非創(chuàng)傷性心臟驟停復(fù)蘇后早期腦保護(hù)的研究進(jìn)展

田毅綜述 柳培雨審校

1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院/?？谑腥嗣襻t(yī)院麻醉(疼痛)科，海南 ?？?570208；

2.武警海南總隊(duì)醫(yī)院麻醉科，海南 海口 570203

心臟驟停(cardiac arrest，CA)復(fù)蘇成功的患者中60%～70%因心臟驟停后腦損傷而導(dǎo)致死亡，而在我國(guó)心臟驟停幸存者中僅有10.2%左右的患者復(fù)蘇后其神經(jīng)功能保持良好。院間復(fù)蘇成功后的存活率差異較大，這提示改善CA造成的急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷是提高患者存活出院率的關(guān)鍵?，F(xiàn)將非創(chuàng)傷性及腦源性CA患者心肺復(fù)蘇后早期腦保護(hù)相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 心肺復(fù)蘇后腦損傷機(jī)制

腦組織因高代謝、低儲(chǔ)備、易損傷、難修復(fù)等特點(diǎn)，導(dǎo)致其易損性較高?，F(xiàn)階段較公認(rèn)的心肺復(fù)蘇后腦損傷的主要機(jī)制包括腦缺血和腦缺血-再灌注損傷，即腦血流灌注停止造成的原發(fā)性損傷(微循環(huán)再灌注衰竭、線粒體功能異常、細(xì)胞水腫與凋亡、彌漫性血管內(nèi)凝血活化、腦水腫等)，以及心肺復(fù)蘇后腦血流灌注恢復(fù)后發(fā)生的缺血-再灌注損傷(微血管功能障礙、自由基損害、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸細(xì)胞毒性作用等)[1-2]。

2 心肺復(fù)蘇早期的腦保護(hù)策略

心肺復(fù)蘇時(shí)越早開(kāi)展高質(zhì)量的腦復(fù)蘇對(duì)患者的整體預(yù)后及神經(jīng)功能保護(hù)都是至關(guān)重要的，因此心臟驟停后應(yīng)爭(zhēng)分奪秒地進(jìn)行高質(zhì)量腦復(fù)蘇并做好后續(xù)治療和臨床評(píng)估。

2.1 持續(xù)提高CPR質(zhì)量CA后除立即去除引起CA的病因外，應(yīng)盡早對(duì)患者實(shí)施多元化、個(gè)體化的CPR手段和有效的復(fù)蘇措施，通過(guò)監(jiān)測(cè)與反饋按壓深度、頻率，胸廓回彈、按壓分?jǐn)?shù)、臨床評(píng)估、腦部血氧飽和度、舒張期的有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、呼氣末二氧化碳波形圖、心電圖波形、心電濾波等評(píng)估指標(biāo)提高救治措施有效性的反饋和改進(jìn)。同時(shí)，對(duì)引起CA的病因，如缺氧、高/低血鉀、高/低體溫、低血容量、創(chuàng)傷、張力性氣胸、心包填塞、血栓、中毒等積極采取有針對(duì)性的支持措施來(lái)提高復(fù)蘇的成功率[3-6]。

2.2 復(fù)蘇早期的腦保護(hù)措施復(fù)蘇后20 min至6～12 h是開(kāi)展腦復(fù)蘇治療的最佳時(shí)期。影響復(fù)蘇后腦損傷程度的關(guān)鍵因素是引發(fā)CA的原因，而心肺復(fù)蘇后自主呼吸循環(huán)恢復(fù)時(shí)間、血氧飽和度、血糖水平是腦復(fù)蘇成功與否的獨(dú)立影響因素，缺血再灌注損傷與其也同樣具有相關(guān)性。因此，根據(jù)病因針對(duì)性地治療對(duì)患者的神經(jīng)恢復(fù)具有積極作用[7]。

2.2.1 腦血流動(dòng)力學(xué)維持CA患者腦復(fù)蘇成功最重要的第一步就是要盡快恢復(fù)腦血流量。CA后的腦缺血導(dǎo)致腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制衰竭，腦血流量完全依賴于平均動(dòng)脈壓(MAP)，若MAP過(guò)低會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性腦缺血性損傷，需要通過(guò)提高腦灌注壓和改善腦循環(huán)增加腦血流。維持相對(duì)較高的MAP(80～100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)對(duì)改善腦血流灌注不足所繼發(fā)性的腦損害尤為重要。提升腦血流灌注可從原發(fā)病、血容量、心肌收縮力和心律等方面尋找原因，通過(guò)擴(kuò)充血容量，使用血管加壓素、兒茶酚胺類等血管活性藥物來(lái)改善外周血管舒縮狀態(tài)，有效糾正低血壓，避免MAP低于65 mmHg。通過(guò)直接動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、乳酸、尿量等系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)有助于進(jìn)一步指導(dǎo)輸液、明確低血壓的原因及糾正的途徑，在較短時(shí)間內(nèi)使循環(huán)功能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[8-10]。此外，應(yīng)用體外膜肺氧合器、左心室輔助裝置等心臟輔助裝置行血管內(nèi)復(fù)蘇，以維持或替代心臟功能，有助于改善心搏驟?；颊叩拇竽X血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，預(yù)防缺血缺氧性腦損傷的發(fā)生[11]。溶栓治療能特異地作用于冠狀動(dòng)脈血栓及肺栓子部位，可明顯改善腦微循環(huán)灌注及腦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。此外，適度應(yīng)用血液稀釋技術(shù)，維持血細(xì)胞比容在0.30～0.35范圍內(nèi)有助于降低血液黏度，改善腦部微循環(huán)。在循環(huán)穩(wěn)定后適時(shí)靜注20%甘露醇或山梨醇0.5～1.0 g/kg等脫水藥物，不僅可以提高血漿滲透壓，改善腦組織水腫、降低顱內(nèi)壓，而且依賴其滲透性利尿作用，排出CPR期間過(guò)量的靜脈輸液，以免造成高滲性腎損害[12]。

2.2.2 呼吸功能維護(hù)對(duì)院外CA復(fù)蘇后純氧吸入的利弊目前仍存在一定的爭(zhēng)議。盡管支持觀點(diǎn)的證據(jù)非常少，但仍推薦避免復(fù)蘇患者發(fā)生低氧血癥。復(fù)蘇時(shí)應(yīng)積極控制貧血，提高血液的攜氧量[13]。滴定吸入氧濃度使患者的氧飽和度達(dá)到94%～98%或動(dòng)脈血氧分壓達(dá)到75～100 mmHg，并避免出現(xiàn)高氧血癥。調(diào)整通氣維持動(dòng)脈二氧化碳分壓35～45 mmHg，不推薦在復(fù)蘇期間及復(fù)蘇后進(jìn)行常規(guī)的目標(biāo)性低碳酸血癥治療?；謴?fù)自主呼吸并保持穩(wěn)定臨床上提示延髓的呼吸中樞仍存在功能，但并不意味終止對(duì)呼吸的支持。對(duì)CA時(shí)間短暫的氣管插管患者，當(dāng)CPR復(fù)蘇成功患者神志很快恢復(fù)清醒，并且在不吸氧和未行機(jī)械通氣的情況下，血?dú)夥治鎏崾就夂蛽Q氣功能良好，可考慮氣管拔管。若患者仍處于昏迷狀態(tài)，氣管導(dǎo)管宜保留并伺機(jī)氣管造口以便繼續(xù)進(jìn)行機(jī)械通氣治療。有研究表明盡早實(shí)施高壓氧治療有助于復(fù)蘇后期腦復(fù)蘇及神經(jīng)功能恢復(fù)[14]。

2.2.3 體溫管理復(fù)蘇后盡快開(kāi)始目標(biāo)體溫管理對(duì)減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能更有幫助[15]。亞低溫治療是臨床有效的腦復(fù)蘇措施，其通過(guò)降低腦代謝、自由基生成、鈣離子內(nèi)流、線粒體損傷程度、興奮性氨基酸生成、抑制炎性反應(yīng)、改善血腦屏障等機(jī)制減輕細(xì)胞凋亡而發(fā)揮腦保護(hù)作用。關(guān)于亞低溫治療的最佳方法、時(shí)間、時(shí)程尚無(wú)定論?，F(xiàn)階段多主張采用體表控溫(控溫毯、控溫毯自動(dòng)化系統(tǒng)等)和侵入性控溫(血管內(nèi)、腹腔控溫等)方法，根據(jù)患者耐受情況將核心體溫控制于32℃～36℃之間，維持24 h，經(jīng)8 h復(fù)溫至37℃維持24 h，再維持＜37.5℃至復(fù)蘇后72 h。亞低溫治療的副作用包括心電圖PR間期和QT間期延長(zhǎng)、心律不齊、削弱電復(fù)律療效等。當(dāng)核心體溫＜35.5℃時(shí)寒戰(zhàn)反應(yīng)時(shí)的產(chǎn)熱增加、心動(dòng)過(guò)速、顱內(nèi)壓升高會(huì)削弱亞低溫的治療效果，因此應(yīng)復(fù)合藥物治療控制寒戰(zhàn)，同時(shí)還需處理低溫導(dǎo)致的血管痙攣、舒張壓升高和脈壓差縮小等反應(yīng)?，F(xiàn)有證據(jù)提示院前常規(guī)快速輸注大量冷鹽水降溫對(duì)CA患者預(yù)后弊大于利，而院內(nèi)CA患者進(jìn)行目標(biāo)體溫管理則利大于弊[16-17]。

2.2.4 防治癲癇發(fā)作和肌陣攣復(fù)蘇后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者多提示預(yù)后不良，有報(bào)道表明CA復(fù)蘇后約四分之一的患者會(huì)發(fā)生腦部神經(jīng)元的過(guò)度放電引起的癲癇[18]?？拱d癇治療除鎮(zhèn)靜藥物外，建議使用左乙拉西坦或丙戊酸鈉作為一線抗癲癇藥物進(jìn)行治療，必要時(shí)可選擇使用鎮(zhèn)靜藥物和肌松藥物。當(dāng)患者發(fā)生臨床抽搐時(shí)，如條件允許可進(jìn)行腦電圖(EEG)監(jiān)測(cè)來(lái)診斷是否為癲癇樣發(fā)作，并指導(dǎo)和評(píng)估臨床治療效果[16]。

2.2.5 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定監(jiān)測(cè)和維護(hù)肝、腎、胃腸道等臟器血液系統(tǒng)的功能狀態(tài)，維持酸堿平衡以防治多器官功能障礙綜合征，力爭(zhēng)為腦復(fù)蘇創(chuàng)造一個(gè)良好的全身生理環(huán)境。如PaCO2應(yīng)維持在接近正常的水平，調(diào)整目標(biāo)血糖在7.8～10 mmol/L，維持患者血清鉀濃度在4.0～4.5 mmol/L等[19]。

2.2.6 神經(jīng)保護(hù)性藥物的應(yīng)用盡管有關(guān)研究提出右美托咪定、輔酶Q10、α-促紅細(xì)胞生成素、肝素、硫化氫在心肺復(fù)蘇時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用，但至今尚未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)藥物可有效提高患者生存率或神經(jīng)功能預(yù)后，而且可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)[16，20]，因此應(yīng)根據(jù)患者的整體情況和治療獲益性選擇神經(jīng)保護(hù)性藥物進(jìn)行治療。

2.2.7 中醫(yī)學(xué)治療有文獻(xiàn)報(bào)道針刺百會(huì)、內(nèi)關(guān)、人中、三陰交、水溝、天柱、完骨、足三里、曲池、涌泉、大椎等穴位可以通過(guò)激活迷走神經(jīng)而發(fā)揮其抗炎作用。有研究認(rèn)為電針可能通過(guò)改善腦血流及氧代謝、促進(jìn)腦缺血后血管再生和血管發(fā)生、抑制炎癥因子、減少細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、減輕腦水腫、促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)等發(fā)揮其保護(hù)作用，有助于促進(jìn)心肺復(fù)蘇后患者神經(jīng)功能恢復(fù)[21]，但至今尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)的研究支持。

3 預(yù)后評(píng)估

心肺復(fù)蘇后腦損傷及時(shí)的監(jiān)測(cè)與評(píng)估對(duì)患者的救治方案和預(yù)后有很大的指導(dǎo)作用，除臨床評(píng)估外，其他方法還包括神經(jīng)病學(xué)評(píng)分、頭顱影像學(xué)檢查、腦電圖、腦耗氧的測(cè)定、生物標(biāo)志物等，這些方法在預(yù)測(cè)神經(jīng)功能方面都有較好的臨床價(jià)值。雖然每種方法單獨(dú)評(píng)估有一定的局限性，但臨床可根據(jù)每種評(píng)估手段的優(yōu)勢(shì)及患者的情況選擇合適的方案對(duì)腦損傷的程度和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[16]。

3.1 臨床評(píng)估推薦對(duì)復(fù)蘇后72 h不進(jìn)行低溫治療的CA患者盡早開(kāi)始臨床查體以評(píng)估其神經(jīng)功能的預(yù)后。神經(jīng)系統(tǒng)查體是神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后評(píng)估的核心基礎(chǔ)，也是評(píng)價(jià)CA后昏迷患者預(yù)后的重要依據(jù)。判斷的指標(biāo)包括腦干反射(角膜反射，瞳孔對(duì)光反射)、運(yùn)動(dòng)反射(對(duì)疼痛刺激有無(wú)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)或是否出現(xiàn)異常伸肌運(yùn)動(dòng)反應(yīng))以及是否發(fā)生肌陣攣。評(píng)估時(shí)需注意患者是否應(yīng)用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物以及低溫治療，做出判定前應(yīng)排除以上情況的影響。瞳孔光反射、定量瞳孔測(cè)量、雙側(cè)角膜反射與初步預(yù)測(cè)成人CA患者的良性神經(jīng)結(jié)局呈正相關(guān)，而復(fù)蘇后96 h內(nèi)肌陣攣或肌陣攣狀態(tài)與良性神經(jīng)結(jié)局呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于接受低溫治療的患者則需延遲到CA后4.5～5 d之后進(jìn)行臨床神經(jīng)查體的評(píng)估。臨床常用格拉斯哥昏迷評(píng)分量表(GCS)對(duì)睜眼、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行量化評(píng)分來(lái)評(píng)估患者的意識(shí)障礙程度，總分15分，9～7分為淺昏迷，6～5分為中度昏迷，4～3分為深度昏迷，評(píng)分≤2分提示預(yù)后不良。該評(píng)分量表敏感度可達(dá)92%，但也存在假陽(yáng)性率高的問(wèn)題，易受藥物和受評(píng)估者主客觀因素影響等缺點(diǎn)，尚不能作為一個(gè)獨(dú)立的評(píng)判因素，必須與其他指標(biāo)聯(lián)合評(píng)判。全面兀反應(yīng)量表(FOUR)增加了呼吸狀態(tài)和腦干反射指標(biāo)，可評(píng)價(jià)腦干功能損傷程度，對(duì)預(yù)后評(píng)估可靠性更高一些。

3.2 神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)評(píng)估神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)對(duì)CA復(fù)蘇后的神經(jīng)功能預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值，常用評(píng)估指標(biāo)有腦電圖(EEG)、神經(jīng)誘發(fā)電位及腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。復(fù)蘇24 h后EEG呈現(xiàn)波率快，波幅高多提示預(yù)后良好；而出現(xiàn)靜息電活動(dòng)、低電壓波(＜20μV)、暴發(fā)抑制波、癲癇持續(xù)狀態(tài)則提示神經(jīng)功能結(jié)局不良。但EEG結(jié)果因易受鎮(zhèn)靜藥物和電子設(shè)備干擾，且對(duì)腦干功能預(yù)測(cè)較差，臨床上不建議單獨(dú)使用。BIS數(shù)值在復(fù)蘇后24 h越低則預(yù)示神經(jīng)功能越差，當(dāng)為0時(shí)，100%預(yù)后不良。體感誘發(fā)電位、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的波形和波幅可用于預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局，但在臨床應(yīng)整合到多模式預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用。

3.3 生物標(biāo)志物用于評(píng)估神經(jīng)功能的生物標(biāo)志物主要有星形膠質(zhì)源性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、Tau蛋白、神經(jīng)鞭毛輕鏈、miR-122-5p、乳酸、腦鈉肽、腦組織氧代謝等。研究表明這些生物標(biāo)志物對(duì)CA患者復(fù)蘇后神經(jīng)功能具有一定的評(píng)估作用，如復(fù)蘇后48 h內(nèi)血清腦鈉肽水平可正相關(guān)預(yù)測(cè)患者腦損傷程度。但目前這些生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作仍存在較大爭(zhēng)議[22]。

3.4 影像學(xué)評(píng)估影像學(xué)檢查評(píng)估主要通過(guò)頭顱CT、MIR對(duì)大腦結(jié)構(gòu)狀況辨別來(lái)判斷CA后患者的神經(jīng)功能?；颊逤A復(fù)蘇后2 h大腦CT顯示的灰質(zhì)/白質(zhì)HU比例和腦定性結(jié)構(gòu)的狀況不僅可判斷神經(jīng)功能的預(yù)后，還可排除是否合并腦梗、腦出血等，當(dāng)比值明顯減少＜1.22，則提示預(yù)后不良。MRI對(duì)于腦缺血缺氧性損傷更為敏感，因受病情影響，推薦CA后24 h到7 d進(jìn)行MR檢查。全腦白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)值低于0.91可判斷存在不良神經(jīng)功能預(yù)后，其敏感度為89.7%，特異度為100%。

4 總結(jié)

心臟驟停復(fù)蘇成功后腦損傷與患者預(yù)后不良、死亡等有密切關(guān)系，因此如何保護(hù)患者的神經(jīng)功能，提高復(fù)蘇后生存質(zhì)量和生存率是心臟驟?；颊咧委煹闹攸c(diǎn)。除持續(xù)提高CPR的質(zhì)量外，應(yīng)盡早實(shí)施腦保護(hù)策略，采取多種方法維持腦部血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，加強(qiáng)呼吸功能支持和維持內(nèi)環(huán)境的平衡，并開(kāi)展以體表控溫為主的目標(biāo)體溫管理。同時(shí)積極防治癲癇和肌陣攣發(fā)作，輔以神經(jīng)保護(hù)性藥物、中醫(yī)學(xué)等治療。在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)對(duì)心肺復(fù)蘇后腦損傷情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)與評(píng)估，可采用神經(jīng)病學(xué)評(píng)分、影像學(xué)檢查、腦耗氧測(cè)定，以及通過(guò)推薦的生物標(biāo)志物等進(jìn)行測(cè)定。但令人遺憾的是對(duì)于復(fù)蘇成功后患者腦功能至今尚無(wú)行之有效的治療方法，在復(fù)蘇后腦損傷領(lǐng)域存在眾多尚未解決的難題，需相關(guān)領(lǐng)域研究人員深入開(kāi)展多領(lǐng)域、高質(zhì)量的研究。