移植腎集合管癌2例臨床病理特征分析

邱 潁，賀慧穎，劉麗麗，譚 曉，齊曉杰，陳 達(dá)，張乃春

腎移植是終末期腎病患者的有效治療手段，隨著我國(guó)器官移植水平的提高以及更有效的免疫抑制藥物的應(yīng)用，腎移植受者的存活時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，但腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)，成為影響腎移植受者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率的重要因素之一。目前，移植腎惡性腫瘤的發(fā)生以尿路上皮癌最為常見，其中集合管癌(collecting duct carcinoma,CDC)的發(fā)生極為罕見，其具有侵襲性高、預(yù)后差的特點(diǎn)。本文收集2例移植腎CDC探討其臨床病理特征、診斷及鑒別診斷，以提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2007年7月～2021年12月山東省臨沂市人民醫(yī)院腎細(xì)胞癌1 525例，其中CDC 6例，占0.39%，年齡46～64歲，男女比為1 ∶1。發(fā)生于移植腎的CDC有2例，在腎細(xì)胞癌中占0.13%，患者均為女性，病變位于左、右側(cè)腎各1例，年齡48～57歲，平均52.5歲。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，分別行HE常規(guī)和免疫組化HRP-Multimer法染色。免疫組化染色采用全自動(dòng)系統(tǒng)(Ventana Medical Systems)進(jìn)行，抗體FH由北京大學(xué)第三醫(yī)院賀慧穎教授惠贈(zèng)，PAX-8、CK19、INI-1、OCT3/4、SDHB、CK7、CKH、vimentin、CAIX、CK20、p63、S-100P、GATA-3、TFE3、CD117、ALK、Ki-67，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。切片由兩位病理醫(yī)師復(fù)閱，參考WHO(2016)泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類中腎CDC的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)本組1例患者有高血壓病史25年，因“慢性腎功能衰竭(尿毒癥期)”行腎移植，術(shù)后5年；另1例患者因“慢性腎功能衰竭(尿毒癥期)”行腎移植，術(shù)后4年半；主要臨床表現(xiàn)均為血尿、腰痛、發(fā)熱、腎功能異常、腹部腫塊等；2例均行根治性腎切除術(shù)，術(shù)后未行免疫治療、放化療及靶向治療等。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫物中央位于腎髓質(zhì)，最大徑4～7 cm，邊界不規(guī)則，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局灶累及腎皮質(zhì)、腎周脂肪及腎竇等組織，切面灰白色，部分區(qū)域灰褐色，質(zhì)脆，局部伴出血和壞死。

2.2.2鏡檢 鏡下見腫瘤向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊界不清。癌細(xì)胞排列形式多樣，主要呈腺管狀或條索狀結(jié)構(gòu)(圖1A、B)，局部見乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖1C)，小管被覆單層立方上皮或柱狀上皮，部分呈鞋釘樣(圖1D)。間質(zhì)反應(yīng)性增生明顯并伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見大片腫瘤性壞死。癌細(xì)胞異型顯著，呈立方狀或鞋釘樣，胞質(zhì)嗜酸，胞核深染，多形性明顯，易見核仁及核分裂象。

2.2.3免疫表型 癌細(xì)胞PAX-8(圖2A)、CK19(圖2B)、FH(圖2C)、INI-1(圖2D)、SDHB均陽(yáng)性，CK7、CKH、vimentin和CAIX不同程度陽(yáng)性，CK20、p63、S-100P、GATA-3、TFE3、OCT3/4、CD117、ALK均陰性，Ki-67平均增殖指數(shù)為70%。

2.3 隨訪2例患者均獲得隨訪，生存時(shí)間分別為14天和10個(gè)月，1例患者因術(shù)后全身衰竭死亡，另1例患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。

3 討論

隨著腎移植受者存活時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生日漸受到關(guān)注。目前，有關(guān)移植腎CDC的報(bào)道極少。2018年，Dao等[1]報(bào)道1例異體腎胰移植受體中BK病毒相關(guān)的移植腎CDC。CDC是一種臨床罕見的腎細(xì)胞癌亞型，由Fleming和Lewi于1986年首次描述其為一種獨(dú)立的腎細(xì)胞癌病理類型[2]。WHO(2016)泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類：CDC占腎臟腫瘤的1%～2%，男女比為2 ∶1，發(fā)病年齡13～85歲，中位年齡43～63歲[3]。移植腎惡性腫瘤的發(fā)生以尿路上皮癌最為常見[4]，CDC的發(fā)生極為罕見。本組收集腎細(xì)胞癌1 525例，CDC有6例，占0.39%；其中發(fā)生于移植腎的CDC有2例，占腎細(xì)胞癌的0.13%，患者均為女性，病變位于左右側(cè)腎各1例，年齡48～57歲。

腎移植受者的移植腎發(fā)生CDC臨床表現(xiàn)與普通人群發(fā)生CDC相似，主要為肉眼血尿、腰痛、發(fā)熱、腎功能異常、腹部腫塊等非特異性臨床癥狀，診療時(shí)應(yīng)予以重視。

本組移植腎CDC腫瘤肉眼觀察及病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)符合既往相關(guān)研究。腫瘤肉眼可見瘤體中央位于腎髓質(zhì)，邊界不規(guī)則，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局灶累及腎皮質(zhì)、腎周脂肪及腎竇等組織，切面灰白、灰褐色，質(zhì)脆，局部伴出血和壞死。鏡下見腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊界不清；癌細(xì)胞排列呈腺管狀、條索狀或乳頭狀，間質(zhì)反應(yīng)性增生明顯，可見伴淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。癌細(xì)胞高度異型，呈立方狀或鞋釘樣，胞質(zhì)嗜酸，胞核深染，多形性明顯，易見核仁及核分裂象。

文獻(xiàn)報(bào)道CDC缺乏特異性的免疫組化標(biāo)記，需聯(lián)合多種抗體進(jìn)行綜合判斷[5]。與既往相關(guān)報(bào)道一致，本組病例也顯示CDC的免疫組化表達(dá)譜較廣，癌細(xì)胞PAX-8、FH、CK19、INI-1、SDHB均陽(yáng)性，CK7、CKH、vimentin和CAIX不同程度陽(yáng)性，Ki-67平均增殖指數(shù)為70%。

鑒別診斷：(1)浸潤(rùn)性尿路上皮癌：尿路上皮癌與腎CDC的術(shù)后輔助治療手段及預(yù)后均不相同，將兩者進(jìn)行明確區(qū)分非常重要。鑒別時(shí)需認(rèn)真關(guān)注臨床信息，進(jìn)行充分細(xì)致的檢查，鏡下注意觀察腎盂、腎盞黏膜上皮的增生情況，當(dāng)腫瘤出現(xiàn)大的巢團(tuán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)應(yīng)排除尿路上皮癌的可能。文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]在形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上，僅表達(dá)PAX-8或不表達(dá)GATA3及p63，均不能完全除外尿路上皮癌的可能，需用一組免疫組化標(biāo)記PAX-8、CK19、CK7、CKH、CK20、p63、S-100P、GATA-3進(jìn)行鑒別，尿路上皮癌通常表達(dá)CK7、GATA-3、p63及S-100P，部分病例表達(dá)CK20，而CDC通常表達(dá)PAX-8、CK19，不表達(dá)CK20、GATA-3、p63、S-100P，不同程度表達(dá)CK7及CKH。(2)高級(jí)別乳頭狀腎細(xì)胞癌：是一種起源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，多位于腎皮質(zhì)，呈膨脹性生長(zhǎng)。形態(tài)上以乳頭狀或小管乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，常伴泡沫狀巨噬細(xì)胞聚集，偶可見沙礫體，腫瘤間質(zhì)內(nèi)無明顯促纖維結(jié)締組織增生反應(yīng)及明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。分子遺傳學(xué)常出現(xiàn)7號(hào)和17號(hào)染色體呈三倍體或四倍體，以及Y染色體缺失。(3)延胡索酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌：常表現(xiàn)為乳頭狀、管囊狀、篩網(wǎng)狀、管狀、乳頭狀等多種結(jié)構(gòu)混合存在，癌細(xì)胞可見大而明顯的核仁；免疫組化標(biāo)記FH失表達(dá)和FH基因突變檢測(cè)，有助于明確診斷[7]。(4)腎髓質(zhì)癌或伴腎髓質(zhì)癌樣特征的癌：常發(fā)生于年輕非洲裔美國(guó)人，位于腎髓質(zhì)，生長(zhǎng)迅速，幾乎均伴鐮狀紅細(xì)胞貧血，腫瘤間質(zhì)中特征性的鐮狀紅細(xì)胞有助于診斷。分子遺傳學(xué)表現(xiàn)為INI-1基因失活，免疫組化標(biāo)記INI-1蛋白失表達(dá)。此外，干細(xì)胞標(biāo)記OCT3/4的表達(dá)也有助于診斷。(5)轉(zhuǎn)移性癌：多種器官和組織的腫瘤均可轉(zhuǎn)移到腎，較常見的是來自肺、乳腺、胃腸道、胰腺、甲狀腺和皮膚等部位惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移[8]，臨床病史及免疫組化標(biāo)記有一定的診斷價(jià)值。

①A①B①C①D②A②B②C②D

移植腎CDC侵襲性高，生長(zhǎng)迅速，預(yù)后差。目前，最有效的治療方法是以手術(shù)為主的綜合治療[9]。因此，早診斷、早治療是提高患者生存率的關(guān)鍵，在定期隨訪預(yù)防排斥反應(yīng)的同時(shí)，應(yīng)充分重視腫瘤的早期診治。