大黃蟲丸藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)展*

周婉婷，戴銘

廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001

1 藥理作用

1.1 抗腫瘤作用

1.1.1 調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為對腫瘤生長發(fā)展起重要作用，大黃蟲丸具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的作用，進(jìn)而抑制腫瘤生長。Survivin是細(xì)胞凋亡抑制因子家族的成員，能促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，并且Survivin過量表達(dá)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[2]。因此，抑制Survivin的表達(dá)可以抑制腫瘤的生長。艾華等[3]實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能下調(diào)腫瘤細(xì)胞中Survinvin的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。Ni Z H等[4]研究證明，大黃蟲丸可以下調(diào)肝癌細(xì)胞中氧化磷酸化關(guān)鍵酶的表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。曹曉靖[5]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病機(jī)制多與JAK/STAT突變有關(guān)，提示原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病與JAK/STAT信號通路失調(diào)有密切關(guān)系，大黃蟲丸可以通過影響JAK/STAT生物學(xué)信號通路起治療作用。舒琦瑾等[6]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸對腫瘤有明顯的抑制作用，可延長荷瘤小鼠的生存期，作用機(jī)制可能與下調(diào)環(huán)氧酶2蛋白表達(dá)有關(guān)。

1.1.2 抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤的發(fā)生與機(jī)體自身的免疫功能密切相關(guān)，大黃蟲丸可以通過各種途徑有效抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖、生長的目的。免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞和體液調(diào)節(jié)來監(jiān)測腫瘤細(xì)胞，一旦機(jī)體免疫功能失調(diào)或降低，免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的能力就會下降，從而出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，形成腫瘤。Wu L等[7]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲抑制調(diào)節(jié)性t細(xì)胞的分化，影響肝細(xì)胞癌患者的免疫系統(tǒng)。曹慧慧[8]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以有效抑制腫瘤生長。李娟[9]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過上調(diào)小鼠免疫指標(biāo)血清白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，抑制腫瘤增長。張瑞卿[10]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可提高腫瘤小鼠血清中IL-2含量，降低小鼠脾組織CD4+CD25+Foxp3+Treg占CD4+T細(xì)胞的比例及Foxp3基因表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤生長。戴朝明等[11]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大黃蟲丸治療后，兩組患者血清CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等指標(biāo)均明顯升高，免疫功能得到有效改善。

1.1.3 改善外周血環(huán)境炎癥的促腫瘤作用已得到證實(shí)，包括促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和存活，促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移等。Tian-Tian C等[12]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大鼠經(jīng)過大黃蟲丸治療后，外周血和脾臟中輔助性T細(xì)胞1(T helper 1，Th1)細(xì)胞上升，并且分泌更多的γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)來激活CD8+T細(xì)胞，輔助性T細(xì)胞的產(chǎn)生受到抑制，從而抑制肝癌的發(fā)展。戴國梁等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可顯著降低結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠血清中 IL-1β 和IL-18的水平。張?jiān)频萚14]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能顯著降低荷瘤小鼠外周血IL-4含量，調(diào)節(jié)Thl/Th2細(xì)胞失衡，進(jìn)而發(fā)揮抑瘤作用。

1.2 抗組織纖維化于亞男等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可逆轉(zhuǎn)肝纖維化大鼠的肝損傷。呂小燕等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能夠減輕肝纖維化小鼠肝組織纖維增生程度。Wu L J等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以降低肺纖維化小鼠血清中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-1β 和羥脯氨酸(hydroxyproline，HYP)水平，降低肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、Smad2 mRNA和Smad3 mRNA蛋白水平，同時(shí)提高Smad7蛋白水平，從而減輕肺纖維化。蔣鋒利等[18]、Gong Z等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的形成和免疫細(xì)胞的浸潤達(dá)到抗纖維化的作用。蔣鋒利等[20]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過不同程度下調(diào)TGF-β1介導(dǎo)的RhoA/ROCK1信號通路減輕A549細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，起到抗纖維化作用。劉倩[21]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能顯著改善腎纖維化程度。李軍娜[22]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以改善腎間質(zhì)纖維化，其機(jī)制可能是通過降低纖維黏連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、α平滑肌肌動蛋白的高表達(dá)，下調(diào)p38MAPK信號通路中的p-p38MAPK、TGF-β1表達(dá)，進(jìn)而減少細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和腎臟固有細(xì)胞損傷。

1.3 預(yù)防血栓形成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能回雪穎等[23]研究證明，大黃蟲丸有良好的預(yù)防血栓及保護(hù)內(nèi)皮作用。張林等[24]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可顯著增加動脈粥樣硬化大鼠腹主動脈一氧化氮(nitric oxide，NO)含量，有效降低腹主動脈內(nèi)皮素(endothelin，ET)含量，說明大黃蟲丸可以抗動脈粥樣硬化，預(yù)防血栓形成。張艷慧等[25]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過降低血清ET含量，升高血清NO水平，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能作用。王東生等[26]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸抗血小板聚集作用明顯優(yōu)于阿司匹林。江玉娟等[27]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕氧化損傷，抑制動脈血管核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的表達(dá)，起到抗動脈粥樣硬化的作用。

1.4 抑制視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞的凋亡田麗珍等[28]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能夠有效降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管中NF-κB含量，從而抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)糖尿病視網(wǎng)膜病變微血管的作用。郭承偉等[29]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可能通過維持基因p53、MDM2二者間的平衡，抑制周細(xì)胞的凋亡。田麗珍等[30]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞的凋亡。

1.5 防治血脂代謝紊亂張艷慧等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可增加血脂異常大鼠脂聯(lián)素(adiponection，APN)分泌，減少瘦素(Leptin，LP)分泌，從而調(diào)節(jié)血脂異常。呂勃川等[32]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合血府逐瘀湯加減可降低血脂、血漿纖維蛋白原，具有防治下肢動脈硬化閉塞癥介入術(shù)后再狹窄的作用。丁寧等[33]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可調(diào)節(jié)血脂及血栓素/前列腺素平衡，抑制血小板活化，從而改善脂質(zhì)代謝。

2 臨床應(yīng)用

2.1 肝病治療

2.1.1 肝纖維化疾病王金光[34]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸加味能改善肝纖維化病理，保護(hù)肝功能。劉煒煒等[35]發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用大黃蟲膠囊，可顯著改善慢性乙型肝炎纖維化。劉寧等[36]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合恩替卡韋治療青年乙肝肝纖維化效果明顯。劉文等[37]研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝纖維化患者使用大黃蟲丸治療后，肝纖維化標(biāo)志物水平明顯下降。

2.1.2 乙肝肝硬化肝硬化患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡[38]。洪海龍[39]、朱淑琴等[40]、張紅星等[41]臨床研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋聯(lián)合大黃蟲丸治療慢性乙型肝炎肝硬化療效明顯優(yōu)于對照組。劉會娜[42]研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸類似物聯(lián)合大黃蟲丸可以明顯改善乙肝肝硬化患者失代償期癥狀。

2.1.3 肝癌原發(fā)性肝癌指起源于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，常見治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TALE、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等[43]。張希瓊[44]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸抑制肝癌細(xì)胞活力的藥效物質(zhì)主要是蒽醌類、黃酮類以及嘌呤類，大黃和黃芩則是大黃蟲丸全方中影響肝癌細(xì)胞活力的主要藥物。楊勤龍[45]使用大黃蟲丸治療原發(fā)性肝癌療效顯著。楊軍民等[46]臨床研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合化療治療原發(fā)性肝癌可以提高患者的免疫功能及生存率。楊昭等[47]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸合消癭湯可提高老年晚期原發(fā)性肝癌患者生存率。

2.1.4 脂肪性肝病脂肪性肝病是以肝細(xì)胞脂肪過度貯積和脂肪變性為特征的臨床病理綜合征[48]。魏瑩等[49]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療慢性脂肪性肝病的作用機(jī)制與降低血脂、抗脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。吳慧心[50]、靳華[51]采用疏肝消脂湯合大黃蟲丸治療脂肪肝，效果顯著。Duan X等[52]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療非酒精性脂肪肝可能是通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 失衡實(shí)現(xiàn)的。

2.2 腫瘤疾病童洪亮[53]、陳艷君等[54]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合化療能顯著改善癌癥患者生存質(zhì)量。孫鵬[55]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸配合化療，能改善胰腺癌血瘀證患者臨床癥狀。Hou S等[56]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大黃可以改善早中期前列腺癌術(shù)后并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率。

2.3 皮膚病陳克盛[57]應(yīng)用大黃蟲丸聯(lián)合克拉霉素治療口周皮炎，效果顯著。朱鳳等[58]應(yīng)用大黃蟲膠囊治療血瘀型銀屑病30例，療效明顯。王利霞等[59]采用大黃蟲丸聯(lián)合異維A酸治療重度痤瘡，效果顯著且無不良反應(yīng)發(fā)生。趙敏[60]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療氣滯血瘀型黃褐斑，療效優(yōu)于維生素C、維生素E。

2.4 糖尿病并發(fā)癥郭超年[61]、丁浩浩等[62]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲湯加減聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病，可改善患者臨床癥狀，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能。王繼承[63]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療糖尿病下肢動脈血管病可改善患者皮膚溫度、色澤及疼痛度。

2.5 婦科疾病郭琳茹等[64]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合亮丙瑞林可有效縮小子宮肌瘤體積。陳艷君等[54]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能夠有效增強(qiáng)宮頸癌術(shù)后化療患者的體液免疫功能，減輕化療毒副反應(yīng)。張鑫山等[65]臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹鹿膠囊與大黃蟲丸聯(lián)合治療乳腺增生患者，有效率為92.50%。

3 小結(jié)