高強(qiáng)度聚焦超聲治療淺表組織的仿真研究

劉 力，劉 闖，朱巧苗，李雁浩，2*

（1.重慶醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 超聲醫(yī)學(xué)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016；2.超聲醫(yī)療國(guó)家工程研究中心，重慶 401121）

高強(qiáng)度聚焦超聲（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）是近年來(lái)發(fā)展迅速的一種無(wú)創(chuàng)局部高溫治療技術(shù)，該技術(shù)將體外發(fā)射的多組超聲波聚焦于腫瘤細(xì)胞組織[1]，聚焦超聲在生物組織中形成的凝固性壞死區(qū)域被定義為生物學(xué)焦域[2]，聲能量的吸收不僅代表了能量的耗散，還會(huì)導(dǎo)致靶組織溫度升高和熱量的沉積，基于聚焦超聲在生物學(xué)焦域處能量疊加產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)（由HIFU 誘導(dǎo)的組織消融的主要機(jī)制包括熱效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)[3-4]），使得腫瘤組織溫度瞬間上升到65 ℃以上，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生不可逆的細(xì)胞損傷，達(dá)到消融腫瘤細(xì)胞的目的。

目前，HIFU 技術(shù)在淺表組織的臨床治療領(lǐng)域已得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，其在治療外陰白色病變[5]、宮頸炎[6]和皮膚美容[7]等領(lǐng)域已經(jīng)積累了豐富的臨床治療經(jīng)驗(yàn)。在淺表組織的臨床治療過(guò)程中，存在由于皮膚組織的物理特性會(huì)使皮膚表面沉積過(guò)多能量導(dǎo)致發(fā)生皮膚灼傷的情況，因此臨床醫(yī)師在術(shù)前選擇合適的治療參數(shù)和制定治療方案對(duì)確保治療過(guò)程的安全性和有效性十分重要。溫度作為在臨床治療過(guò)程中最直觀的可觀測(cè)物理參數(shù)使得在治療過(guò)程中獲取組織的溫度場(chǎng)特性極為重要[8]，對(duì)臨床醫(yī)師選擇合適的治療參數(shù)具有重要意義，因此在制定術(shù)前治療計(jì)劃前對(duì)靶組織熱場(chǎng)分布和損傷面積的預(yù)測(cè)是不可或缺的一步。

數(shù)值仿真工具的廣泛應(yīng)用使得在術(shù)前對(duì)治療過(guò)程的模擬和參數(shù)預(yù)測(cè)更加簡(jiǎn)便，常詩(shī)卉等[9]構(gòu)建了一種三維數(shù)值仿真模型探究在疊加雙焦點(diǎn)的情況下調(diào)控信號(hào)激勵(lì)時(shí)間差和幅值對(duì)HIFU 焦域溫度場(chǎng)分布和焦域形狀大小的影響。Meaney 等[10]構(gòu)建了一種三維有限元模型計(jì)算得到聚焦超聲消融病變組織過(guò)程中的溫度場(chǎng)分布，結(jié)合熱計(jì)量算法預(yù)測(cè)病變組織形狀。張千等[11]采用數(shù)值仿真方法計(jì)算經(jīng)顱骨治療的溫度場(chǎng)分布，并研究了治療參數(shù)（輸入聲強(qiáng)、輻照時(shí)間）及換能器與顱骨相對(duì)距離對(duì)顱內(nèi)形成焦域體積的影響。

本文基于K-wave 仿真工具包構(gòu)建了高頻聚焦超聲換能器三維仿真模型，模擬高頻聚焦超聲換能器輻照淺表組織的實(shí)際治療過(guò)程，分別利用Westervelt 方程和Pennes 生物傳熱方程求解聲場(chǎng)和溫度場(chǎng)分布。介質(zhì)物理屬性在空間域中的分布并非為理想的均勻分布條件，因此比較了介質(zhì)物理屬性在均勻和非均勻分布條件下求解的聲場(chǎng)和溫度場(chǎng)差異性，分析介質(zhì)分布條件對(duì)聲場(chǎng)和溫度場(chǎng)的影響，此外采用3 種輻照模式探究了激勵(lì)時(shí)間和間歇時(shí)間對(duì)溫度場(chǎng)變化的影響，且預(yù)測(cè)了在換能器不同輻照模式下靶組織的凝固性壞死面積，為臨床醫(yī)師在制定術(shù)前方案時(shí)提供了可參考的治療參數(shù)。

1 數(shù)值仿真理論

1.1 Westervelt 方程

本研究采用Westervelt 方程計(jì)算基波和諧波聲場(chǎng)的分布，該方程考慮了聲波在傳播過(guò)程中的衰減、非線性效應(yīng)、波散射和反射的影響[12]，能夠較為精確地計(jì)算有限振幅聲波的非線性傳播[13]

式中：? 代表拉普拉斯算子；p 為聲壓；c 為聲波傳播介質(zhì)的聲速；聲擴(kuò)散率，α 代表聲波傳播介質(zhì)的聲吸收系數(shù)，角頻率ω=2πf，f 代表聚焦超聲換能器的激勵(lì)信號(hào)頻率；β 為聲傳播介質(zhì)的非線性系數(shù)；ρ 為聲傳播介質(zhì)密度。超聲波聚焦在靶組織處時(shí)由于組織對(duì)聲波的粘滯吸收，部分聲能量會(huì)轉(zhuǎn)換為熱量成為聚焦超聲的加熱熱源，靶組織在單位時(shí)間內(nèi)單位體積吸收的聚焦超聲加熱熱源可由聲強(qiáng)梯度空間公式Q=-?·I 計(jì)算得到[14]，其中聲強(qiáng)，本文取n=4計(jì)算到最高四次諧波的聲場(chǎng)分布，此時(shí)Q 可表示為

1.2 Pennes 生物傳熱方程

物體一般的傳熱方程

其物理意義是熱傳遞物體內(nèi)熱量積累的總效果等于該物體控制邊界熱流流入、流出的積分[15]。在該方程的基礎(chǔ)上考慮生物組織的血流灌注作用，在式（3）中加入血液灌注項(xiàng)得到Pennes 生物傳熱方程[16]

式中：ρ0為組織密度；C 為組織比熱；T 為組織溫度；λ為組織導(dǎo)熱系數(shù)；Wb為血液灌注率；Cb為血液比熱；Ta和Tv分別為動(dòng)脈血溫度與靜脈血溫度；Q 為高頻聚焦超聲換能器產(chǎn)生的加熱熱源。

1.3 等效熱計(jì)量

用等效熱計(jì)量的方法可以預(yù)測(cè)靶組織凝固性壞死面積，計(jì)算公式如下[17]

式中：T 為輻照過(guò)程中t 時(shí)刻的組織溫度；R 為常數(shù)，取值隨著組織溫度的變化而變化，R=0.5（T≥43），R=0.25（T＜43）。本文將等效熱計(jì)量大于240 min 的區(qū)域定義為治療結(jié)束后靶組織的凝固性壞死區(qū)域。

2 仿真模型構(gòu)建與仿真參數(shù)

2.1 仿真模型

基于K-wave 仿真工具構(gòu)建中心開(kāi)孔的聚焦超聲換能器三維仿真模型，如圖1 所示。仿真模型由換能器、脫氣水和兩層淺表組織組成，模擬聚焦超聲換能器在脫氣水環(huán)境下發(fā)射超聲波經(jīng)過(guò)皮膚到達(dá)脂肪組織的過(guò)程，其中換能器焦距F 為9.5 mm，換能器外孔徑a 和中心開(kāi)孔內(nèi)徑b 分別為12.2 mm 及5.6 mm，換能器陣元表面距離組織的距離c 為3 mm，皮膚厚度d 為2 mm，脂肪厚度e 為6.8 mm，組織寬度g 為14.1 mm。

圖1 仿真模型示意圖

2.2 仿真參數(shù)

仿真模型計(jì)算中使用的介質(zhì)屬性參數(shù)見(jiàn)表1，基波與諧波對(duì)應(yīng)不同介質(zhì)的聲吸收常數(shù)見(jiàn)表2。

表1 介質(zhì)屬性參數(shù)

表2 介質(zhì)聲吸收常數(shù)Np·m-1

3 仿真結(jié)果

在仿真計(jì)算中，選擇頻率為11.2 MHz 的正弦波作為換能器的激勵(lì)信號(hào)，以換能器陣元幅值為0.1 MPa的表面初始?jí)毫Ρ碚鲹Q能器輻照組織時(shí)的輸出能量大小，設(shè)置換能器以不同輻照模式（T1:2s-1s-5c，T2:2s-2s-5c，T3:3s-1s-5c，激勵(lì)時(shí)間-間歇時(shí)間-治療回合）輸出信號(hào)，分析在不同仿真條件下?lián)Q能器輻照域內(nèi)的聲場(chǎng)和溫度場(chǎng)分布特性，計(jì)算靶組織聲軸面方向凝固性壞死面積。

3.1 聲場(chǎng)計(jì)算結(jié)果

由于換能器激發(fā)的聲波聚焦在組織處會(huì)使得焦域處聲壓的幅值變得較高，導(dǎo)致聲波的傳播過(guò)程不再是線性的，會(huì)在聲傳播過(guò)程中產(chǎn)生高次諧波，而高次諧波對(duì)計(jì)算溫度場(chǎng)產(chǎn)生的影響是不可忽略的，因此在計(jì)算聲場(chǎng)分布時(shí)需要考慮聲波傳播過(guò)程的非線性效應(yīng)[18]。如圖2 和圖3 所示，計(jì)算了介質(zhì)物理屬性在均勻和非均勻分布條件下沿?fù)Q能器輻照域聲軸面方向基波及諧波聲場(chǎng)的分布，圖4 為2種介質(zhì)分布條件下沿?fù)Q能器聲軸線方向的聲壓幅值分布。

圖2 介質(zhì)均勻分布條件下沿聲軸面方向聲場(chǎng)計(jì)算結(jié)果

圖3 介質(zhì)非均勻分布條件下沿聲軸面方向聲場(chǎng)計(jì)算結(jié)果

圖4 2 種介質(zhì)分布條件下沿?fù)Q能器聲軸線方向的聲壓幅值分布

圖5 介質(zhì)均勻分布條件下不同輻照模式治療結(jié)束時(shí)刻溫度場(chǎng)分布

如圖2 和圖3 所示，換能器激勵(lì)信號(hào)產(chǎn)生的聲能量聚焦在焦域處產(chǎn)生的非線性效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致諧波的產(chǎn)生，從而會(huì)影響溫度場(chǎng)的計(jì)算結(jié)果?；ㄍ叽沃C波相比，在焦點(diǎn)處的聲壓幅值最大，因此基波沉積的聲能量作為高頻聚焦超聲的加熱熱源主要輸入項(xiàng)，此外二次諧波和三次諧波對(duì)溫度場(chǎng)的溫度計(jì)算也需考慮，四次諧波聲壓幅值已相對(duì)較小，因此在計(jì)算聲場(chǎng)時(shí)考慮到計(jì)算域的空間采樣率和時(shí)間步長(zhǎng)大小選擇最高計(jì)算到四次諧波。

圖4 分析了在不同介質(zhì)分布條件下沿?fù)Q能器聲軸線方向的聲壓幅值分布情況，在聲軸線方向上介質(zhì)非均勻分布條件下的聲壓幅值普遍高于均勻分布，且在換能器幾何焦點(diǎn)處最為明顯。聲能量主要分布集中在換能器輻照域的幾何焦點(diǎn)處，此外在換能器陣元及皮膚組織界面處有一部分聲能量被反射和吸收導(dǎo)致聲壓幅值較高，因此在構(gòu)建仿真模型時(shí)應(yīng)考慮實(shí)際治療環(huán)境中組織的幾何特性和物理特性，提高仿真模型的精確性，避免在臨床治療過(guò)程中由于皮膚組織的粘滯吸收導(dǎo)致聲能量轉(zhuǎn)換為熱能引起皮膚灼傷。

3.2 溫度場(chǎng)計(jì)算結(jié)果

以Westervelt 方程計(jì)算得到的換能器幾何焦點(diǎn)處的時(shí)變聲壓作為輸入項(xiàng)帶入式（2）可得到加熱熱源Q，利用Pennes 生物傳熱方程計(jì)算溫度場(chǎng)的分布。圖5 至圖8 為2 種介質(zhì)分布條件在換能器不同輻照模式下的溫度場(chǎng)計(jì)算結(jié)果。圖9 和圖10 為在溫度場(chǎng)的計(jì)算結(jié)果基礎(chǔ)上得到的輻照域內(nèi)靶組織凝固性壞死面積。

圖6 介質(zhì)非均勻分布條件下不同輻照模式治療結(jié)束時(shí)刻溫度場(chǎng)分布

圖7 介質(zhì)均勻分布條件下不同輻照模式焦點(diǎn)處的溫度變化曲線

圖8 介質(zhì)非均勻分布條件下不同輻照模式焦點(diǎn)處的溫度變化曲線

圖9 介質(zhì)均勻分布條件下不同輻照模式形成的凝固性壞死區(qū)域

圖10 介質(zhì)非均勻分布條件下不同輻照模式形成的凝固性壞死區(qū)域

如圖5 及圖6 所示，熱沉積能量主要集中于換能器焦點(diǎn)附近，溫升最明顯區(qū)域與圖2、圖3 中聲壓幅值大小的分布情況相對(duì)應(yīng)。由圖7 和圖8 可知，隨著激勵(lì)時(shí)間的增加，溫度上升幅度相對(duì)較高，可見(jiàn)激勵(lì)時(shí)間和間歇時(shí)間的變化對(duì)溫度場(chǎng)有較大影響。因此在臨床治療過(guò)程中可根據(jù)所需消融的病變組織大小選擇合適的治療參數(shù)，對(duì)所需治療體積較大的病變組織可采用稍長(zhǎng)的激勵(lì)時(shí)間消融大部分所需治療區(qū)域，再結(jié)合較長(zhǎng)的間歇時(shí)間治療模式消除小部分未消融病變組織區(qū)域，避免由于在組織中沉積過(guò)多的熱量損傷周圍健康組織。如圖9 及圖10 所示，計(jì)算了在整個(gè)治療過(guò)程結(jié)束后由于熱量沉積導(dǎo)致組織溫升后產(chǎn)生的凝固性壞死區(qū)域，在T1、T2、T3輻照模式下，介質(zhì)在均勻和非均勻分布條件下的靶組織凝固性壞死面積分別為0.759 mm2和1.578 mm2、0.513 mm2和1.145 mm2、1.169 mm2和3.179 mm2，可見(jiàn)即使在相同仿真條件下，介質(zhì)分布條件的改變對(duì)仿真模型預(yù)測(cè)凝固性壞死面積有較大的影響，因此在構(gòu)建仿真模型時(shí)應(yīng)充分考慮治療過(guò)程中的組織差異性，提高仿真模型對(duì)模擬實(shí)際治療過(guò)程的精確性和有效性。

4 結(jié)論

本文基于K-wave 仿真工具包構(gòu)建了聚焦超聲換能器輻照淺表組織的三維仿真模型，仿真模型考慮了聲傳播過(guò)程中的非線性效應(yīng)，研究介質(zhì)物理屬性均勻和非均勻的分布特性對(duì)聲場(chǎng)和溫度場(chǎng)的影響，采用有限元法結(jié)合Westervelt 方程求解換能器輻照域內(nèi)靶組織的聲場(chǎng)，得到了換能器輻照區(qū)域中聲軸面方向基波同諧波聲場(chǎng)的分布及沿聲軸線方向的聲壓幅值分布?；谒蟮玫穆晥?chǎng)分布結(jié)果，通過(guò)Pennes 生物傳熱方程求解溫度場(chǎng)，比較了3 種不同輻照模式對(duì)溫度場(chǎng)變化的影響，并在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)了換能器輻照域中的靶組織凝固性壞死面積。結(jié)果表明，相對(duì)于非均勻分布，介質(zhì)在均勻分布狀態(tài)下聚焦區(qū)域的聲壓幅值及溫升幅度都較小，從而導(dǎo)致在2 種不同介質(zhì)分布特性下預(yù)測(cè)的凝固性壞死面積也存在較大差異。此外，仿真模型對(duì)換能器激勵(lì)時(shí)間和間歇時(shí)間敏感性較高，在較短時(shí)間內(nèi)可使組織上升到所需的治療溫度，選擇合適的輻照模式可更好地控制組織凝固性壞死面積。本文建立的仿真模型對(duì)聲傳播過(guò)程和治療過(guò)程中溫度場(chǎng)的變化進(jìn)行了研究，為臨床醫(yī)師制定術(shù)前治療計(jì)劃和選擇合適的治療參數(shù)提供了參考。