microRNA在調(diào)控運(yùn)動(dòng)改善糖尿病心臟病的分子機(jī)制

宣立科　周天韞　趙仁清

糖尿病患者出現(xiàn)的高血糖、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗可引發(fā)心肌分子結(jié)構(gòu)和功能異常，還可產(chǎn)生氧化應(yīng)激、炎癥、心肌脂毒性和心肌代謝底物利用受損，從而導(dǎo)致一系列心血管疾病。最近研究表明，規(guī)律運(yùn)動(dòng)是糖尿病患者對(duì)抗心血管并發(fā)癥的一種有效措施，然而這種保護(hù)作用的分子機(jī)制尚不清楚。本文探討高血糖和胰島素抵抗介導(dǎo)的糖尿病心臟病的分子機(jī)制，并闡述不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)在緩解糖尿病心臟的作用，尤其我們從運(yùn)動(dòng)對(duì)microRNA影響的角度闡明運(yùn)動(dòng)改善糖尿病心臟病的分子調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 前言

2型糖尿?。═ype-2 diabetes mellitus，T2DM）已成為現(xiàn)代社會(huì)影響健康重要問題之一，更令人擔(dān)憂的是超過68%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為心臟病或中風(fēng)。高血糖、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗會(huì)影響糖尿病患者的心肌功能，引發(fā)一些早期病理生理學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能改變，包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮和血管功能障礙，以及左心室重塑和功能障礙等。運(yùn)動(dòng)可以改善心臟的微觀結(jié)構(gòu)和功能，增強(qiáng)心臟舒張能力，提高泵血功能。運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)的心肌缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）損傷的保護(hù)作用。運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)還有改善氧化應(yīng)激、抑制炎癥，防止纖維化，促進(jìn)血管生成等功能。因此，運(yùn)動(dòng)是預(yù)防和治療糖尿病心臟病的有效措施，然而其調(diào)控機(jī)制較為復(fù)雜，本文從microRNA角度探討運(yùn)動(dòng)改善糖尿病心肌病的分子機(jī)制。

2 糖尿病性心臟病及發(fā)病機(jī)制

糖尿病性心臟病（diabetic heart disease， DHD）是指糖尿病人群中出現(xiàn)的各種各樣的心肌疾病，包括冠心病、心力衰竭和/或心肌病。DHD的病因呈現(xiàn)多因素特征，高血糖和胰島素抵抗與DHD的發(fā)生密切有關(guān)，此外，高血壓、肥胖、高膽固醇血癥、冠狀動(dòng)脈疾病、微血管疾病和心臟神經(jīng)病變等其他危險(xiǎn)因素也影響DHD。

2.1 高血糖與糖尿病心臟病

高血糖可激活多元醇途徑活性、蛋白質(zhì)激酶C途徑（Protein kinase C，PKC）、糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation

end products，AGEs）途徑和己糖胺途徑，從而增加心肌氧化應(yīng)激[1，2]，導(dǎo)致心血管功能障礙。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度增加會(huì)增加醛糖還原酶活性，醛糖還原酶將過量的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）用作輔助因子，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NADPH的消耗[3]，最終會(huì)減少細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑還原型谷胱甘肽（effect of glutathione，GSH）的生成[4，5]。因此，GSH合成減少，減弱抗氧化能力，降低抵抗高血糖引起的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激。醛糖還原酶活性的改變使心肌易受缺血損傷。

細(xì)胞內(nèi)高血糖激活PKC-β和-δ，誘導(dǎo)促炎基因表達(dá)[例如p38和B細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NK-κB）]和血管重塑，導(dǎo)致血管通透性增加，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）[6，7]。此外，該途徑還激活NADPH氧化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生增加[8]。與此相應(yīng)，心臟特異表達(dá)PKC-β2的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出心肌肥厚、纖維化、營養(yǎng)不良、鈣化和心肌細(xì)胞死亡增加現(xiàn)象[9]。糖酵解中間產(chǎn)物（如G3P、葡萄糖-6-磷酸和果糖）濃度的增加通過蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸之間的非酶反應(yīng)加速AGEs的產(chǎn)生[10]。研究表明，AGEs增加會(huì)改變血管、血管張力和細(xì)胞外基質(zhì)的功能和彈性特性，從而影響 DHD的發(fā)病[11]。事實(shí)上，AGEs與其在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合觸發(fā)一系列分子途徑，促進(jìn)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)、氧化應(yīng)激、血管通透性增加、動(dòng)脈粥樣硬化形成和血管收縮，導(dǎo)致多種血管功能障礙[12]。

2.2 胰島素抵抗與糖尿病心臟病

糖尿病心臟病常出現(xiàn)過量的游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）和脂質(zhì)氧化，減弱在FFA和葡萄糖之間切換能量供應(yīng)能力[13]，胰島素抵抗導(dǎo)致葡萄糖攝取減少，心肌細(xì)胞嚴(yán)重依賴FFA氧化作為能量來源。心肌組織利用更多的氧氣氧化FFA分子，所需氧氣成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于葡萄糖代謝[14，15]，更重要的是，增加氧氣消耗會(huì)降低擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭和心室功能不全的心臟做功能力[14]。

由于FFA氧化過程中線粒體電子傳遞鏈的電子供應(yīng)比例增加，導(dǎo)致抗氧化劑前列環(huán)素合酶和eNOS失活，胰島素抵抗也與氧化劑的過量產(chǎn)生有關(guān)[16]。抑制脂肪細(xì)胞釋放FFA和抑制FFA氧化限速酶完全逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗動(dòng)物模型中的ROS生成[16]。ROS過量產(chǎn)生抑制IRS-1誘導(dǎo)的PI3K依賴性通路激活，從而抑制促生存信號(hào)系統(tǒng)[17，18]。

脂肪細(xì)胞不斷產(chǎn)生細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（tumor

necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和血管緊張素原，F(xiàn)FA導(dǎo)致的ROS合成增加也可以通過激活NFκB直接刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19]。這些細(xì)胞因子過度產(chǎn)生可通過多種機(jī)制抑制胰島素功能。首先，TNF-α可以通過IRS-1的磷酸化減弱PI3K/Akt依賴的細(xì)胞存活信號(hào)[20]，以及p38 MAPK和I-κB激酶β（I kappa B kinase beta，IKKβ）激活[21]。其次，TNF-α和IL-6可抑制分裂信號(hào)-1和-3蛋白（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS-1，-3）表達(dá)[22]，SOCS蛋白通過泛素化IRS蛋白抑制IRS-1和PI3K偶聯(lián)[23]，或抑制IRS蛋白的酪氨酸磷酸化[24]?？傊?，細(xì)胞因子和ROS抑制PI3K信號(hào)通路可導(dǎo)致胰島素介敏感性下降。

3 運(yùn)動(dòng)與糖尿病心肌病

運(yùn)動(dòng)干預(yù)已經(jīng)成為治療糖尿病心肌病的有效方案，并可協(xié)同藥物治療作用顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以通過改善最大耗氧量（maximal oxygen consumption，VO2max）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張和收縮容積、通氣閾值、心輸出量和舒張功能（mitral diastolic early-to-late ratio，E/A比）。

運(yùn)動(dòng)可通過改善最大攝氧量、內(nèi)皮功能、左室收縮和舒張功能以及血壓來促進(jìn)心肌功能[25]。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可提高肥胖的絕經(jīng)女性和T2DM患者VO2max 12-16%[26]。T2DM患者開展為期八周的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，可顯著改善肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能[27]。僅通過藥物干預(yù)控制血糖不足以降低T2DM患者發(fā)生心血管意外風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)作為抗糖尿病治療的重要手段可有效降低心血管疾病發(fā)生率，改善T2DM患者的最大攝氧量。研究發(fā)現(xiàn)，增加體育運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率呈負(fù)相關(guān)[28]。血糖控制、心肌功能改善與胰島素敏感性改善有關(guān)[25]。最近研究表明，在運(yùn)動(dòng)控制體重干預(yù)實(shí)驗(yàn)中，肥胖T2DM參與者的血糖狀況改善，甘油三酯水平降低，這些變化與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)[29]。此外，內(nèi)臟脂肪減少與脂肪因子水平降低有關(guān)，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的脂肪因子減少可恢復(fù)IRS-1介導(dǎo)的PI3K依賴性信號(hào)通路活性。改善胰島素敏感性可以促進(jìn)葡萄糖吸收，減少維持正常葡萄糖水平所需的胰島素水平。運(yùn)動(dòng)中肌肉收縮增強(qiáng)可促進(jìn)GLUT-4蛋白向骨骼肌和肌膜轉(zhuǎn)運(yùn)，葡萄糖攝取增加[30]。

研究發(fā)現(xiàn)，參加每周5天耐力運(yùn)動(dòng)的參與者心肌甘油三酯含量降低，心功能顯著改善[31]。Schrauwen等人報(bào)道，持續(xù)12周，每周3次耐力和力量訓(xùn)練，肥胖T2DM患者的胰島素敏感性、最大攝氧量、左室射血分?jǐn)?shù)和心輸出量明顯改善[32]。大量臨床研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者的全身氧化應(yīng)激水平有良好影響[33，34]。接受12個(gè)月有氧、耐力訓(xùn)練的2型糖尿病患者的血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平降低。運(yùn)動(dòng)還能改善低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）、最大攝氧量、胰島素敏感性和腰圍[34]。氧化應(yīng)激的降低伴隨谷胱甘肽和維生素C的增強(qiáng)，糖化血紅蛋白（variability of glycated hemoglobin，HbA1c）和空腹血糖降低[33]。

Li等發(fā)現(xiàn)，在10周的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后，糖尿病心臟中抗氧化物超氧化物歧化酶-1和-2（superoxide dismutase，SOD-1和SOD2）和eNOS水平增加[35]。運(yùn)動(dòng)可以減少T2DM的全身炎癥。一項(xiàng)針對(duì)中等強(qiáng)度體育鍛煉的T2DM患者的18年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity CRP，hs-CRP）顯著降低，這與心血管和冠心病總死亡率的降低顯著相關(guān)[36]，而運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的hs-CRP降低與胰島素抵抗改善有關(guān)[26]。因此，動(dòng)改善糖尿病患者的全身炎癥主要通過恢復(fù)IRS誘導(dǎo)的PI3K磷酸化，從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，改善胰島素敏感性的結(jié)果。

4 運(yùn)動(dòng)、microRNA與糖尿病心臟病

microRNA（miR）是一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子，參與許多基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，最近的研究表明，運(yùn)動(dòng)會(huì)影響miR表達(dá)水平，miR在許多疾病的病理生理學(xué)中起著重要作用，包括糖尿病、心臟病等。miRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡和增殖，并參與心血管疾病的病理生理學(xué)過程，如心肌肥大、纖維化和心肌細(xì)胞損傷等。

4.1 運(yùn)動(dòng)、miR-126與糖尿病心臟病

miR-126是一種內(nèi)皮特異性miR，它在內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)，是研究目前廣泛研究的miR之一。miR-126主要通過抑制PIK3R2和含有VEGF抑制劑相關(guān)EVH1結(jié)構(gòu)域1（sprouty-related EVH1 domain-containing protein1，SPRED1），增加促血管生成VEGF蛋白表達(dá)，激活PI3K和Raf-1通路，促進(jìn)VEGF活性[37]。敲除miR-126會(huì)導(dǎo)致血管滲漏、出血和血管完整性喪失[38]。來自高糖處理的內(nèi)皮細(xì)胞在體外顯示出內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖下降 [39]。此外，miR-126的表達(dá)降低與冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和其他血管疾病有關(guān)[39，40]。采用miR-126擬似物對(duì)2型糖尿病db/db小鼠主動(dòng)脈環(huán)的治療和高糖環(huán)境人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞治療，miR-126通過上調(diào)VEGF蛋白表達(dá)顯著改善受損的血管生成能力。miR-126治療效果還包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和減少凋亡[41]。

運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)miR-126和VEGF蛋白表達(dá)從而改善心臟血管生成。糖尿病會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致糖尿病大鼠心肌的血管容量和血管生成減少[42]。有研究報(bào)道，糖尿病患者的血清miR-126水平低于健康對(duì)照組[43]，且糖尿病小鼠和人類心肌中VEGF-A及其受體表達(dá)降低[44]，糖尿病患者經(jīng)過6個(gè)月的飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，糖尿病患者的血清miR-126顯著增加[43]。有研究報(bào)道，為期10周、每周5天的游泳運(yùn)動(dòng)顯著增加大鼠心肌毛細(xì)血管密度[45]，這種作用與VEGF/Raf-1/ERK和VEGF/P13K/Akt信號(hào)升表達(dá)高有關(guān)。運(yùn)動(dòng)還能通過上調(diào)miR-126的表達(dá)來抑制SPRED1和PIK3R2蛋白表達(dá)。

4.2? 運(yùn)動(dòng)、miR-222與糖尿病心臟病

MiR-222是miR中高度保守的成員，定位于血管平滑肌細(xì)胞的血管壁，在血管平滑肌細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵作用。在小鼠中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）和祖細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞受到高糖和AGEs（糖尿病樣環(huán)境）的刺激時(shí)，阻止細(xì)胞周期的啟動(dòng)和EC向VEGF遷移，此變化與miR-222下調(diào)有關(guān)。此外， Jiang等人在動(dòng)脈粥樣硬化患者中發(fā)現(xiàn)，miR-222、miR-126和miR-92a表達(dá)下調(diào)，這些miR在心血管疾病演變中的有著重要調(diào)節(jié)作用[40]。miR-222通過抑制其靶蛋白p27、HIPK1、HIPK2 Hmbox1發(fā)揮作用，[46]此外，p57是miR-222的另一個(gè)直接靶蛋白。Liu等人發(fā)現(xiàn)miR-222在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟保護(hù)中發(fā)揮重要作用[46]。在游泳和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，他們發(fā)現(xiàn)小鼠心肌細(xì)胞中miR-222顯著上調(diào)。他們進(jìn)一步表明，抑制miR-222會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加。而小鼠中miR-222的過度表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖和生長[46]，這與α/β肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）比率增加以及ANP、BNP和α-骨骼肌動(dòng)蛋白mRNA減少有關(guān)。重要的是，心臟特異性miR-222轉(zhuǎn)基因小鼠能夠在缺血再灌注后恢復(fù)心臟功能，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖并減少心肌纖維化[46]。綜上所述，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的miR-222激活可能是一種很有潛力的治療措施，可以改善糖尿病患者心肌細(xì)胞減少。

4.3? 運(yùn)動(dòng)與其他miR

最近研究顯示，在人類糖尿病心臟中，肌肉特異性miR（也稱為myomiR）顯著下調(diào)，如miR-1、-133和-499[47]。糖尿病大鼠心臟中miR1、miR-133和miR-499的表達(dá)受到抑制，與心肌氧化應(yīng)激和心功能不全增加有關(guān)[48]。Wang等人報(bào)道，程序性細(xì)胞死亡4（Programed cell death 4，Pdcd4）、磷酸化呋喃酸性簇分類蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，Pacs2）和雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶2（dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2，Dyrk2）是miR-499的直接靶點(diǎn)。其中，Pdcd4和Pacs2參與過氧化氫誘導(dǎo)的成肌細(xì)胞系H9c2細(xì)胞凋亡。因此，糖尿病患者這些miR的失調(diào)可能對(duì)心臟功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[49]?？寡趸瘎┲委熖悄虿〈笫?周不僅使所有miR正?；?，而且還改善了糖尿病心臟病患者的心功能和超微結(jié)構(gòu)[48]。由于運(yùn)動(dòng)能夠恢復(fù)抗氧化防御，并使氧化應(yīng)激正?；?，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的miR表達(dá)可能阻止其靶蛋白的增加、以及細(xì)胞凋亡和心臟重塑。

5 結(jié)論與展望

盡管抗糖尿病治療的臨床研究取得了重大進(jìn)展，但與糖尿病相關(guān)的心血管并發(fā)癥發(fā)病率呈指數(shù)增長。更重要的是，僅嚴(yán)格控制血糖對(duì)預(yù)防糖尿病引起的心功能不全效果不佳，而且可能會(huì)加重心功能不全。大量臨床試驗(yàn)證明運(yùn)動(dòng)與藥物治療在控制糖尿病患者血糖狀態(tài)方面具有協(xié)同效應(yīng)，并降低了發(fā)生心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。miR在介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善糖尿病心臟病中發(fā)揮重要的作用，并且miR可能作為一種新的生物標(biāo)記物幫助臨床醫(yī)生識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)更高或在疾病早期的DHD患者。此外，可以使用miR作為標(biāo)志物來評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟影響。未來的研究需要為糖尿病患者提供在疾病早期的最佳運(yùn)動(dòng)方案，這能有效防止DHD的發(fā)生。

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基金：江蘇省自然科學(xué)基金（BK20201435）；揚(yáng)州大學(xué)大學(xué)生科創(chuàng)基金項(xiàng)目（X20210302）。

通訊作者：趙仁清

（作者單位：揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院）