化生性胸腺瘤5例臨床病理分析

謝樹淮，出樹強(qiáng)，陳瑋姍，晉 龍，黃種心

化生性胸腺瘤(metaplastic thymoma, MT)是一種罕見的胸腺雙相性腫瘤，具有特殊的病理形態(tài)學(xué)特征[1]。該病名稱眾多，同義詞有肉瘤樣間質(zhì)型胸腺瘤[2]、低度惡性胸腺瘤、雙相型胸腺瘤、低級(jí)別化生性癌[3]等。MT臨床罕見，國內(nèi)外報(bào)道約70余例[4]，多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，臨床和病理醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足。本文著重探討MT的發(fā)病機(jī)制、臨床病理學(xué)特征、診斷和鑒別診斷等，以提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010年1月～2022年3月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、福建省立醫(yī)院收治的5例MT標(biāo)本，其中女性3例，男性2例；年齡35～58歲，平均48歲；腫瘤最大徑3.2～9.0 cm。另收集5例患者的臨床資料、影像學(xué)圖像及隨訪。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE染色。免疫組化采用EnVision法染色，DAB顯色，蘇木精復(fù)染。一抗Ki-67、CKpan、CK19、p40、p63、EMA、vimentin、CD20、CD5、CD117、TDT抗體，均購自福州邁新公司。FISH檢測(cè)腫瘤YAP1與MAML2基因是否存在融合，探針試劑為YAP1/MAML2融合基因t(11；11)，購自廣州安必平公司。HE及免疫組化切片染色，均由兩位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)本組5例MT患者中1例因胸痛1個(gè)月余就診，另4例無明顯不適。4例發(fā)生于前縱隔，CT檢查腫物境界清晰，考慮為胸腺瘤，行全胸腺切除術(shù)；另1例發(fā)生于甲狀腺，彩超見鈣化，考慮甲狀腺癌可能，行腫物完整切除術(shù)。術(shù)后隨訪9～118個(gè)月，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移(表1)。

表1 5例化生性胸腺瘤的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 5例腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，圓形或橢圓形，邊界清楚，其中2例可見包膜。腫瘤最大徑3.2～9.0 cm，切面呈均質(zhì)狀、實(shí)性，灰白、灰黃色(圖1)。

2.2.2鏡檢 腫瘤界限清晰，2例可見薄層纖維性包膜，鏡下均顯示雙相性結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，由巢團(tuán)狀相互吻合的上皮細(xì)胞島與束狀排列的梭形細(xì)胞組成(圖2)，兩種成分部分相互移行，部分分界清楚(圖3)。上皮細(xì)胞呈多角形或卵圓形，胞質(zhì)較豐富、嗜酸性，細(xì)胞核圓形、卵圓形，核溝、核內(nèi)包涵體易見，小核仁較明顯，輕度異型性(圖4)，核分裂象罕見，其中3例見巨核細(xì)胞。梭形細(xì)胞與纖維母細(xì)胞相似，細(xì)胞大小較一致，胞質(zhì)較豐富、淡染，胞核長(zhǎng)梭形或胖梭形，染色質(zhì)細(xì)膩，可見小核仁，核分裂象罕見；腫瘤背景中見少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其中3例間質(zhì)中見鈣化小體(圖5)。

2.3 免疫表型本組Ki-67增殖指數(shù)為3%～8%，其中上皮細(xì)胞：CKpan(圖6)、CK19、p40(圖7)、p63均呈彌漫強(qiáng)陽性；EMA(圖8)有3例呈中等陽性，2例呈弱陽性；3例vimentin呈弱陽性。梭形細(xì)胞：vimentin均呈彌漫強(qiáng)陽性，EMA均呈弱陽性，4例CKpan和CK19呈局灶弱陽性，p40、p63均呈陰性。上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞CD20、CD5、CD117、TDT均陰性。腫瘤背景淋巴細(xì)胞CD5和CD20部分呈陽性，TDT呈陰性。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 FISH檢測(cè)本組5例患者行FISH檢測(cè)，有4例出現(xiàn)YAP1-MAML2基因融合。

3 討論

MT于1997年由Suster等[2]首次報(bào)道，并命名為“肉瘤樣間質(zhì)型胸腺瘤”。WHO(2004)胸腺腫瘤分類[5]將其更名為MT，由于其生物學(xué)行為尚不明確，因此將ICD-O編碼設(shè)置為/1。但隨著研究的深入，Yoneda等[3]發(fā)現(xiàn)1例MT患者于術(shù)后14個(gè)月復(fù)發(fā)，并于6年后死亡。同時(shí)，另有2例MT進(jìn)展為肉瘤樣癌的報(bào)道[6]。學(xué)者認(rèn)為其具有低度惡性生物學(xué)行為，WHO(2015)胸腺腫瘤分類[7]將其ICD-O編碼修改為/3。由于臨床MT極少見，其發(fā)病機(jī)制經(jīng)歷了較長(zhǎng)的研究過程。近年，Vivero等[8]分析8例MT患者發(fā)現(xiàn)其中6例有YAP1-MAML2基因融合。Zhao等[9]在MT研究中同樣發(fā)現(xiàn)(13/17，76.5%)患者有YAP1-MAML2基因融合。YAP1-MAML2基因融合產(chǎn)生一種融合蛋白，通過TEAD1依賴的機(jī)制產(chǎn)生YAP1相關(guān)的轉(zhuǎn)錄信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。本組患者(4/5，80%)FISH檢測(cè)有YAP1-MAML2基因融合，與文獻(xiàn)報(bào)道相符；其中有1例未檢測(cè)出該基因改變，可能與該例蠟塊保存年限過長(zhǎng)相關(guān)，但不除外存在其他分子水平的改變。因此，YAP1-MAML2基因融合很有可能是MT的一種常見發(fā)病機(jī)制，由于病例數(shù)較少仍需進(jìn)一步分析。

3.1 臨床特點(diǎn)MT年齡分布廣泛，多見于中年人，中位年齡約50歲，女性稍多見；主要發(fā)生于前縱隔，縱隔外罕見報(bào)道。多數(shù)患者臨床無癥狀，常為偶然發(fā)現(xiàn)，僅個(gè)別出現(xiàn)重癥肌無力[11]。CT檢查腫物呈圓形或類圓形界限清楚的實(shí)性腫塊，但無特異性。本組5例患者中女性3例，平均發(fā)病年齡48歲，除1例因胸痛就診，其余病例均為體檢偶然發(fā)現(xiàn)。MT多發(fā)于縱隔，文獻(xiàn)中僅報(bào)道1例發(fā)生于甲狀腺[12]，該部位MT可能起源于甲狀腺內(nèi)殘留的胸腺組織或第三鰓囊。本組例1發(fā)生于罕見的縱隔外甲狀腺組織中，其發(fā)病年齡、癥狀等臨床特點(diǎn)并無特殊。

3.2 組織學(xué)特點(diǎn)腫瘤界限清楚或有包膜，切面均勻、實(shí)性，質(zhì)地中等，呈灰白、灰黃色。腫瘤最大徑1.5～24.0 cm[13]。鏡下腫瘤境界清楚，偶可侵犯周圍組織，腫瘤顯示典型雙相分化特點(diǎn)，上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞交錯(cuò)分布并相互移行。上皮細(xì)胞呈巢團(tuán)狀分布并互相吻合，細(xì)胞呈多角形、卵圓形或胖梭形，胞質(zhì)較豐富、嗜酸性，細(xì)胞核呈卵圓形，部分呈空泡狀，核仁小而明顯，或有核溝、核內(nèi)包涵體，細(xì)胞異型性小或有輕度異型，通常無核分裂。梭形細(xì)胞呈溫和、細(xì)長(zhǎng)的纖維母細(xì)胞樣，核分裂不活躍，呈短束狀或車輻狀排列，被少量疏松結(jié)締組織和膠原纖維分隔。間質(zhì)淋巴細(xì)胞較少，可見少量鈣化灶。MT的兩種成分在腫瘤的不同區(qū)域或不同病例之間變化較大，部分區(qū)域僅見上皮細(xì)胞，部分區(qū)域僅見梭形細(xì)胞。本組2例術(shù)中冷凍切片僅顯示梭形細(xì)胞成分，而未見雙相結(jié)構(gòu)。因此，誤診為神經(jīng)源性腫瘤和A型胸腺瘤。本組發(fā)生于甲狀腺中的MT，其組織學(xué)形態(tài)并無特殊。

3.3 免疫表型MT呈雙相分化，上皮島通常CKpan、CK19、p40和p63均陽性，EMA呈不同程度陽性，vimentin陰性。梭形細(xì)胞通常vimentin、CKpan、EMA呈不同程度陽性，CK19、p40、p63均陰性。這兩種成分CD5、CD20、CD117、CD34均陰性，腫瘤Ki-67增殖指數(shù)較低，通常<5%。間質(zhì)淋巴細(xì)胞CD3、CD5、CD20等成熟B/T細(xì)胞標(biāo)志物陽性，TDT陰性。MT兩種成分中EMA及CKpan等上皮標(biāo)志物均不同程度陽性，提示上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞均為腫瘤成分，而梭形細(xì)胞可能是由上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而來。本組患者免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

3.4 鑒別診斷

3.4.1胸腺肉瘤樣癌(癌肉瘤) 該腫瘤高度惡性，無包膜，邊界不清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式，鏡下可見上皮樣和梭形細(xì)胞區(qū)緊密混合，兩種成分異型性均明顯，核分裂象多見，常伴大片凝固性壞死。MT雖由上皮和梭形細(xì)胞兩種成分組成，但腫瘤邊界清楚，鏡下腫瘤細(xì)胞異型性小，罕見核分裂象及壞死。因此，通過肉眼觀察及鏡下形態(tài)可區(qū)分兩者。

3.4.2A型胸腺瘤 MT鏡下由上皮島及溫和的梭形細(xì)胞組成的雙相性結(jié)構(gòu)，當(dāng)MT以梭形細(xì)胞成分為主時(shí)易誤診為A型胸腺瘤。后者由梭形或卵圓形細(xì)胞組成的單相性結(jié)構(gòu)，鏡下呈分葉狀生長(zhǎng)模式，梭形細(xì)胞常形成囊腔樣、腺樣或菊形團(tuán)等結(jié)構(gòu)。免疫表型可鑒別兩者，A型胸腺瘤梭形細(xì)胞通常CK和CD20強(qiáng)陽性，vimentin陰性，而MT則相反。

3.4.3AB型胸腺瘤 該腫瘤呈分葉狀生長(zhǎng)模式，鏡下由淋巴細(xì)胞較少的A型胸腺瘤和富含淋巴細(xì)胞的B型胸腺瘤混合構(gòu)成。免疫組化標(biāo)記A型區(qū)梭形上皮細(xì)胞CK和CD20均陽性，B型區(qū)背景淋巴細(xì)胞TDT、CD99、CD1a均陽性，可資鑒別。

3.5 治療與預(yù)后手術(shù)切除是MT的主要治療手段[14]，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MT經(jīng)手術(shù)完整切除后預(yù)后較好，鮮有復(fù)發(fā)病例的報(bào)道[3]。有研究發(fā)現(xiàn)[15]MT預(yù)后與腫瘤的臨床分期、手術(shù)切除的完整性等因素相關(guān)，其5年生存率根據(jù)Masaoka分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：Ⅰ期為88%，Ⅱ期為71%，Ⅲ期為45.3%，Ⅳ期為37.9%。本組患者M(jìn)asaoka分期Ⅰ期3例，Ⅱ期2例，其中4例行胸腺完整切除術(shù)，另1例行甲狀腺腫物完整切除術(shù)，術(shù)后未行其余輔助治療，隨訪9～118個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。