復(fù)方中藥阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化：超越已知的前沿

柏兆方， 湛小燕， 呂桂基， 楊永平

1 中國人民解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部， 北京 100039； 2 中國人民解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

肝纖維化是多種慢性肝病進(jìn)展為肝硬化的必由之路，并與肝癌的發(fā)生相關(guān)，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。因此，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，對于防治肝硬化、肝癌具有重要意義。肝纖維化是由于多種致病因子導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(主要是Ⅰ型和Ⅲ型交聯(lián)膠原蛋白)的積累而形成纖維瘢痕，從而取代了受損的正常組織，改變肝臟正常結(jié)構(gòu)，使其功能逐漸喪失[1-2]。肝纖維化的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，涉及肝細(xì)胞損傷、肝臟炎癥以及肝星狀細(xì)胞活化等多個(gè)環(huán)節(jié)，目前臨床上尚無有效的化學(xué)或生物藥物。

中醫(yī)藥是國之瑰寶，在我國復(fù)雜難治性疾病防治中發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢。肝纖維化在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)里并無記載，隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其歸屬集在“肋痛”“積聚”等，認(rèn)為其基本證候病機(jī)為虛損生積、正虛血瘀[3]。隨著中醫(yī)對肝纖維化的深入認(rèn)識，近年來形成了系列抗肝纖維化的復(fù)方中成藥并在臨床獲得廣泛認(rèn)可，成為我國臨床肝纖維化治療的主要用藥，但是由于一直以來缺乏國際公認(rèn)的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，中醫(yī)藥抗肝纖維化的有效性和臨床價(jià)值受到質(zhì)疑。

1 復(fù)方中藥逆轉(zhuǎn)肝纖維化的新證據(jù)

復(fù)方鱉甲軟肝片在我國已有三十余年的臨床經(jīng)驗(yàn)，惠及千萬慢性肝病患者，臨床療效顯著并獲得廣泛認(rèn)可，成為我國臨床抗肝纖維化一線用藥。2013年國家傳染病重大專項(xiàng)啟動中醫(yī)中藥阻斷逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效評價(jià)研究，受國家“十二·五”傳染病重大專項(xiàng)資助，筆者團(tuán)隊(duì)牽頭開展了中醫(yī)藥辨證論治方案阻斷逆轉(zhuǎn)乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的臨床療效評價(jià)研究。在多個(gè)團(tuán)隊(duì)的共同努力下，筆者團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床療效評價(jià)研究[4]在2020年獲得突破性進(jìn)展，將晚期肝纖維化或肝硬化的乙型肝炎患者隨機(jī)分為復(fù)方鱉甲軟肝片與恩替卡韋聯(lián)用組(BR組)和安慰劑加恩替卡韋組(對照組)，接受72周治療。在對705例患者的遵循研究方案分析中，BR組肝纖維逆轉(zhuǎn)率 (55.9%) 顯著高于對照組 (45.8%)。同時(shí)，在388例肝硬化的患者中，采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)用恩替卡韋后，肝硬化逆轉(zhuǎn)率 (53.9%) 也明顯高于對照組(42.4%)，表明對于晚期肝纖維化或肝硬化的乙型肝炎患者，在服用抗病毒藥物核(苷)酸類似物的基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方鱉甲軟肝片，可以顯著提高肝纖維化/肝硬化的逆轉(zhuǎn)率。研究證實(shí)了復(fù)方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的有效性，其結(jié)果發(fā)表在美國傳染病學(xué)會(IDSA)官方期刊TheJournalofInfectiousDiseases上，為世界范圍內(nèi)慢性乙型肝炎患者防治肝纖維化治療提供了巨大希望。

從“十二·五”完成雙盲72周治療后，進(jìn)入到“十三·五”開放性隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過雙盲治療72周的患者繼續(xù)治療5年后，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療的患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)率高達(dá)76.7%[5]。后續(xù)隨訪研究[5]結(jié)果顯示，接受恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療的患者，7年累積肝癌發(fā)生率和肝臟相關(guān)病死率分別為4.7%和0.2%，明顯低于僅接受恩替卡韋治療組的9.3%和2.2%，分別降低了51.1%和89.9%，相關(guān)研究發(fā)表在國際肝膽病領(lǐng)域頂級期刊JournalofHepatology雜志上，獲得世界范圍內(nèi)廣泛認(rèn)可。這兩項(xiàng)研究為復(fù)方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化的作用提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，同時(shí)也證實(shí)其可有效防治慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌的發(fā)生，對于慢性乙型肝炎患者防治肝纖維化、肝硬化乃至肝癌發(fā)生具有重大意義。除此之外，筆者團(tuán)隊(duì)還對復(fù)方鱉甲軟肝片的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，證實(shí)抗病毒藥物聯(lián)用復(fù)方鱉甲軟肝片并未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率和程度，且未見肝、腎毒性病，安全性良好。這為今后國內(nèi)外指南制修訂提供了科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、強(qiáng)有力的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，是我國中醫(yī)藥臨床研究具有借鑒價(jià)值和推廣的典范代表。

筆者團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床療效評價(jià)研究采用了國際公認(rèn)的阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，即單一病因必須涵蓋肝纖維化不同階段，包括顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化，尤其是肝硬化患者比例達(dá)到51.9%[4]。因此在評價(jià)時(shí)筆者團(tuán)隊(duì)不僅評價(jià)了肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況，同時(shí)對肝硬化逆轉(zhuǎn)也進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。同時(shí)在評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方面，筆者團(tuán)隊(duì)采用了前后兩次肝組織活檢這一國際公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”評價(jià)肝纖維化程度，其中雙盲治療72周后1000例入組患者接受二次肝穿病例數(shù)達(dá)到705例，同時(shí)病理診斷采用中心實(shí)驗(yàn)室，而且由多個(gè)專家盲法閱片，降低了系統(tǒng)誤差，有效保障了療效評價(jià)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性，這也是國內(nèi)外極為罕見的如此大規(guī)模的具有二次肝纖維化臨床樣本的肝纖維化臨床隊(duì)列。此外，該項(xiàng)研究也是循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)研究的經(jīng)典案例，通過符合國際認(rèn)可的評價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)對中醫(yī)藥開展臨床評價(jià)研究，獲得可供世界范圍內(nèi)推廣的中西醫(yī)結(jié)合臨床治療方案，這不僅為患者帶來了福音，同時(shí)也為中醫(yī)藥國際化推廣指明了方向，為中醫(yī)藥臨床療效拿出了強(qiáng)有力的證據(jù)，為今后中醫(yī)藥臨床研究發(fā)揮示范帶動作用。

復(fù)方鱉甲軟肝片由鱉甲、黃芪、冬蟲夏草、三七、紫河車、黨參、當(dāng)歸、板藍(lán)根、莪術(shù)、連翹、赤芍組成[6-7]，鱉甲有滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)之功；冬蟲夏草有補(bǔ)益肺腎，益精填髓之效；當(dāng)歸、黨參、黃芪能補(bǔ)益氣血、健脾補(bǔ)中；赤芍、三七可活血散瘀、通絡(luò)止痛；板藍(lán)根、連翹能清熱毒、散瘀痛；紫河車養(yǎng)血益氣；莪術(shù)止痛消積[8]。復(fù)方鱉甲軟肝片具有軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)血之功效[9]，臨床用于慢性乙型肝炎肝纖維化，以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證?；A(chǔ)學(xué)研究[10-12]表明，復(fù)方鱉甲軟肝片能降低成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的金屬蛋白酶組織抑制劑和Ⅰ型和Ⅲ型前膠原的表達(dá),對TGFβ/Smad誘導(dǎo)的纖維形成有很強(qiáng)的抑制作用，并可抑制肝星狀細(xì)胞的增殖。復(fù)方鱉甲軟肝片總提物及鱉甲中部分活性成分具有降低α-SMA陽性HSC數(shù)量、減少肝組織TGFβ1及其mRNA表達(dá)等活性，同時(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片中莪術(shù)、當(dāng)歸、三七中部分成分具有降低TIMP-1、TIMP-2表達(dá)量、提升MMPs 水平的活性[13-15]。上述研究表明，復(fù)方鱉甲軟肝片可能通過多個(gè)作用靶點(diǎn)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合抗病毒藥物治療可為慢性乙型肝炎患者肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的防治帶來新的希望。

2 復(fù)方中藥對肝纖維化的治療效果

近年來，不僅復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化研究取得突破，同時(shí)扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸等中成藥抗肝纖維化研究也在穩(wěn)步推進(jìn)。Zhao等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、對照研究，患者分別接受恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療和恩替卡韋加安慰劑治療48周，在132例乙型肝炎肝硬化患者中，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療的患者肝硬化治療組肝硬化組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率達(dá)到56.06%，比對照組提高15%。美國一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[17]納入了治療無效或?qū)Ω蓴_素抗病毒治療不耐受的丙型肝炎患者，分別接受扶正化瘀片或安慰劑治療48周，隨訪12周，研究表明扶正化瘀片可以促進(jìn)基線F3/F4丙型肝炎患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)。王憲波及其團(tuán)隊(duì)[18]針對扶正化瘀膠囊對肝硬化患者肝癌發(fā)生率的影響進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，將乙型肝炎肝硬化患者分為扶正化瘀組(n=259)和對照組(n=259)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒藥物治療組5年內(nèi)肝癌發(fā)生率為10%，比對照組降低了13.2%。

王貴強(qiáng)等[19]對安絡(luò)化纖丸逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用也開展了相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著提高乙型肝炎患者肝纖維化的改善率，在143例基線F≥3的患者中，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療78周后改善率為54.74%，遠(yuǎn)高于恩替卡韋單藥組的33.33%；最新的一項(xiàng)臨床研究[20]，共納入研究585例慢性乙型肝炎患者，經(jīng)治療78周后，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋組的組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率為58.42%，比單用恩替卡韋組提高了13.74%，在217例基線F3～4患者中，聯(lián)用組的組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率也比恩替卡韋單用組提高17.19%；同時(shí)，聯(lián)用組的炎癥改善率(66.83%)也較對照組(52.13%)顯著提高，表明安絡(luò)化纖丸還有助于改善肝臟炎癥。

由此可見，中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化具有明顯的臨床療效優(yōu)勢。后核苷類時(shí)代，阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)生、降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率、減少肝臟相關(guān)病死率，將是中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病的未來之路。在當(dāng)前，我國已被證明了中醫(yī)藥在防治慢性乙型肝炎肝纖維化中發(fā)揮不可或缺的作用，未來也將需要更多嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的臨床研究帶領(lǐng)肝纖維化治療走向新的更加可期的未來。

3 前沿與展望

中醫(yī)藥抗肝纖維化取得突破的同時(shí)，西醫(yī)也在肝纖維化治療中不斷探索進(jìn)取，開發(fā)形成了多種藥物，但是目前還未有真正走向臨床的成果，化學(xué)藥和生物藥物開發(fā)多是基于單分子、單靶標(biāo)的邏輯思維，這種思維模式對解決部分成因機(jī)制較為單純的疾病是有效的，但是在解決肝纖維化等成因復(fù)雜性疾病時(shí)面臨極大局限性，往往呈現(xiàn)出“摁下葫蘆，起了瓢”的局面。中藥主要通過其復(fù)雜成分之間的多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)發(fā)揮作用，因此中醫(yī)藥在治療肝纖維化等復(fù)雜成因相關(guān)疾病時(shí)獨(dú)具特色和優(yōu)勢，我國老一輩中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合大家在肝纖維化的治療方面積累了深厚的臨床經(jīng)驗(yàn)和研究基礎(chǔ)，并開發(fā)形成了復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊等中藥制劑，大量基礎(chǔ)研究也證實(shí)這些方劑及其中藥物在肝纖維化形成的多個(gè)靶點(diǎn)、環(huán)節(jié)發(fā)揮了調(diào)控作用，但是受制于臨床研究的規(guī)范性等因素影響，一直缺乏強(qiáng)有力的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。筆者團(tuán)隊(duì)的研究為中醫(yī)藥阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化臨床研究開辟了一扇窗，形成了一條路，中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化離不開傳統(tǒng)中醫(yī)理論，但是也更加需要符合中醫(yī)藥特點(diǎn)且國際認(rèn)可的臨床療效評價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)，只有這樣才能實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥為更多世界范圍內(nèi)患者服務(wù)，才能推動中醫(yī)藥不斷守正創(chuàng)新，不斷在新的征程上砥礪前行，取得更加輝煌燦爛的成績，造福于廣大患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊永平負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草、修訂和終審論文；柏兆方、湛小燕負(fù)責(zé)起草論文，修訂論文；呂桂基負(fù)責(zé)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理，起草論文。