消癭散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素治療痰結(jié)血瘀型甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床療效與安全性分析※

張 苗 王國玉 莊菊花 葉 穎 夏 偉 宋雅楠△

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院中心實驗室，上海 200137；2.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200137)

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床最常見的甲狀腺疾病之一，是指各種原因所導(dǎo)致的甲狀腺內(nèi)局部硬度和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變而出現(xiàn)的一個或多個組織結(jié)構(gòu)異常的團塊[1]。甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率約為19%～46%[2]，其中約有5%～15%的結(jié)節(jié)存在惡變可能[3]，應(yīng)當引起重視。對于良性甲狀腺結(jié)節(jié)，西醫(yī)常采用促甲狀腺激素抑制劑、131I、激光消融、手術(shù)切除等方法進行治療，但這些治療方法各有優(yōu)缺點，目前尚無標準的治療方案[4]。甲狀腺結(jié)節(jié)屬中醫(yī)學“癭瘤”范疇，中醫(yī)治療癭瘤歷史悠久，臨床多采用辨證施治，在改善中醫(yī)癥狀、縮小結(jié)節(jié)直徑、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面具有良好效果[5]。消癭散結(jié)方為上海市名中醫(yī)葉景華治療甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床經(jīng)驗方，取得了較好的臨床療效。我們采用消癭散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素治療痰結(jié)血瘀型甲狀腺結(jié)節(jié)50例，并與左甲狀腺素治療50例對照，觀察對結(jié)節(jié)最大徑、甲狀腺功能和中醫(yī)證候的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月上海市第七人民醫(yī)院甲乳疝外科門診治療的痰結(jié)血瘀型甲狀腺結(jié)節(jié)患者100例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男11例，女39例；年齡25～63歲，平均(46.17±10.05)歲；病程3個月～4年，平均(2.34±1.37)年。對照組50例，男12例，女38例；年齡27～62歲，平均(43.17±9.05)歲；病程3個月～3年，平均(1.79±0.62)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[6]中甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)診斷學》[7]中甲狀腺結(jié)節(jié)的痰結(jié)血瘀證的診斷標準，主癥為頸前結(jié)塊腫大、質(zhì)地堅硬、可移動、伴有不適感，次癥為胸脅滿悶、面色沉著、口唇紫暗、納呆，舌暗有瘀點，苔白膩，脈弦。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②依從性好，遵醫(yī)囑按時按量用藥；③知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①伴有甲狀腺腫瘤、甲狀腺功能亢進等其他甲狀腺病變；②伴有嚴重肝、腎、心、腦等重要臟器或其他系統(tǒng)疾病者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對本次治療藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國藥準字H20000286)，起始劑量25 μg，每日1次晨起空腹口服，持續(xù)用藥3個月，每個月進行1次甲狀腺功能復(fù)查，并根據(jù)甲狀腺功能指標變化增加或減少左甲狀腺素鈉片用量，劑量維持在12.5～50 μg之間，以確?；颊叩募谞钕俟δ苤笜司S持在正常范圍內(nèi)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加消癭散結(jié)方。藥物組成：丹參30 g，柴胡6 g，制香附10 g，青皮10 g，陳皮10 g，制半夏10 g，貓爪草15 g，夏枯草10 g，莪術(shù)10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。持續(xù)用藥3個月。

1.4 觀察指標及方法 ①2組治療前后采用彩色多普勒檢測甲狀腺最大結(jié)節(jié)的最大直徑。②甲狀腺功能指標：2組治療前后檢測血清中游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平。③中醫(yī)證候評分：比較2組治療前后的中醫(yī)證候評分變化，包括喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大、咽中有異物感、頸前部悶脹感、胸脅竄痛、喜嘆息、胸悶、納差、急躁易怒等，根據(jù)癥狀輕重進行評分，其中無癥狀記0分，輕度記1分，中度記2分，重度記3分。④不良反應(yīng)情況：檢測2組治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，觀察2組用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 療效標準 治療結(jié)束后，根據(jù)甲狀腺超聲檢查結(jié)果進行療效評估。痊愈：甲狀腺結(jié)節(jié)消失；顯效：最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑縮小≥50%；有效：30%≤最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑縮小<50%；無效：最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑縮小<30%?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后最大結(jié)節(jié)最大直徑比較 2組治療后最大結(jié)節(jié)最大直徑均較本組治療前減小(P<0.05)，且治療組治療前后差值大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后最大結(jié)節(jié)最大直徑比較

2.2 2組治療前后FT3、FT4、TSH比較 2組治療后FT3、FT4、TSH與本組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且2組治療前后各項差值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后FT3、FT4、TSH比較

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療組治療后中醫(yī)證候評分較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療前后差值高于對照組(P<0.05)。對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.4 2組臨床療效比較 治療組總有效率76.0%(38/50)，對照組總有效率56.0%(28/50)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查結(jié)果均無異常，且均未發(fā)生皮膚過敏、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)是常見的甲狀腺疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，與碘攝入量、放射性接觸史、自身免疫、遺傳、精神心理等多種因素有關(guān)。機體在各種因素的共同作用下，甲狀腺激素分泌量下降，且通過負反饋調(diào)節(jié)機制導(dǎo)致垂體分泌的TSH增多，刺激甲狀腺細胞增殖形成結(jié)節(jié)，并引起濾泡結(jié)構(gòu)、大小、功能異常，繼而影響患者生活質(zhì)量[9]。有研究認為，甲狀腺結(jié)節(jié)多為良性，無需特殊干預(yù)，但該病影響美觀，且有惡性風險，因此患者有臨床治療需求[10]。目前西醫(yī)多采用甲狀腺激素抑制治療，如左甲狀腺素，其作用機制為補充外源性左旋甲狀腺素，抑制內(nèi)源性TSH的分泌，從而抑制TSH對腺體組織的刺激，達到遏制甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)展、預(yù)防新結(jié)節(jié)出現(xiàn)的效果[11]。該治療方法雖有一定療效，但仍有部分患者療效不理想[10]。

甲狀腺結(jié)節(jié)屬中醫(yī)“癭瘤”，“癭”首見于《莊子·德允符》[12]?！夺t(yī)宗金鑒·癭瘤》基于歷代醫(yī)家認識提出“癭者，如纓絡(luò)之狀；瘤者，隨氣留住，故有是名也。多外因六邪，榮衛(wèi)氣血凝郁；內(nèi)因七情，憂恚怒氣，濕痰瘀滯，山風水氣而成，皆不痛癢”，將其病因歸納為六淫外邪、情志內(nèi)傷、地域環(huán)境三個方面[13]。《外科正宗·癭瘤論》曰“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”，說明氣郁、痰凝、血瘀是其主要病機，與《血證論》中“痰濁、氣滯、血瘀相互搏結(jié)于喉嚨形成腫塊，遂成本病”一致[14]。因此，多數(shù)中醫(yī)學者認為甲狀腺結(jié)節(jié)的治療應(yīng)著眼于理氣解郁、化痰散結(jié)、活血化瘀[15]。

消癭散結(jié)方是上海市名中醫(yī)葉景華的臨床經(jīng)驗方，由丹參、柴胡、制香附、青皮、陳皮、制半夏、貓爪草、夏枯草、莪術(shù)組成。方中以丹參和柴胡為君藥，丹參活血化瘀，柴胡疏肝解郁；氣為血之帥，氣行則血行，方中臣藥制香附疏肝理氣，青皮、陳皮理氣健脾、除濕化痰；陽化氣、陰成形，方中制半夏辛溫、燥濕化痰，貓爪草、夏枯草軟堅消癭、化痰散結(jié)，莪術(shù)協(xié)助君藥活血化瘀，此四味共為佐使藥，聯(lián)合運用，可輔助君臣藥活血化瘀、理氣健脾、燥濕化痰。眾藥聯(lián)用，共奏理氣解郁、化痰散結(jié)、活血化瘀、消癭散結(jié)之功效。

有學者通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對甲狀腺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律進行分析，并列出了治療甲狀腺結(jié)節(jié)的處方中出現(xiàn)頻次大于30次的藥物[16]。而本研究消癭散結(jié)方中的9味中藥，除了貓抓草，其余8味藥材的使用頻次均大于30次。同時，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參制劑在治療冠心病時會升高患者甲狀腺激素水平，丹參中含有的醌類和酚類成分能夠影響細胞的甲狀腺激素信號通路，該通路與甲狀腺功能及甲狀腺癌密切相關(guān)[17]；陳皮中的活性成分也被發(fā)現(xiàn)能夠影響甲狀腺激素通路[18]；柴胡能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)與體液系統(tǒng)，可改善抑郁情緒，具有一定的中樞神經(jīng)抑制作用[19-20]，這與甲狀腺結(jié)節(jié)“情志內(nèi)傷”的病因和“理氣解郁”的治療原則相對應(yīng)。夏枯草也是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的常用藥物，具有抗炎、抗增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡等作用，各代醫(yī)家均善用夏枯草治療癭病[21-22]；消癭散結(jié)方中的貓爪草具有清熱解毒、改善病灶周圍血液循環(huán)、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能的作用[23]；貓爪草多糖在體外可促進巨噬細胞增殖，誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6而發(fā)揮殺傷微生物感染細胞和腫瘤細胞的作用[24]。上述研究成果可以看出，從藥理作用上講，消癭散結(jié)方中的多味藥材對甲狀腺疾病的治療具有一定優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，與單用左甲狀腺素鈉治療相比，聯(lián)用消癭散結(jié)方的患者最大結(jié)節(jié)最大直徑縮小幅度更大(P<0.05)，中醫(yī)證候得到明顯改善(P<0.05)，且治療總有效率高于對照組(P<0.05)，說明消癭散結(jié)方具有很好的臨床應(yīng)用價值。但是，2組治療后FT3、FT4、TSH指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，原因可能是消癭散結(jié)方對甲狀腺結(jié)節(jié)的治療是基于患者整體的調(diào)節(jié)，而非單單針對甲狀腺功能的改善。

綜上所述，對于痰結(jié)血瘀型甲狀腺結(jié)節(jié)，聯(lián)合應(yīng)用左甲狀腺素和消癭散結(jié)方治療，能夠有效縮小結(jié)節(jié)體積，緩解中醫(yī)癥狀，改善治療效果，且無明顯不良反應(yīng)，安全性好，有較高的臨床應(yīng)用價值。