脂肪乳注射劑生產(chǎn)工藝及工程設(shè)計要點探討

王 亮

（上海奧星制藥技術(shù)裝備有限公司，河北石家莊 050000）

0 引言

脂肪乳劑是近年發(fā)展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經(jīng)濟價值，按照臨床用途分為營養(yǎng)型脂肪乳和載藥型脂肪乳，是以植物油、磷脂乳化劑、等滲劑和注射用水等制成的穩(wěn)定的水包油型乳劑。脂肪乳的粒徑小且分布均勻，穩(wěn)定性好，具有一定的靶向性[1]，已成為提高藥物療效的重要制劑研究方向，被大量應(yīng)用于靜脈注射[2]。

脂肪乳的劑型主要有水針和大容量注射劑兩種，《中國藥典》2010版規(guī)定，乳狀液型注射液應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離，不得用于椎管注射，靜脈用注射液中乳滴粒度90%應(yīng)在1 μm以下，不得有大于5 μm的乳滴；《美國藥典》規(guī)定，乳滴粒徑大于5 μm的比例不超過0.05%。根據(jù)產(chǎn)品特性來看，常規(guī)的脂肪乳劑不能通過除菌過濾來實現(xiàn)產(chǎn)品的無菌，在生產(chǎn)過程中的微生物控制比較關(guān)鍵。

脂肪乳的經(jīng)典處方已經(jīng)公開，但實踐證明，按照公開的處方，僅通過工藝方面的優(yōu)化，難以得到穩(wěn)定的脂肪乳劑，普遍還存在一些問題，如物理穩(wěn)定性差、易產(chǎn)生聚集及絮凝等現(xiàn)象。隨著對脂肪乳注射劑研究的不斷深入以及輔料和制劑設(shè)備的不斷發(fā)展，未來應(yīng)重點關(guān)注工程設(shè)計中的相關(guān)細(xì)節(jié)，完善脂肪乳生產(chǎn)工藝。

1 脂肪乳注射劑生產(chǎn)工藝路線探討

1.1 典型脂肪乳注射劑生產(chǎn)工藝路線

如圖1所示，脂肪乳注射劑配制系統(tǒng)應(yīng)由水相罐、油相罐、初乳罐、周轉(zhuǎn)罐、成品罐、過濾器、管道及乳化系統(tǒng)、均質(zhì)機、換熱器等主要設(shè)備組成。按照工藝流程可以分為初乳準(zhǔn)備、均質(zhì)工藝和灌裝工序。

圖1 脂肪乳注射劑生產(chǎn)路線圖

乳化工藝：水相和油相按照一定比例進(jìn)入管線式乳化機進(jìn)行乳化，管線式乳化機出料至乳化罐，同時乳化罐可配備罐內(nèi)高剪切設(shè)備，進(jìn)行進(jìn)一步的乳化操作，初乳罐的物料可以通過管線回到乳化機的進(jìn)口，實現(xiàn)物料的多次乳化，乳化次數(shù)根據(jù)產(chǎn)品特性和取樣結(jié)果確定。

均質(zhì)工藝：樣品經(jīng)取樣檢測確認(rèn)乳化合格后，初乳罐內(nèi)的初乳液通過管線進(jìn)入高壓均質(zhì)機進(jìn)行均質(zhì)操作，均質(zhì)機出口管線可以去到兩個不同的周轉(zhuǎn)罐，初次均質(zhì)的物料通過均質(zhì)機進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1，然后通過周轉(zhuǎn)罐罐底的管路再回到均質(zhì)機的進(jìn)口進(jìn)行第二遍均質(zhì)，二次均質(zhì)的物料進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐2，待周轉(zhuǎn)罐1的物料全部進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐2時，即完成兩遍的均質(zhì)。周轉(zhuǎn)罐2罐底的管路也可以回到均質(zhì)機的進(jìn)口進(jìn)行第三遍均質(zhì)，均質(zhì)液進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1，通過兩個周轉(zhuǎn)罐的循環(huán)，可實現(xiàn)物料的多次均質(zhì)，均質(zhì)次數(shù)跟產(chǎn)品特性及生產(chǎn)設(shè)備性能有關(guān)，均質(zhì)完成后進(jìn)入成品罐，灌裝待用。

1.2 乳化工藝設(shè)計

水相和油相按照一定的比例進(jìn)入管線式乳化機（或初乳罐），通過合理設(shè)計保證溶解在油相中的營養(yǎng)物質(zhì)和藥物能夠最大程度得到利用，盡可能減少油相罐及管道中油的殘留，并做到乳化產(chǎn)品粒徑分布盡量窄，為下一環(huán)節(jié)均質(zhì)操作創(chuàng)造良好的條件。儲罐的選型、油相和水相按照特定比例進(jìn)料的設(shè)計、管線式乳化機及油相罐高剪切設(shè)備的選型、油相和水相乳化方式的設(shè)計、乳化循環(huán)方式的選擇等均為乳化階段的關(guān)鍵技術(shù)。

乳化工藝流程如下：油相和水相準(zhǔn)備完成及各輔助條件具備后，水相罐底閥、管路閥打開，水相蠕動泵（或氣動比例調(diào)節(jié)閥）啟動，排氣，管線式剪切機啟動，水相經(jīng)管線式剪切機進(jìn)入初乳罐。運行×s后，油相罐底閥、管路閥打開，蠕動泵啟動，調(diào)整水相蠕動泵（或氣動比例調(diào)節(jié)閥）、油相蠕動泵，使水相+油相流速與管線式剪切機流速匹配，乳化開始?？刂迫榛俣?，油相略快于水相，油相加完后，油相蠕動泵停止工作，相關(guān)閥門關(guān)閉。待水相加完后，初乳罐底閥、管路閥打開，同時水相罐底閥、管路閥、水相蠕動泵（或氣動比例調(diào)節(jié)閥）關(guān)閉。物料在初乳罐內(nèi)通過管線式剪切機自循環(huán)，× min后，管線式剪切機關(guān)閉，初乳罐底閥、管路閥關(guān)閉。

1.3 均質(zhì)工藝設(shè)計

均質(zhì)階段，經(jīng)取樣檢測合格的初乳液通過高壓均質(zhì)機循環(huán)均質(zhì)，得到粒徑分布均一性好的脂肪乳注射劑產(chǎn)品。合理的均質(zhì)循環(huán)工藝設(shè)計、高壓均質(zhì)機的選擇及必要的保護(hù)措施、過濾器的選擇、避免破乳產(chǎn)生的措施、較少不同均質(zhì)次數(shù)產(chǎn)品的混合、豐富的相關(guān)產(chǎn)品的調(diào)試經(jīng)驗等為均質(zhì)過程的關(guān)鍵技術(shù)。

均質(zhì)工藝流程如下：假定物料在初乳罐內(nèi)，初乳罐底閥、管路閥打開，均質(zhì)泵啟動，排氣，× min后均質(zhì)泵運行平穩(wěn)，均質(zhì)機啟動，運行平穩(wěn)后，手動升均質(zhì)機壓力至××× bar。升壓完成后開始第一次低壓均質(zhì)，閥門切換，物料由初乳罐經(jīng)均質(zhì)機進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1。第一次均質(zhì)完成后，閥門切換，物料在周轉(zhuǎn)罐1經(jīng)均質(zhì)機自循環(huán)，二次升均質(zhì)機壓力至×××bar。升壓完成后，閥門切換，物料由周轉(zhuǎn)罐1底流出進(jìn)入均質(zhì)機均質(zhì)后進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐2。周轉(zhuǎn)罐1即將均質(zhì)完、剩余物料為×kg時，閥門切換，剩余物料在周轉(zhuǎn)罐1經(jīng)均質(zhì)機自循環(huán)。×min后，閥門切換，物料由周轉(zhuǎn)罐2底流出進(jìn)入均質(zhì)機均質(zhì)后進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1。如此類推，物料在周轉(zhuǎn)罐1和周轉(zhuǎn)罐2完成×次高壓均質(zhì)。假定高壓均質(zhì)完成后物料在周轉(zhuǎn)罐2內(nèi)，物料經(jīng)均質(zhì)機在周轉(zhuǎn)罐2內(nèi)循環(huán)，手動降低壓力至×××bar。降壓完成后，閥門切換，物料由周轉(zhuǎn)罐2底流出進(jìn)入均質(zhì)機均質(zhì)后進(jìn)入成品罐。物料即將均質(zhì)完、剩余物料為×kg時，閥門切換，剩余物料在周轉(zhuǎn)罐2內(nèi)自循環(huán)，手動降低均質(zhì)機壓力至零，停運均質(zhì)機，停運均質(zhì)泵，關(guān)閉閥門，均質(zhì)完成。

2 脂肪乳注射劑工程設(shè)計要點探討

生產(chǎn)工藝的工程設(shè)計，關(guān)鍵設(shè)備、儀器儀表等的選型，正確的安裝方式，豐富的調(diào)試經(jīng)驗等細(xì)節(jié)問題均能決定脂肪乳產(chǎn)品生產(chǎn)的成敗。

2.1 主要設(shè)備選型及注意事項

2.1.1 管線式乳化機

管線式乳化機主要結(jié)構(gòu)是定子和轉(zhuǎn)子系統(tǒng)，將一個相或多個相高效、快速、均勻地分布到另一個連續(xù)相中，轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的高切線速度和高頻機械效應(yīng)帶來的強勁動能，使物料在定、轉(zhuǎn)子狹窄的間隙中受到強烈的機械及液力剪切、離心擠壓、液層摩擦、撞擊撕裂和湍流等綜合作用，從而使不相溶的固相、液相等瞬間均勻精細(xì)地分散乳化，經(jīng)過高頻的循環(huán)往復(fù)，最終得到相對穩(wěn)定的較高品質(zhì)產(chǎn)品。物料從進(jìn)料口進(jìn)入，經(jīng)高速剪切后，從出料口出來，可以連續(xù)操作，也可用于循環(huán)往復(fù)式工藝過程，與不銹鋼管路連接時建議采用衛(wèi)生級軟管，具有柔性，便于對位，可減少系統(tǒng)振動的影響。

可根據(jù)不同的工藝要求配置多級定轉(zhuǎn)子組合和復(fù)合式結(jié)構(gòu)。通常選擇三級定轉(zhuǎn)子結(jié)構(gòu)，由于工作腔體內(nèi)三組分散頭（定子+轉(zhuǎn)子）同時工作，乳液經(jīng)過高剪切后，液滴更細(xì)膩，粒徑分布更窄，因而生成的混合液穩(wěn)定性更好。三組分散頭均易于更換，適合不同的工藝應(yīng)用。設(shè)備選型時應(yīng)符合在線清洗/在線滅菌清潔標(biāo)準(zhǔn)，適用于制藥工藝生產(chǎn)，宜有相同的線速度和剪切率，以便擴大生產(chǎn)。

2.1.2 高壓均質(zhì)機

高壓均質(zhì)機：高壓均質(zhì)機以高壓往復(fù)泵為動力傳遞及物料輸送機構(gòu)，將物料輸送至工作閥（一級均質(zhì)閥及二級乳化閥）部分。物料在通過工作閥的過程中，在高壓下產(chǎn)生強烈的剪切、撞擊和空穴作用，從而使液態(tài)物質(zhì)或以液體為載體的固體顆粒得到超微細(xì)化。

均質(zhì)機作為高壓設(shè)備，能夠?qū)⒆⑸溆盟械募t銹或離心泵機械密封損壞等產(chǎn)生的顆粒粉碎成極小的粉末分散到最終的產(chǎn)品中，即使通過最終的過濾及濕熱滅菌也不能去除，給最終產(chǎn)品質(zhì)量帶來隱患。因而均質(zhì)機前需要安裝過濾器來攔截大顆粒，關(guān)于過濾器的選擇，可以根據(jù)產(chǎn)品特性選擇相應(yīng)的套筒式過濾器及濾芯，也可以選擇使用管道式過濾器。過濾器過濾精度需要根據(jù)脂肪乳產(chǎn)品的特性及均質(zhì)設(shè)備的要求進(jìn)行選擇，既要達(dá)到攔截顆粒的目的，又不能對脂肪乳的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

均質(zhì)機進(jìn)出液管路建議安裝衛(wèi)生級軟管，均質(zhì)機生產(chǎn)過程中的振動比較強烈，均質(zhì)機進(jìn)出液管路安裝軟管可以很好地解決設(shè)備聯(lián)動振動這個問題，更好地保護(hù)設(shè)備。

均質(zhì)機設(shè)備對進(jìn)料壓力有一定需求，可根據(jù)均質(zhì)機廠商的要求設(shè)計均質(zhì)機的進(jìn)料壓力，通常采用壓空輸料或離心泵送料等方式實現(xiàn)。

此外，均質(zhì)機設(shè)備不建議做在線滅菌，高溫滅菌對密封部件會有一定損傷，故不銹鋼管路設(shè)計時需要考慮滅菌管路跨接均質(zhì)機。

2.2 空氣置換方案的設(shè)計

脂肪乳產(chǎn)品屬于厭氧性產(chǎn)品，對生產(chǎn)環(huán)境的氧含量限值要求較高，系統(tǒng)運行前罐內(nèi)及管道中都是充滿空氣的，使用前需要將系統(tǒng)內(nèi)的空氣盡可能地置換成氮氣，罐內(nèi)空氣置換方案主要有：

（1）設(shè)計兩個氣體濾器，氮氣從其中一個濾器進(jìn)入罐中，真空接到另外一個濾器上，通過氮氣和真空的連續(xù)置換，快速實現(xiàn)氮氣置換儲罐中的空氣，氮氣要求從儲罐底端通入，真空從罐頂接入，氮氣和真空閥門同時開啟并與罐頂?shù)膲毫鞲衅髀?lián)動控制儲罐壓力，可以快速實現(xiàn)氮氣對儲罐內(nèi)空氣的置換。

（2）通過氮氣和真空交替操作置換儲罐中的空氣，氮氣和真空均可從罐頂部接入，并與儲罐的壓力傳感器聯(lián)動，根據(jù)儲罐配備的壓力傳感器的數(shù)值切換真空和氮氣的氣動閥門，通過預(yù)抽真空—充氮—再抽真空—再充氮實現(xiàn)氮氣對儲罐內(nèi)空氣的置換，此方案設(shè)計較為簡潔，也能夠較快速地實現(xiàn)空氣置換。

（3）將配液罐預(yù)先灌滿注射用水，罐頂通入氮氣，通過控制氮氣的通入速率和水的排放速率實現(xiàn)氮氣對儲罐中水的置換，使儲罐內(nèi)充滿氮氣，此設(shè)計比較適用于體積較小的配液罐，操作相對比較復(fù)雜。

2.3 合理的空間布局

脂肪乳配液系統(tǒng)的工藝流程圖確認(rèn)以后，根據(jù)流程圖及配液間的空間大小合理進(jìn)行設(shè)備布局，能夠優(yōu)化空間分布，減少藥液殘留，利于清洗和滅菌操作；另外，三維圖對于脂肪乳配液線的安裝也有非常重要的指導(dǎo)作用，工程師可以根據(jù)平面圖和工藝流程圖結(jié)合現(xiàn)場實際情況使用專業(yè)軟件繪制三維安裝圖，以便在安裝前及時發(fā)現(xiàn)問題，制訂相應(yīng)解決策略，優(yōu)化空間布局。

2.4 自控技術(shù)

全自動脂肪乳配液系統(tǒng)對于自控來說是一個比較大的挑戰(zhàn)，一個細(xì)節(jié)出問題就可能會對整個產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)生比較大的影響。乳化循環(huán)和均質(zhì)循環(huán)切換的時間、系統(tǒng)中殘液的控制、油相的最大化利用、水相和油相的等比例進(jìn)料等都需要優(yōu)異的自控技術(shù)支持。采用Simatic-TOP連接方式，可以大大縮短整個柜體的布置時間，同時，人為原因的故障率更低。在檢修方面，DP通信類電磁閥比普通電磁閥排故時間更短。Profibus-DP的電磁閥可使安裝時間大大縮短，且編程時其系統(tǒng)配置更簡潔，故障率更低，系統(tǒng)更穩(wěn)定，針對藥廠來說，能長期確保生產(chǎn)穩(wěn)定進(jìn)行。

3 結(jié)語

脂肪乳需要根據(jù)產(chǎn)品的特性，通過實驗摸索合適的生產(chǎn)工藝。質(zhì)量源于設(shè)計，如果開發(fā)階段就獲得了充分的工藝知識，形成合理的設(shè)計理念，對產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)有可靠的理解，并建立適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，產(chǎn)品工藝流程始終在經(jīng)過驗證能保證產(chǎn)品質(zhì)量的范圍內(nèi)運行，批次失敗的可能性就變得非常低，從而可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。