銀屑病和動(dòng)脈粥樣硬化之間可能的致病關(guān)聯(lián)［22］。

銀屑病的慢性炎癥可誘導(dǎo)脂肪因子和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致脂肪組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血清中瘦素、抵抗素等脂肪因子水平升高可進(jìn)一步激活促炎因子的表達(dá)。有臨床試驗(yàn)表明，循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子和自身抗體可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和心血管疾病的發(fā)生［23-25］，如已知的刺激動(dòng)脈粥樣硬化單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1），IL（IL-8、IL-6、IL-2）和TNF-α這些都可作為促動(dòng)脈粥樣硬化因子，通過(guò)單核細(xì)胞遷移和巨噬細(xì)胞激活促進(jìn)血管炎癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［26］。

通過(guò)對(duì)銀屑病炎癥通路的深入認(rèn)識(shí)，近年來(lái)多種針對(duì)銀屑病的抗細(xì)胞因子靶向藥物不斷上市，對(duì)接受生物治療的銀屑病患者進(jìn)行多項(xiàng)研究顯示，生物制劑靶向治療對(duì)心血管疾病同樣具有免疫調(diào)節(jié)作用。生物制劑靶向治療被證明對(duì)重度銀屑病患者的冠狀動(dòng)脈硬化斑塊指數(shù)有調(diào)節(jié)作用，其中，與TNF-α抑制劑（阿達(dá)木單抗和依那西普）或IL-12/23抑制劑（烏司奴單抗）治療相比，IL-17A抑制劑（司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗）在降低非鈣化斑塊負(fù)荷方面最有效［20］。Choi等［27］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，納入124名接受TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑和IL-17A抑制劑治療的銀屑病患者，以及85名接受非生物制劑治療的銀屑病患者，比較兩組患者在1年觀察期內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積變化，結(jié)果顯示前者斑塊面積進(jìn)展較后者明顯緩慢。另外對(duì)接受TNF抑制劑治療的患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示治療后患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度降低，表明TNF抑制劑對(duì)銀屑病患者的心血管具有保護(hù)作用［28］。

2.遺傳基因背景

有人觀察到銀屑病患者皮損和血清中，與心血管疾病相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生改變。在靶向動(dòng)脈粥樣硬化疾病基因中，MCP-1和巨噬細(xì)胞源性趨化因子在銀屑病患者皮損中的表達(dá)增加，而肝X受體α（LXRα）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的表達(dá)減少［29］。為證實(shí)銀屑病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加源自共同的遺傳因素，Lu等［30］利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），對(duì)4個(gè)銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)隊(duì)列進(jìn)行了研究。該項(xiàng)研究一共選擇了363個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs），通過(guò)薈萃分析及構(gòu)建加權(quán)基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等方法，發(fā)現(xiàn)與血壓水平升高相關(guān)的等位基因（rs805303、rs653178和rs3184504）及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的等位基因（rs3184504）與銀屑病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了銀屑病與心血管疾病存在共同的遺傳背景。

小 結(jié)

越來(lái)越多的研究證實(shí)銀屑病不單是皮膚病，而是一種系統(tǒng)性疾病，與心血管等系統(tǒng)共病之間存在相同或類(lèi)似的炎癥通路。臨床上需要重視銀屑病并發(fā)心血管等疾病的可能，早期關(guān)注共病篩查工作。爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)心血管等共患疾病，做到早診斷、早治療。治療上應(yīng)加強(qiáng)疾病健康教育，及早干預(yù)控制危險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合診療，從而能夠更好地緩解病情，提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。