人工智能在泌尿系腫瘤病理研究中的應(yīng)用進(jìn)展

倪鑫淼，楊瑞，陳志遠(yuǎn)，劉修恒

0 引言

常見的泌尿系腫瘤包括腎細(xì)胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌等。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，泌尿系腫瘤發(fā)病人數(shù)約占癌癥總?cè)藬?shù)的13%，排名前三位的分別是：前列腺癌（7.3%）、膀胱癌（3%）、腎細(xì)胞癌和腎盂癌（2.2%）[1]。目前，泌尿系腫瘤的診斷方法以影像學(xué)檢查、內(nèi)窺鏡檢查和病理檢查為主，其中病理檢查被譽(yù)為腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，以玻片為中心的傳統(tǒng)病理檢查存在病理醫(yī)生缺乏、操作時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，且腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，病變有時(shí)不典型，病理醫(yī)生的診斷具有一定的主觀性。數(shù)字病理即病理切片數(shù)字化的出現(xiàn)，使得通過(guò)計(jì)算機(jī)對(duì)病理圖像進(jìn)行處理和分析成為可能，加快了傳統(tǒng)病理檢查向著數(shù)字化、自動(dòng)化、可量化方向發(fā)展。

近年來(lái)，人工智能在醫(yī)學(xué)中發(fā)展迅速，尤其是在圖像識(shí)別任務(wù)中取得顯著成果，從卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)到變分自動(dòng)編碼器等方法在醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[2]。人工智能在病理學(xué)領(lǐng)域的研究也取得了諸多進(jìn)展，如對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類，并估計(jì)其浸潤(rùn)程度、轉(zhuǎn)移及HER2表達(dá)情況；區(qū)分前列腺組織的良惡性，并預(yù)測(cè)前列腺癌的Gleason評(píng)分；作為細(xì)胞病理的輔助診斷對(duì)宮頸液基薄層細(xì)胞進(jìn)行TBS（The Bethesda system）診斷等[3]。然而，人工智能仍存在諸多不足，限制了其在臨床的應(yīng)用。本文將就人工智能及其在泌尿系腫瘤病理研究中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 人工智能概述

機(jī)器學(xué)習(xí)提供了一種技術(shù)，通過(guò)處理可用數(shù)據(jù)和最大化與問(wèn)題相關(guān)的性能標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自動(dòng)構(gòu)建一種反映這一復(fù)雜關(guān)系的計(jì)算模型。訓(xùn)練有素的模型可以為如何將輸入變量映射到輸出提供新的見解，并可用于預(yù)測(cè)不屬于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的新輸入值[4]。深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的子集，通過(guò)多層非線性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組合低層特征形成更加復(fù)雜抽象的高層特征，以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的分布式特征表示[5]。與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)相比，深度學(xué)習(xí)能容納更豐富的語(yǔ)義信息，實(shí)現(xiàn)更好的性能，且不依賴特征處理，減少了人為設(shè)計(jì)特征的不完備性。機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)通常分為監(jiān)督學(xué)習(xí)和非監(jiān)督學(xué)習(xí)。其中，監(jiān)督學(xué)習(xí)是病理研究中主要使用的機(jī)器學(xué)習(xí)，主要解決分類和回歸模型問(wèn)題，其利用學(xué)習(xí)目標(biāo)已知的特征和期望的結(jié)果來(lái)識(shí)別數(shù)據(jù)集中目標(biāo)之間的聯(lián)系。然而，由于缺乏具有代表性的注釋數(shù)據(jù)集，監(jiān)督學(xué)習(xí)的準(zhǔn)確性往往欠佳，且病理研究中的大部分?jǐn)?shù)據(jù)都沒(méi)有標(biāo)簽，創(chuàng)建大型注釋數(shù)據(jù)集是一個(gè)耗時(shí)費(fèi)力的過(guò)程。與之相比，非監(jiān)督學(xué)習(xí)可以在少量甚至無(wú)學(xué)習(xí)目標(biāo)類別信息的情況下，通過(guò)大量樣本數(shù)據(jù)分析來(lái)識(shí)別和確定目標(biāo)之間潛在的模式。病理研究中常用的非監(jiān)督學(xué)習(xí)包括聚類、自動(dòng)編碼器和生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)有大量未注釋的數(shù)據(jù)可用但注釋數(shù)據(jù)有限時(shí)，聚類可以將注釋數(shù)據(jù)中的標(biāo)簽傳遞給數(shù)據(jù)集中剩余的未注釋數(shù)據(jù)。自動(dòng)編碼器可以在一個(gè)大的未注釋數(shù)據(jù)集中訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)以提取數(shù)據(jù)的隱含特征，并將學(xué)習(xí)到的新特征輸入到監(jiān)督學(xué)習(xí)模型中，起到特征提取器的作用。生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)可以通過(guò)生成大量的合成數(shù)據(jù)和染色歸一化、染色轉(zhuǎn)移等處理提高分類和分割算法性能[6]?？傊c監(jiān)督學(xué)習(xí)相比，非監(jiān)督學(xué)習(xí)更接近人類智力，在病理研究中展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?，有望加速?shí)現(xiàn)自主病理圖像分析[7]。

2 人工智能在前列腺癌病理研究中的應(yīng)用

前列腺癌是世界男性發(fā)病率第二位的惡性腫瘤，死亡率居男性癌癥第五位，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率居首位[1]。Gleason評(píng)分是目前臨床應(yīng)用最廣泛的組織學(xué)評(píng)價(jià)前列腺癌的分級(jí)系統(tǒng)，是前列腺癌治療和預(yù)后的重要指標(biāo)之一，其根據(jù)低倍鏡下觀察到的腺體組織結(jié)構(gòu)將前列腺癌分為5級(jí)，對(duì)超過(guò)50%的主要形態(tài)等級(jí)（A）和超過(guò)5%次要形態(tài)等級(jí)（B）進(jìn)行評(píng)分，表示為A+B=C，評(píng)分（C）越高，癌細(xì)胞越容易生長(zhǎng)和擴(kuò)散。為了更好地反映前列腺癌患者的預(yù)后情況，約翰·霍普金斯醫(yī)院研究人員在2013年提出了新的Grade Group分級(jí)系統(tǒng)，其根據(jù)患者預(yù)后情況將不同Gleason評(píng)分的前列腺癌分成五組，即Grade Group 1=Gleason≤6，Grade Group 2=Gleason 3+4=7，Grade Group 3=Gleason 4+3=7，Grade Group 4=Gleason 8，Grade Group 5=Gleason 9和10[8]。然而，Gleason評(píng)分是基于腫瘤形態(tài)學(xué)的主觀鏡檢，重復(fù)性差，Grade Group分級(jí)基于Gleason評(píng)分，存在同樣的問(wèn)題。不同醫(yī)生對(duì)前列腺癌分級(jí)的差異可能導(dǎo)致前列腺癌患者的過(guò)度治療或治療不足，從而影響患者的生存率、生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用。因此，開發(fā)客觀可重復(fù)的前列腺癌自動(dòng)診斷和分級(jí)系統(tǒng)成為了醫(yī)學(xué)人工智能領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

最初研究者們開發(fā)了一系列用于前列腺癌自動(dòng)Gleason評(píng)分的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)系統(tǒng)（computer aided design,CAD），這些系統(tǒng)專注于處理簡(jiǎn)單的二元分類任務(wù)，結(jié)果缺乏驗(yàn)證。發(fā)展到今天，CAD系統(tǒng)已經(jīng)可以自動(dòng)識(shí)別腺體幾乎所有的結(jié)構(gòu)、管腔，甚至細(xì)胞，但與之相比，深度學(xué)習(xí)在前列腺癌自動(dòng)診斷和分級(jí)方面的表現(xiàn)更加出色[9]。早期深度學(xué)習(xí)模型數(shù)據(jù)主要來(lái)源于根治性前列腺切除術(shù)后標(biāo)本，例如，Nir等[10]利用標(biāo)本的組織微陣列（tissue microarray，TMA）開發(fā)了基于U-Net的深度學(xué)習(xí)模型，該模型對(duì)標(biāo)本組織良惡性檢測(cè)的準(zhǔn)確性為92%，對(duì)低級(jí)別（Gleason 3）和高級(jí)別（Gleason≥4）前列腺癌分類的準(zhǔn)確性為78%。類似的，Arvaniti等[11]利用標(biāo)本的TMA開發(fā)基于VGG-16、Inception-V3、ResNet-50、DenseNet-121和MobileNet的深度學(xué)習(xí)模型，報(bào)告了良性58%、Gleason 3級(jí)75%、Gleason 4級(jí)86%、Gleason 5級(jí)58%的分類準(zhǔn)確性。此外，Nagpal等[12]利用標(biāo)本的全視野數(shù)字病理切片（whole slide imaging,WSI）開發(fā)了一個(gè)基于InceptionV3和TensorFlow的深度學(xué)習(xí)模型，以病理學(xué)家結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，該模型Gleason評(píng)分的準(zhǔn)確性達(dá)70%，明顯高于普通病理醫(yī)生（61%,P=0.002）。

前列腺穿刺活檢是目前確診前列腺癌最可靠的診斷方法[13]。與根治性前列腺切除術(shù)后標(biāo)本相比，前列腺穿刺活檢組織較少，為組織學(xué)檢查提供的背景更小，使用人工智能自動(dòng)診斷和分級(jí)的難度更大。Lucas等[14]利用38例患者的96張前列腺活檢WSI開發(fā)了一個(gè)基于Inception V3的深度學(xué)習(xí)模型，其對(duì)穿刺組織良惡性檢測(cè)的準(zhǔn)確性為92%，對(duì)Gleason≤3和Gleason≥4前列腺癌分級(jí)的準(zhǔn)確性為90%。Kott等[15]利用25例患者的85張前列腺穿刺活檢病理切片開發(fā)了一個(gè)基于ResNet的深度學(xué)習(xí)模型，該模型區(qū)分穿刺組織良惡性的準(zhǔn)確性為91.5%，并且對(duì)良性前列腺組織和Gleason 3、4、5級(jí)的前列腺癌進(jìn)行了更加詳細(xì)的劃分，準(zhǔn)確性為85.4%。此后，研究者們使用更大的數(shù)據(jù)集不斷優(yōu)化深度學(xué)習(xí)性能，并將它們的表現(xiàn)與病理醫(yī)生比較。Strom等[16]利用976例患者的6 682張前列腺穿刺活檢WSI開發(fā)了一個(gè)基于InceptionV3的深度學(xué)習(xí)模型，該模型在穿刺組織良惡性檢測(cè)方面的ROC曲線下面積（AUC）為0.997（95%CI:0.994～0.999），在Gleason評(píng)分方面的kappa值為0.62，達(dá)到了病理醫(yī)生的水平（0.60～0.73）。Bulten等[17]利用1 273例患者的5 759張前列腺穿刺活檢病理切片開發(fā)了一個(gè)基于U-Net的深度學(xué)習(xí)模型，在組織良惡性檢測(cè)、前列腺癌Grade Group≥2和≥3分級(jí)方面的AUC分別為0.990（95%CI:0.982～0.996）、0.978（95%CI: 0.966～0.988）和0.974（95%CI: 0.962～0.984），超過(guò)了15名病理醫(yī)生中的10名。

此外，人工智能還可以利用病理圖像檢測(cè)前列腺癌患者的基因突變。斑點(diǎn)型鋅指結(jié)構(gòu)域蛋白（speckle-type POZ protein,SPOP）是cullin-3（CUL-3）依賴性泛素化連接酶的銜接蛋白，可以促進(jìn)雄激素受體、類固醇受體共激活因子3和跨膜絲氨酸蛋白酶2等的降解而發(fā)揮抑癌功能[18]。SPOP是前列腺癌中最容易發(fā)生錯(cuò)義點(diǎn)突變的基因，可能與患者的不良預(yù)后相關(guān)。Schaum等[19]利用來(lái)自癌癥基因組圖譜（TCGA）的177例前列腺癌患者的WSI開發(fā)了一個(gè)基于ResNet-50的深度學(xué)習(xí)模型，并在多種數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了對(duì)SPOP突變和未突變前列腺癌患者的準(zhǔn)確分類（AUC=0.64～0.86）。

綜上，人工智能在前列腺癌病理研究中的應(yīng)用涉及前列腺癌的診斷、Gleason評(píng)分、Grade Group分級(jí)和基因檢測(cè)等方面，發(fā)展迅速。

3 人工智能在膀胱癌病理研究中的應(yīng)用

膀胱癌約占尿路上皮癌的90%～95%，大部分腫瘤局限于膀胱黏膜和黏膜固有層內(nèi)（Ta、Cis和T1期），稱為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（none-muscleinvasive bladder cancer,NMIBC），當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)深度達(dá)到膀胱肌層、周圍脂肪或膀胱外器官（T2、T3和T4期）時(shí)稱為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscleinvasive bladder cancer,MIBC）[20]。不同分期的膀胱癌治療和預(yù)后不同，NMIBC的治療效果良好，五年生存率高達(dá)90%，而MIBC預(yù)后較差，五年生存率為30%～70%[21]，且MIBC具有明顯的腫瘤異質(zhì)性，不同亞型MIBC的分子病理特征及其對(duì)系統(tǒng)性治療的敏感度存在很大差異[22]。因此，對(duì)膀胱癌進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷、分期和分型十分重要。

近年來(lái)，很多研究者致力于開發(fā)基于病理圖像的人工智能用于膀胱癌的自動(dòng)診斷、分期和分型。例如，Yin等[23]收集了460張Ta期和717張T1期膀胱腫瘤組織HE染色病理切片，使用圖像處理軟件ImageJ和CellProfiler開發(fā)了計(jì)算機(jī)工作流水線，提取了T1期膀胱癌特有的三種侵入性模式特征，即結(jié)締組織增生反應(yīng)、收縮偽影和豐富的粉紅色細(xì)胞質(zhì)，最終通過(guò)六種監(jiān)督學(xué)習(xí)方法成功區(qū)分了Ta和T1期腫瘤病理圖像，準(zhǔn)確率達(dá)91%～96%。Woerl等[24]利用407張來(lái)自TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集和16張來(lái)自接受膀胱切除手術(shù)的MIBC患者的WSI開發(fā)了一個(gè)基于ResNet的深度學(xué)習(xí)模型，成功區(qū)分了MIBC患者Basal、Luminal、P53-like及其他四種分子亞型，微觀和宏觀平均值的AUC分別為0.89和0.87。

人工智能可以利用病理圖像檢測(cè)膀胱癌患者的基因突變。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）是一種受體酪氨酸激酶，涉及胚胎發(fā)生和組織穩(wěn)態(tài)的許多方面，與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、遷移和分化。FGFR3可以作為原發(fā)性pT1膀胱癌的生物標(biāo)志物，大約有70%的NMIBC患者發(fā)現(xiàn)有FGFR3的激活突變[25]。此外，F(xiàn)GFR途徑已被證明是膀胱癌的重要治療靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR抑制劑厄達(dá)替尼對(duì)伴有FGFR2/3突變或融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者治療的客觀緩解率達(dá)40%[26]。因此，快速準(zhǔn)確地識(shí)別FGFR突變對(duì)膀胱癌患者的診斷和治療十分重要。Velmahos等[27]收集了418例來(lái)自TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集的HE染色腫瘤切片，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識(shí)別切片中與FGFR激活突變成反比的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）數(shù)量，然后使用邏輯回歸模型預(yù)測(cè)TIL百分比，從而預(yù)測(cè)膀胱癌患者的FGFR激活突變，AUC達(dá)0.76。Loeffler等[28]首次在兩個(gè)獨(dú)立的患者隊(duì)列中檢測(cè)膀胱癌樣本中的分子治療靶點(diǎn)，收集了327張來(lái)自TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集和182張來(lái)自內(nèi)部膀胱癌數(shù)據(jù)集的HE染色病理切片，利用人工智能識(shí)別切片中與FGFR3突變相關(guān)的乳頭狀形態(tài)學(xué)特征來(lái)預(yù)測(cè)FGFR3突變，AUC分別為0.701和0.705。

此外，人工智能可以根據(jù)病理圖像預(yù)測(cè)膀胱癌患者的預(yù)后。Lucas等[29]收集了2000—2018年在荷蘭學(xué)術(shù)醫(yī)療中心接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除患者的病理圖像，使用U-Net網(wǎng)絡(luò)對(duì)病理圖像上正常和惡性的尿路上皮組織進(jìn)行分割，使用VGG16網(wǎng)絡(luò)選擇分割區(qū)域中與復(fù)發(fā)相關(guān)的補(bǔ)丁，然后使用雙向GRU分類網(wǎng)絡(luò)將選擇結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，給出1年和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存的概率，該模型對(duì)膀胱癌患者1年和5年復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的AUC分別為0.62和0.76，高于多元邏輯回歸模型。Harmon等[30]利用386例接受膀胱切除術(shù)患者的457張HE染色病理切片，開發(fā)了一個(gè)基于ResNet-101的深度學(xué)習(xí)模型，該模型將空間分辨率的預(yù)測(cè)圖與腫瘤微環(huán)境（淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）特征相結(jié)合，得出患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。其作為一種全新的預(yù)后生物標(biāo)志物，對(duì)MIBC患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，在測(cè)試集中報(bào)告的AUC為0.784（95%CI: 0.702～0.896）。

4 人工智能在腎癌病理研究中的應(yīng)用

腎癌被分為透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌等不同亞型，其中透明細(xì)胞癌是腎癌的主要病理類型，約占65～75%[31]。Tabibu等[32]利用腎術(shù)后標(biāo)本W(wǎng)SI開發(fā)了一個(gè)基于ResNet-18和ResNet-34的深度學(xué)習(xí)模型，該模型可以自動(dòng)將腎透明細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌與正常組織區(qū)分開，準(zhǔn)確性分別為93.39%和87.34%，對(duì)腎透明細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌的分類準(zhǔn)確性達(dá)94.07%。腎嗜酸性細(xì)胞瘤是腎臟最常見的良性腫瘤，約占腎腫瘤的3%～7%，在影像學(xué)檢查中的表現(xiàn)與腎癌相似，難以鑒別[33]。Zhu等[34]利用腎術(shù)后標(biāo)本和腎活檢病理圖像開發(fā)了一個(gè)基于ResNet-18的深度學(xué)習(xí)模型，該模型不僅可以實(shí)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌的自動(dòng)分型，還可以準(zhǔn)確區(qū)分腎嗜酸性細(xì)胞瘤和正常組織，在腎術(shù)后標(biāo)本和腎活檢病理圖像驗(yàn)證集中的AUC分別為0.97（95%CI: 0.91～1.00）和1.00（95%CI:1.00～1.00）。TFE3腎細(xì)胞癌是一種少見的惡性程度較高的腎細(xì)胞癌，組織形態(tài)多樣，有時(shí)與腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌相似[35]。病理醫(yī)生僅通過(guò)常規(guī)的HE染色病理切片很難將其與其他腎癌亞型進(jìn)行區(qū)分，往往需進(jìn)一步結(jié)合免疫組織化學(xué)和分子檢測(cè)確診。為解決這一難題，Cheng等[36]基于常規(guī)HE染色病理切片，收集了迄今為止樣本量最大的TFE3腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)集，利用計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析數(shù)字病理圖像，尋找對(duì)TFE3腎細(xì)胞癌和腎透明細(xì)胞癌具有顯著鑒別能力的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，最終通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)這兩種腎癌亞型的自動(dòng)區(qū)分，AUC達(dá)0.894（95%CI: 0.797～0.991）。

Fuhrman核分級(jí)系統(tǒng)是一種重要的腎癌核分級(jí)系統(tǒng)，其根據(jù)癌細(xì)胞核大小、形狀和核仁是否明顯將腎癌分為四級(jí)[37]。Tian等[38]利用TCGA中的腎透明細(xì)胞癌WSI數(shù)據(jù)集，從病理學(xué)家劃定的區(qū)域中提取定量的組織學(xué)特征，應(yīng)用18個(gè)獨(dú)特的特征構(gòu)建Lasso回歸模型，開發(fā)了一個(gè)具有預(yù)后意義的Fuhrman兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)，其敏感度和特異性分別為84.6%和81.3%，且分級(jí)與總體生存率顯著相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比2.05；95%CI: 1.21～3.47）。與Tian等的研究不同，Holdbrook等[39]更加關(guān)注核多形性，他們利用59例腎透明細(xì)胞癌患者的病理圖像開發(fā)了一個(gè)自動(dòng)圖像分類系統(tǒng)，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)和基于圖像像素強(qiáng)度的特征提取技術(shù)進(jìn)行核分析，可以同時(shí)分析多個(gè)突出核仁圖像的不同排列，以客觀和可解釋的方式量化核多形性，并將其歸類為低級(jí)別（Fuhrman 1和2級(jí)）或高級(jí)別（Fuhrman 3和4級(jí)），從而幫助病理醫(yī)生進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估。

人工智能可以根據(jù)病理圖像檢測(cè)腎癌患者的基因突變。腎細(xì)胞癌發(fā)生和發(fā)展涉及一系列遺傳學(xué)改變，PBRM1、SETD2和BAP1是腎透明細(xì)胞癌患者除Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征外最常發(fā)生突變的三種基因，突變率分別為40%、12%和10%。研究表明，BAP1或SETD2突變與腎透明細(xì)胞癌患者總生存期短有關(guān)，與BAP1突變患者相比，PBRM1突變患者的中位生存期更長(zhǎng)（4.6年vs.10.6年），三種基因作為生物標(biāo)志物與腎透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后相關(guān)，并可能成為潛在的治療靶點(diǎn)[40]。Acosta等[41]利用1 282張腎透明細(xì)胞癌患者HE染色病理切片開發(fā)了一個(gè)用于檢測(cè)PBRM1、SETD2和BAP1三種基因腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的深度學(xué)習(xí)模型，以免疫組織化學(xué)結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，該模型可以檢測(cè)出腎透明細(xì)胞癌患者三種基因的狀態(tài)，其中檢測(cè)BAP1突變的性能最好，AUC達(dá)0.87～0.89。

不僅如此，人工智能還可以根據(jù)病理圖像預(yù)測(cè)腎癌患者的預(yù)后。Cheng等[42]開發(fā)了一個(gè)用于預(yù)測(cè)腎乳頭狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型可以自動(dòng)識(shí)別病理圖像腫瘤微環(huán)境中與患者生存相關(guān)的拓?fù)涮卣鳎⒆鳛闈撛诘念A(yù)后生物標(biāo)志物對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，效果優(yōu)于TCGA-KIRP數(shù)據(jù)集中的臨床分期和現(xiàn)有分型。與之不同，Chen等[43]開發(fā)了一個(gè)用于預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，首先利用LASSO-Cox回歸分析了與患者生存相關(guān)的數(shù)字病理要素，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，然后將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與臨床病理要素結(jié)合開發(fā)出綜合諾莫圖，從而預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，與傳統(tǒng)的預(yù)后預(yù)測(cè)方法相比，準(zhǔn)確性顯著提高。

5 人工智能在病理研究中面臨的挑戰(zhàn)

近年來(lái)，從細(xì)胞學(xué)篩查到組織病理學(xué)的診斷分類、預(yù)后判斷，再到分子病理學(xué)的基因分型，人工智能在泌尿系腫瘤病理研究中的應(yīng)用越來(lái)越多，影響越來(lái)越大。然而也面臨許多挑戰(zhàn)：第一，可用于開發(fā)病理人工智能的注釋數(shù)據(jù)集十分有限。人工智能的開發(fā)需要大量的注釋數(shù)據(jù)集，而病理圖像的注釋往往需要由高年資的專業(yè)病理醫(yī)生來(lái)完成，耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)；第二，可用于支持病理人工智能的臨床證據(jù)十分缺乏。高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)對(duì)病理人工智能的臨床應(yīng)用至關(guān)重要，但目前幾乎沒(méi)有針對(duì)病理人工智能臨床使用性能的前瞻性、隨機(jī)、多中心試驗(yàn)。作為腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理診斷必須具有極高的敏感度和準(zhǔn)確性，缺乏臨床數(shù)據(jù)極大的限制了人工智能在病理診斷中的應(yīng)用[44]；第三，病理人工智能的泛化能力不足。目前大多數(shù)病理人工智能都是利用HE染色的WSI開發(fā)的，但WSI尚未標(biāo)準(zhǔn)化，病理切片的質(zhì)量在制作過(guò)程中受到多種因素影響，不同品牌或型號(hào)的圖像掃描儀掃描的圖像也存在差異，基于某一醫(yī)療機(jī)構(gòu)病理圖像開發(fā)的人工智能難以識(shí)別其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病理圖像，并作出準(zhǔn)確的診斷[45]；第四，病理人工智能解釋性不足。人工智能存在黑匣子問(wèn)題，即深度網(wǎng)絡(luò)具有高預(yù)測(cè)能力但解釋性不足的特點(diǎn)。我們只知道最終的輸出結(jié)果，但不知道人工智能是如何得出結(jié)論的，其提取的病理圖像特征與輸出結(jié)果之間是否存在分子生物學(xué)上的因果關(guān)系，盲目相信人工智能可能使患者處于危險(xiǎn)之中。此外，將病理人工智能應(yīng)用于臨床，會(huì)大大增加醫(yī)院IT基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和數(shù)據(jù)長(zhǎng)期大規(guī)模存儲(chǔ)的成本[46]，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，法律責(zé)任難以界定。

6 總結(jié)和展望

目前，人工智能在泌尿系腫瘤病理中的研究涉及腫瘤診斷、分型、分級(jí)、分期、基因檢測(cè)、預(yù)后預(yù)測(cè)等多個(gè)方面，盡管尚且存在一些不足，遠(yuǎn)無(wú)法取代病理醫(yī)生，但其作為一種輔助診斷工具，與傳統(tǒng)病理檢查相比，一方面可以更加快速準(zhǔn)確地執(zhí)行常規(guī)重復(fù)的診斷任務(wù)，緩解病理醫(yī)生的工作壓力；另一方面可以發(fā)現(xiàn)肉眼不易識(shí)別的圖像細(xì)節(jié)，提供更多與患者基因和預(yù)后相關(guān)的信息，醫(yī)生可以根據(jù)這些信息為患者制定個(gè)體化的治療方案，例如哪些患者可以從術(shù)前或術(shù)后的輔助治療中獲益，從而避免了患者過(guò)度治療或治療不足，實(shí)現(xiàn)泌尿系腫瘤患者的精準(zhǔn)治療。未來(lái)，病理人工智能有望不斷提高算法性能，結(jié)合更多蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等多模式測(cè)量數(shù)據(jù)，在泌尿系腫瘤診斷、治療和預(yù)后方面發(fā)揮出更大的作用。